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Röntgenkontrastmittel
Für die Bronchographie sind schon Röntgenkontrastmittel mit den verschiedensten Anwendungsarten vorgeschlagen worden. Über die Technik der Bronchographie-Prämedikation, Anästhesie, Kontrastmittelapplikation und Kontrastmittel sind in der Literatur zahlreiche Arbeiten veröffentlicht worden. Diese Arbeiten zeigen, dass die bisher verwendeten Kontrastmittelzubereitungen Vorteile wie auch Nachteile in sich vereinigen, also ein völlig befriedigendes Kontrastmittel für die Bronchographie noch nicht im Handel ist.
Da die Lunge durch ihren inspiratorischen Sog an der Verteilung des Kontrastmittels beteiligt ist, besteht immer die Möglichkeit, dass das Kontrastmittel zu weit in die Lungenperipherie gelangt. Es ist daher für die Beurteilung der Brauchbarkeit eines Kontrastmittels wichtig zu wissen, in welcher Weise Reste des Kontrastmittels, die nicht auf dem Luftwege entfernt werden, vom Organismus unschädlich gemacht werden.
So haben Jodöle den untersuchungstechnischen Vorteil der Reizlosigkeit, jedoch werden Jodölreste in der Lunge sehr schlecht eliminiert, wodurch Schädigungen des Lungengewebes entstehen können.
Die wasserlöslichen Kontrastmittel besitzen einen Viskositätsträger. Der Vorteil der hohen Viskosität besteht darin, dass das Kontrastmittel nicht in die Peripherie der Lunge fliesst. Als hypertonische Lösung üben sie jedoch einen starken Reiz auf die Bronchialschleimhaut aus, der eine ausgiebige Anästhesie erfordert. Auch wurden Reste des Viskositätsträgers vor allem in den nicht beatmeten Teilen der Lunge festgestellt, die dort unerwünschte Gewebereaktionen hervorrufen können.
Weiterhin werden auch jodhaltige Ester in Form von wässerigen Kontrastmittelsuspensionen für die Bronchographie verwendet. In diesem Zusammenhang wurde in der Literatur die Verwendung von Estern der Dijodpyridonessigsäure In Form wässeriger Suspensionen unter Zusatz eines Emulgators vorgeschlagen.
Diese Suspensionen reizen die Bronchialschleimhaut nicht, jedoch zeigen sich als unerwünschte Nebenerscheinungen Temperaturerhöhungen, die oft 3 - 4 Tage anhalten, und ein Absinken des Kontrastmittels in die Peripherie der Lunge.
Der Wunsch nach einem Kontrastmittel für die Bronchographie, das die oben angeführten Nachteile nicht besitzt, ist daher sehr gross.
Es wurde nun gefunden, dass Mono-oder Polyhydroxyalkylester der 3, 5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure brauchbare Kontrastmittel für die Bronchographie sind.
Sie eignen sich ausserdem für die Darstellung des Uterus (Hysterosalpingographie), der Harnblase, der Harnröhre und von Fisteln und Körperhöhlen.
Als besonders geeignet hat sich der Mono-l. Z-ptopyl & nglykolester erwiesen, was auf seiner hohen Gewebsfreundlichkeit, seiner leichten Resorbierbarkeit und seiner Ausscheidung durch die Nieren beruht.
Solche Verbindungen erhält man, indem man 3, 5 Dijod-4-pyridon-N-essigsäure mit einem grossen Überschuss von zwei-oder mehrwertigen Alkoholen so umsetzt, dass nur eine Hydroxylgruppe des mehrwertigen Alkohols mit der Carboxylgruppe reagiert. Solche Alkohole sind z. B. ei-Glykole, 8-Glykole, Glyzerin usw.
Die erfindungsgemässen neuen Ester werden in Form von wässerigen Suspensionen als Röntgenkontrastmittel verwendet. Die Suspensionen werden unter Zusatz eines Dispergiermittels hergestellt. Als Disper-
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giermittel werden den wässerigen Suspensionen nichtionogene Emulgatoren zugesetzt. Dazu können Umsetzungsprodukte von Fettsäuren, Fettalkoholen und Neutralfetten mit Äthylenoxyd und Emulgatoren aus der Reihe der"Tweene"verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe sollen dabei eine häufigste Teilchengrösse von 5 bis 30 () li besitzen. Als beson-
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Die klinische Anwendung der neuen Verbindung zeigt den folgenden Befund :
1. Es zeigte sich keine Reizung der Bronchialschleimhaut, so dass kein Hustenreiz auftrat, der die Ausführung der Bronchographie stört.
