AT209899B - Verfahren zur Herstellung von Isoxazolidonverbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Isoxazolidonverbindungen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bekannten Isoxazolidonverbindungen der allgemeinen Formel I : 
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 worin Ri Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen   Äthylenimincarbonsäureester   der allgemeinen Formel II : 
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 worin Ri das gleiche wie oben und R2 den Rest eines aliphatischen Alkohols bedeutet, mit starken Säuren in einem Lösungsmittel, welches polar sein muss, falls R2 für den Rest eines primären Alkohols steht, behandelt, das Reaktionsprodukt mit Hydroxylamin und einer starken Base in Gegenwart von Wasser umsetzt und die erhaltene Isoxazolidonverbindung isoliert. 



   Durch die österr. Patentschrift Nr. 197377 ist ein Verfahren zur Herstellung von Isoxazolidonverbindungen, entsprechend der vorstehenden Formel I, bekanntgeworden, welches darin besteht, dass man eine ss-anionsubstituierte   oc-   Aminosäure mit Phosgen in das entsprechende NCarboanhydrid überführt, aus letzterem durch Einwirkung von Hydroxylamin oder eines Salzes desselben   Lx-Aminohydroxamsäure   herstellt und diese in Gegenwart von basischen Mitteln cyclisiert. Dieses bekannte Verfahren weist gegenüber dem erfindungsgemässen Verfahren den Nachteil auf, dass es zur Herstellung desselben Endproduktes mehr Reaktionsstufen benötigt. Ausserdem ist das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung hinsichtlich der Einhaltung von Verfahrensbedingungen zur Erzielung guter Ausbeuten weniger empfindlich.

   Schliesslich besitzt das erfindungsgemässe Verfahren den besonderen Vorteil, dass als Ausgangsmaterial nicht eine 
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 teilhaft durch fraktionierte Kristallisation, z. B. aus Aceton, Chloroform, Methylenchlorid, oder 
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 bei   00 langsam   und unter Rühren gegeben. Nach 15 Minuten Rühren bei   0  wird   das Gemisch in 20 ml Alkohol gegossen und bei 30   C im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird mehrmals in Alkohol gelöst und wieder zur Trockne gebracht. Man lässt den Rückstand über Nacht im Hochvakuum und in Anwesenheit von fester Natronlauge stehen, wobei das Öl erstarrt. Ausbeute : 7, 55 g. Nach den Ergebnissen der Cromwell'schen Titration (J. Am. Chem. 



  Soc., 70   [1948],   1320) beträgt der Gehalt des Endproduktes an Isochlorserinäthylester-hydrochlorid 38% und an   Chlorserinäthylesterhydro-   chlorid demnach   62%.   



     [Titrationsdaten : 100 g   des Gemisches werden in 10 ml Aceton/Alkohol   (l : l)   gelöst, mit 
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 m1thiosulfatlösung. 1 ml dieser Lösung entspricht 2, 82 mg   Isochlorserinäthylester-hydrochlorid].   



     6, 43 g   Natronlauge werden in 40ml Wasser gelöst, unter Rühren   bis -150 C   gekühlt und mit   3, 35 g   feinem, gepulvertem Hydroxylaminhydrochlorid versetzt. Die Temperatur steigt nun   auf -10 0 C ;   es wird aber wieder   auf-15   C   abgekühlt.   7, 52   g des erhaltenen Gemisches von Isochlorserinäthylesterhydrochlorid und Chlorserinäthylester-hydrochlorid werden portionsweise während etwa 20 Minuten in die Lösung eingetragen, so dass die Temperatur zwischen   - 14 und-15 C   bleibt. Nach 30minütigem Weiterrühren   bei-15   C   wird noch 1 Stunde bei 0  und 1 Stunde bei 30  C gerührt.

   Dann werden dem Reaktionsgemisch 21 ml 1-n Natronlauge zugegeben, und die klare Lösung wird im Vakuum bei   500 C   bis zu einem Gewicht von
18 g eingeengt. Der Rückstand wird mit 60 ml Methanol geschüttelt, das Natriumchlorid abgenutscht, dieses dreimal mit je 10 ml warmem Methanol (50   C) nachgewaschen und das Filtrat auf -17 C abgekühlt. Es wird nun vorsichtig und unter Rühren mit Eisessig während etwa 30 Minuten neutralisiert. Schon bei PH 9 wird die Lösung trüb und bei pH 7, 5 bildet sich ein Niederschlag, der abgenutscht wird. Er enthält kein Isoxazolidon (Nitroprussidnatrium-Reaktion negativ). Das Filtrat wird dann auf pH 6 eingestellt, wobei Cycloserin ausfällt (totaler Eisessigverbrauch 3, 8 ml).

