AT205978B - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 2-Hydroxy-benzo[a]chinolizinen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten   2-Hydroxy-benzo[a]chinolizinen   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 2-Hydroxy-benzo[a]chinolizinen der allgemeinen Formel (I) 
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 worin Ri und R2 Wasserstoff, eine Alkoxygruppe oder zusammen eine Alkylendioxygruppe,   Rg   einen Alkenyl-, Aralkyl- oder gegebenenfalls ätherartig gebundenen Sauerstoff enthaltenden Alkylrest und R4 einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Aryl-oder Alkoxyradikale substituierten   Äthinyl- bzw. Vinyl- bzw. Äthylrest   bedeuten, und von Salzen dieser Verbindungen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein   2-0xo-benzo[a]chinolizin   der allgemeinen Formel (II) 
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 worin   Rl > R2   und   Rg   die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer metallorganischen Acetylenverbindung umsetzt, das Kondensationsprodukt hydrolysiert, das entstandene tertiäre Carbinol gewünschtenfalls katalytisch hydriert und gegebenenfalls in ein Salz überführt. 



   Die Darstellung der als Ausgangsmaterialien benötigten Chinolizinketone, die im aromatischen Ring einen oder zwei, allenfalls unter sich verbundene Alkoxygruppen tragen können und die in 3-Stellung mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylrest, der gegebenenfalls ätherartig gebundenen Sauerstoff enthalten kann, substituiert sind, kann gemäss den Angaben in Helv. Chim. 



  Acta 49 (1958),   119 ff.   erfolgen. 



   Erfindungsgemäss werden diese Chinolizinketone mit einer metallorganischen Acetylenverbindung umgesetzt, deren Äthinylrest durch Alkyl-, Aryl- oder Alkoxyradikale substituiert sein kann. Beispiele solcher metallorganischen Acetylenverbindungen sind Lithiumacetylid, Natriumacetylid, Acetylen-Magnesiumbromid, Alkalisalze des Alkoxyacetylens und Phenylacetylens, Phenylacetylen-Magnesiumbromid. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt ; für Alkaliacetylide eignet sich besonders flüssiger Ammoniak, für AcetylenMagnesiumhalogenide Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan und Anisol. Die Alkinylcarbinole werden durch Einengen der Lösungsmittel gewonnen und z. B. aus Diisopropyläther oder Di-nbutyläther kristallisiert. 



   Zur Überführung in Alkenyl-oder Alkylcarbinole werden die Alkinylcarbinole in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Alkohol oder Essigester, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z. B. Platinoxyd, Raney-Nickel, Palladium-Kohle oder Lindlar-Katalysator mit Wasserstoff behandelt. 



   Die tertiären Carbinole sind farblose, kristalline basische Verbindungen. Sie sind in Wasser wenig löslich, bilden aber mit den gebräuchlichen organischen oder anorganischen Säuren, wie z. B. Weinsäure, Citronensäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfosäure, Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure in Wasser lösliche, kristalline Salze. Sowohl die Basen als auch die Salze zeichnen sich durch starke narkosepotenzierende und im Gehirn Serotonin freisetzende Wirkung aus. Es resultiert damit ein ähnliches Wirkungsspektrum wie es gewisse Rauwolfiaalkaloide aufweisen. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Synthese von Heilmitteln Verwendung finden. 



   Die tertiären Carbinole können in verschiedenen isomeren Formen erhalten werden ; die vorliegende Erfindung umfasst die Herstellung aller gebildeten Isomeren. 

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   Beispiel 1 : In eine Lösung von 1, 7 g Lithium in 1000 cm3 flüssigem Ammoniak wird trockenes Acetylengas eingeleitet, bis die anfangs blaue Lösung entfärbt ist. Hierauf wird eine Lösung 
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 Reaktionsgemisch über Nacht im Autoklaven bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach dem Wegdampfen des Ammoniaks wird die ätherische Lösung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung geschüttelt, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und alkoholische Salzsäurelösung bis zur lackmussauren Reaktion zugegeben. Es kristallisieren 38 g eines Hydrochlorides, welches nach dem Umlösen aus Methanol-Äther bei   257-259  C   schmilzt.