2. Es zeigte sich als gunstige Eigenschaft der Wirkstoffe eine erstaunlich grosse Haftfestigkeit der neuen Ester im Bronchialsystem, so dass ein Absinken des Kontrastmittels in die Peripherie der Lunge nicht beobachtet wurde. Dies steht im Zusammenhang mit der Kristallform der erfindungsgemässen Verbindungen. Es dürfte ausserdem auf dem eigenartigen Viskositä nverhalten der Suspensionen beruhen ; diese sind nämlich bei 250 sehr dünnflüssig, während sie bei höherer Temperatur, z. B. bei Körpertemperaturen, wesentlich viskoser sind.
Auch an der Schleimhaut des Uterus wurde eine grosse Haftfestigkeit der Suspensionen beobachtet. was zu sehr guten Röntgenbildern dieses Organs führte.
3. Es wurde eine schnelle und vollständige Resorption dieser neuen Verbindungen durch den Organismus festgestellt, so dass nach 36 Stunden durch Kontrollröntgenaufnahmen kein Kontrastmittel mehr in den Organen zu sehen war.
4. Nach der Bronchographie wurde bei den Patienten keine Temperaturerhöhung beobachtet.
Beispiel l : In einem Rührkolben mit aufgesetztem Wasserabscheider mischt man unter Rühren 200 g Äthylenglykol, 150 cm* Benzol und 4 cm3 konzentrierte Schwefelsäure. Nach Zugabe von 100 g 3, 5-Dijod-4-pyridon-N-essigsaure erhitzt man das Reaktionsgemisch 5 Stunden zum Sieden. Die Substanz geht anfänglich in Lösung. Im Laufe der Reaktion fällt der gebildete Ester teilweise aus. Nach dem KUhlen über Nacht vervollständigt sich die Ausscheidung. Man saugt ab, wäscht den Rückstand mit Aceton, anschliessend mit stark verdünnter Sodalösung und Wasser. Der erhaltene S, S-Dijod-4-pyridon-N- essigsäure-mono-glykolester kann aus Aceton umkristallisiert werden.
Er kristallisiert in weissen Kristallen, die bei 186 - 1890C schmelzen, die Ausbeute beträgt 100 g.
Beispiel 2 : In der gleichen Apparatur wie in Beispiel 1 beschrieben, mischt man 105 g 1, 2-Pro- pylenglykol, 115cm* Benzol und 4 ems konzentrierte Schwefelsäure. Nach Zugabe von 100 g 3, 5-Dijod- 4-pyridon-N-essigsäure erhitzt man das Reaktionsgemisch 5 Stunden zum Sieden und fängt das bei der Reaktion gebildete Wasser im Wasserabscheider auf. Anschliessend destilliert man das Benzol im Vakuum ab und giesst den Rückstand in zirka 400 cm3 Wasser. Dabei fällt der gebildete 3, 5-Dijod-4-pyridon-N- essigsäure-mono-1, 2-propylenglykolester aus. Man saugt die weissen Kristalle ab, wäscht sie mit stark verdünnter Sodalösung und anschliessend mit Wasser.
Aus Alkohol oder Aceton lässt sich die erhaltene Substanz umkristallisieren. Sie schmilzt bei 169-172 C. Die Ausbeute beträg : 90 g.
Beispiel 3 : Wie in Beispiel 1 beschrieben, erhitzt man 40 g 3,5-Dijod-4-pridon-N-essigsäure, 84 g 2, 2-Dimethyl- propandiol-1, 3, 90 cm3 Benzol und 5 cm3 konzentrierte Schwefelsäure 5 Stunden zum Sieden. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 2 beschrieben. Der erhaltene Mono- (2, 5-Dijod-4-pyri- don-N-essigsäure)- (2, 2-dimethyl-propandiol-l, 3)-ester lässt sich aus Alkohol umkristallisieren. Es bildet weisse Kristalle, die bei 205 - 2080C schmelzen. Die Ausbeute beträgt 33 g.
Beispiel 4 : Wie in Beispiel 2 beschrieben, erhitzt man 20 g 3, 5-Dijod-4-pyridon-N-essigsáure mit 46 g Glyzerin, 50 cm Benzol und 2,5 cm konzentrierte Schwefelsäure 3 1/2 Stunden zum Sieden.
Das gebildete 3, 5-Dijod-4-pyridon-N-acetylglyzerin lässt sich durch Umkristallisation aus Wasser reinigen. Die Substanz kristallisiert in farblosen Kristallen, die bei 120 - 1240C schmelzen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Röntgenkontrastmittel, die im wässerigen Medium Ester von Dijodpyridonessigsäure unto Zusatz eines Emulgators suspendiert enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass als schattengebende Substanzen Mono-oder Polyhydroxyalkylester der 3, 5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure dienen.