   Man rührt noch 21- Stunden   bei-17   C   weiter und filtriert dann das Cycloserin ab, wäscht es mit 10 ml   auf-17   C   gekühltem Methanol und trocknet es im Vakuum bei   500 C.   Schmelzpunkt 131  C (Zersetzung). 



  Ausbeute   : 1, 38 g = 34% der Theorie ;   Reinheit   97, 4% ; Reinausbeute : 33%.      Beispiel 2 :   9 g Äthylenimin-2-carbonsäureisopropylester werden in 10 ml Wasser gelöst. Diese 
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Lösung rührt man während 2 Stunden bei   - 100 C und 1   Stunde bei   0 o.   Darauf wird das
Gemisch in einen halben Liter Isopropanol gegossen und im Vakuum eingedampft. Es wer- den 13, 9 g eines kristallinen Gemisches erhalten, das nach der in Beispiel 1 beschriebenen Jod- titration 37% Isochlorserinisopropylesterhydro- chlorid enthält. 



     8, I g   dieses Gemisches werden gemäss Bei- spiel 1 mit Hydroxylamin in Natronlauge umge- setzt. Durch Filtration bei PH 8, 2 können 1, 5 g Verunreinigungen entfernt werden. Bei pi 6, 0 wird darauf 0, 7 g reinstes Cycloserin   (29% der   Theorie) gewonnen (die Mutterlaugen enthalten noch weitere Mengen Cycloserin). 



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
82 g    < x, ss-Dibrompropionsäure-isopropylester   werden während   11   Stunden in 1, 21 flüssiges Ammoniak eingetropft, welches 0, 8 g N-Phenyl- ss-naphthylamin als Stabilisator enthält. Es wird noch 3 Stunden weitergerührt und darauf das Ammoniak im Vakuum abgedampft. Den festen   Rückstand man in 500 ml Äther und 200ml   gesättigter Kochsalzlösung auf. Die wässerige Lösung zieht man noch zweimal mit je 500 ml Äther aus. Die vereinigten Ätherextrakte trocknet man mit Natriumsulfat und dampft die filtrierte Lösung im Vakuum ein. Die Destillation des öligen Rückstandes ergibt den Äthylenimin-2- 
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 weisse Suspension eingedampft.

   Man erhält
13, 7 g des trockenen Produktes mit einem Gehalt von   28% Isochlorserinisopropylester-hydrochlo-   rid (Titration s. Beispiel 1). 



     7, 7   g des Gemisches werden wie in Beispiel   l   mit Hydroxylamin in Natronlauge behandelt. Die Ausbeute an Cycloserin beträgt 30% der Theorie. 



   Beispiel 5 : Man lässt 500   g K, ss-Dibrompro-   pionsäure-isopropylester während   1   Stunden unter Rühren in   7,31 flüssiges   Ammoniak tropfen- weise   einfliessen.   Nach weiteren 3 Stunden wird eingedampft und der Rückstand in 1, 221 Methy- lenchlorid aufgenommen, filtriert und mit 1, 221
Methylenchlorid nachgewaschen. Das Filtrat enthält den Äthylenimin-2-carbonsäureisopropylester, der für die weitere Verarbeitung nicht isoliert zu werden braucht. Nach Einengen im Vakuum auf etwa 11 wird von etwa ausgeschiedenem Ammonbromid durch erneute Filtration befreit und die erhaltene Lösung danach zu   3, 3 1   Methylenchlorid, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, unter konstantem Einleiten von Chlorwasserstoffgas tropfenweise zugesetzt.

   Nach Rühren während einer weiteren Stunde unter Aufrechterhaltung des Chlorwasserstoffstromes wird dieser abgestellt und das Reaktionsgemisch einige Stunden stehen gelassen. Das Methylenchlorid wird im Vakuum bei   400 C   abgedampft und der Rückstand in 1, 11 Aceton aufgenommen. 



  Nach 15 Minuten Rühren wird   auf 0 0 abgekühlt.   



  Das gebildete kristallisierte Chlorserinisopropylester-hydrochlorid wird nach 2 Stunden abgenutscht und mit 500 ml auf   0'vorgekühltem   Aceton gewaschen und bei   50 0 C getrocknet ;   Schmelzpunkt 135   C (Zersetzung). 