   Das aus der wässerigen Lösung des Hydrochlorides durch Zugabe von Sodalösung 
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10-zo[a]chinolizin schmilzt nach dem Trocknen und Umlösen aus Essigester bei 150  C. 
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 Kohle-Katalysator   (5O)   hydriert. Nach der Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff wird vom Katalysator getrennt, eingeengt, mit Aceton aufgekocht, genutscht und aus Äthanol-Äther 
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 rigen Lösung des Hydrochlorides mit Sodalösung abgeschiedene kristalline Base schmilzt nach dem Trocknen und Umlösen aus Isopropyläther bei 124-125  C. 



   Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 470 mg Lithium in 300 cm3 flüssigem Ammoniak wird Acetylen bis zur Entfärbung eingeleitet. Dann gibt man dazu eine Lösung von 22 g 2-0xo-3- 
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Autoklaven und arbeitet dann gemäss den An- gaben in Beispiel 1 auf. Nach dem Auflösen des Rückstandes in Isopropyläther kristallisieren 
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 säure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 251 bis 252  C unter Schwarzfärbung. 



   Die katalytische Hydrierung des 2-Hydroxy- 
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 rigen Lösung des Hydrochlorides auf übliche Weise abgeschiedene freie Base schmilzt nach dem Umlösen aus Isopropyläther bei 121 bis   122  C.    



   Beispiel 3 : 6, 8 g des nach den Angaben von Beispiel 2 erhältlichen 2-Hydroxy-2-äthinyl-3isobutyl   10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexa-   hydro-llbH-benzo [a] chinolizin werden in 100 cm3 Methanol gelöst und über 2 g Palladium-KohleKatalysator   (5)   bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hydriert. In 35 Minuten werden 490 cm3 aufgenommen. Nach dem Filtrieren vom Katalysator und Einengen wird aus Diisopropyläther kristallisiert. Man erhält 5, 1 g 
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10-di-[a] chinolizin vom Schmelzpunkt   860     C.   Das in Aceton mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei   244- 245 c C.   



   Die Weiterhydrierung führt unter Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff zu dem in Beispiel 2 beschriebenen Äthylcarbinol. 



   Beispiel 4 : In eine Lösung von 1, 6 g Natrium in 250 cm3 flüssigem Ammoniak wird trockenes Acetylengas eingeleitet bis die Lösung entfärbt 
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 g 2-0xo-hydro-llbH-benzo[a]chinolizin in 750 cm3 absolutem Äther zugegeben und 2 Stunden gerührt. Über Nacht wird der Ammoniak unter ständigem Rühren weggedampft. Der Rückstand wird mit gesättigter, wässeriger Ammoniumchloridlösung versetzt, die ätherische Lösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand liefert nach dem Aufnehmen in Diisopropyl- äther 6, 5 g Äthinylcarbinol vom Schmelzpunkt 125   C, das mit dem nach Beispiel 2 dargestellten Präparat identisch ist. In der Mutterlauge kann papierchromatographisch eine isomere Verbindung nachgewiesen werden. 



   Zum gleichen Produkt führt auch die Umsetzung des Ketons mit Acetylenmonomagnesiumbromid [J. Chem. Soc. (London) 1956, 4765], wobei ebenfalls eine Mischung der zwei isomeren Äthinylcarbinole erhalten wird. 
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 her Methylacetylen, das mit Calciumchlorid vorgetrocknet wurde, bis zur Entfärbung eingeleitet. Hierauf werden 11 g 2-0xo-3-isobutyl-   9,   10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-   benzo[a]chinolizin,   das in 700 cm3 absolutem Äther gelöst ist, eingetragen. Nach zweistündigem Rühren wird über Nacht stehen gelassen, wobei der Ammoniak verdampft. Es wird nach den Angaben in Beispiel 4 aufgearbeitet. 