   188 g Chlorserinisopropylester-hydrochlorid werden in einer Mischung von 77, 5 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 695 ml Wasser und 235 ml Methanol gelöst. Die Lösung kühlt man auf   - 160   C ab und gibt während 40 Minuten unter Rühren eine Lösung von 147 g Natriumhydroxyd in 348 ml Wasser zu. Dabei wird die Temperatur 
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 fügt dem Reaktionsgemisch hierauf eine Lösung von 19, 6 g Natriumhydroxyd in 480 ml Wasser zu und engt die resultierende Lösung bei   500 C   im Vakuum ein, bis ein Gewicht von 435 g erreicht wird. Durch Zugabe von 1, 41 Methanol trennt man das Natriumchlorid ab, filtriert, wäscht mit 700 ml Methanol nach, kühlt das Filtrat   auf-17   C   ab und stellt den pH-Wert mit Eisessig auf 5, 9-6, 0 ein.

   Es wird noch 2 Stunden   bei-17   C   gerührt, der Niederschlag abfiltriert und mit 1, 11 auf-17   C vorgekühltem Methanol gewaschen. Das erhaltene DL-Cycloserin wird bei   50-60   C   im Vakuum getrocknet und schmilzt bei   1370 C.   



   Beispiel 6 : 41 g   K. ss-Dibrompropionsäure-iso-   propylester werden unter Rühren während 30 Minuten zu 500 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt, welcher 5ml Wasser und   6, 4 g Phenyl-ss-naph-   thylamin als Stabilisator enthält. Die Lösung wird noch   24   Stunden   weitcrgerührt   und hierauf im Verlaufe 1 Stunde im Vakuum eingedampft. 



   Der Rückstand   wirdin   300 ml Chloroform und
100 ml gesättigter   Nàtriumchloridlosung   aufge- nommen. Die Natriumchloridlösung extrahiert man zweimal mit je 300 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschliessend mit Natriumsulfat getrocknet und auf
100 ml eingeengt. Die erhaltene Lösung enthält   Äthylenimin-2-carbonsäure-isopropylester,   welcher für die weitere Verarbeitung nicht isoliert zu werden braucht. Diese Lösung wird hierauf während 1 Stunde zu 700 ml Chloroform, das mit   Chlorwasserstoff gesättigt   ist, unter konstantem Einleiten von Chlorwasserstoffgas tropfenweise zugesetzt.

   Nach Beendigung der Zugabe wird der Chlorwasserstoffstrom noch eine weitere Stunde aufrechterhalten und die Reaktionslösung dann mehrere Stunden stehen gelassen. Nach Einengen auf ein Gewicht von 150 g versetzt man die Lösung mit 40 ml Essigester, impft mit Chlorserinisopropylester-hydrochlorid und lässt 3 Stunden bei   0   C   stehen. Der kristallisierte Niederschlag wird abfiltriert und mit 20 ml Essigester gewaschen. Das erhaltene Chlorserinisopropylester-hydrochlorid wird, entsprechend den Angaben in Beispiel 5, in Cycloserin übergeführt. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von Isoxazolidonverbindungen der allgemeinen Formel : 
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 dass man einenmel : 
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 worin   R.   das gleiche wie oben und R2 den Rest eines aliphatischen Alkohols bedeutet, mit starken Säuren in einem Lösungsmittel, welches polar sein muss, falls R2 für den Rest eines primären Alkohols steht, behandelt, das Reaktionsprodukt mit Hydroxylamin und einer starken Base in Gegenwart von Wasser umsetzt und die erhaltene Isoxazolidonverbindung isoliert.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Äthylenimin-2-carbonsäure-äthylester verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Äthylenimin-2-carbonsäureisopropylester verwendet.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Säure <Desc/Clms Page number 4> eine Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, verwendet.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als polares Lösungsmittel Wasser verwendet.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Chloroform verwendet.

   7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isoxazoli- donverbindung in wässeriger Lösung durch Filtration bei PH 7, 5-9 von den ausgefallenen Nebenprodukten befreit.

   8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem nach Behandlung mit starken Säuren gebildeten Reaktionsprodukt durch fraktionierte Kristallisation, z. B. aus Aceton, bei 0 C, den ss-anionsubstituierten oc-Aminosäureester isoliert und diesen der weiteren Reaktion unterwirft.