  Man erhält 9, 5 g 2-Hydroxy-2-methyläthinyl- 3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo[a]chinolizin vom Schmelz- 
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 Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei   221-222  C.   Bei der katalytischen Hydrierung von 3, 9 g der vorstehenden Verbindung in 

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 100 cm3 Methanol über 200 mg PlatinoxydKatalysator wird die für die Aufnahme von 2 Mol berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Das nach dem Einengen aus Diisopropyl- äther kristallisierende 2-Hydroxy-2-propyl-3-iso-   butyl-9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-    llbH-benzo[a]chinolizin schmilzt nach dem Umlösen aus Essigester bei   117  C.   HydrochloridSchmelzpunkt   198-200  C.   



   Beispiel 6 : In eine Lösung von 420 mg Lithium in 250 cm3 flüssigem Ammoniak werden 5, 88 g n-Butoxyacetylen eingetragen und nach zweistündigem Rühren eine Lösung von 9, 5 g   2-0xo-3-isbutyl-9, 10-dimethoxy-     1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-l bH-benzo [a] chinolizin    in 700 cm3 absolutem Äther zugegeben. Der nach den Angaben in Beispiel 4 erhaltene Extrakt kristallisiert aus Petroläther. Man erhält 2, 8 g 
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 Die katalytische Hydrierung nach den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen führt zum 
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 bis   205  C   schmilzt. 



   Beispiel   7 : 700 mg   Lithium werden in 400 cm3 flüssigem Ammoniak gelöst und anschliessend 10, 2 g Phenylacetylen eingetropft. Es wird 2 Stunden gerührt. Dann gibt man eine 
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 Man lässt über Nacht den Ammoniak verdampfen und arbeitet dann gemäss den Angaben in Beispiel 4 auf. Der erhaltene Rückstand wird in Aceton gelöst und mit alkoholischer Salzsäure (kongosauer) versetzt. Man erhält 10 g 2-Hydr- 
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10-di-[a] chinolizin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt   2400 C.    



   Zum gleichen Produkt gelangt man, wenn man das Isobutylketon in Tetrahydrofuran mit Phenylacetylenmagnesiumbromid (J. Chem. Soc., 1956, 4765) umsetzt ; daneben wird eine stereoisomere Verbindung erhalten, deren Hydrochlorid bei   2730   C schmilzt. 



   Die katalytische Hydrierung von 4, 56 g 2- 
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10-zo[a]chinolizin-hydrochlorid in 70 cm3 Methanol über 4 g Palladium-Kohle-Katalysator   (5%)   liefert unter Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff 3, 5 g   2-Hydroxy-2-phenyläthyl-3-isobutyl-9, 10-   dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin-hydrochlorid, das nach dem Umlösen aus Methanol-Äther bei 2350 C schmilzt. 
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 :zo[a]chinolizin wird nach den Angaben in Beispiel 1 das   2-Hydroxy-2-äthinyl-3-n-butyl-9, 10-   dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-ben- zo[a]chinolizin dargestellt. Schmelzpunkt   1150 C.   



  Das in Aceton mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei   233-234  C   unter Schwarzfärbung. 



   Die katalytische Hydrierung entsprechend den Angaben in Beispiel 1 führt zum 2-Hydroxy-2- 
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 Base schmilzt bei   85  C.   



   Beispiel 9 : In eine Lösung von 160 mg Lithium in   100 cm3 flüssigem   Ammoniak wird trockenes Acetylengas bis zur Entfärbung ein- 
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2 ghexahydro-llbH-benzo[a]chinolizin in 200 cm3 absolutem Äther. Nach dem Schütteln im Autoklaven bei Raumtemperatur über Nacht 
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 g)30 g Aluminiumoxyd (Akt. II, neutral) chromatographiert. Mit Benzol kann kristallines Ausgangsmaterial eluiert werden. Mit Äther 
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 dem Umlösen aus Essigester-Petroläther bei 144  C schmilzt. 



   200 mg 2-Hydroxy-2-äthinyl-3-n-butyl-9methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo- [a] chinolizin geben bei der katalytischen Hydrierung über 200 mg Palladium-Kohle-Katalysator   (5%)   unter Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff 160 mg 2-Hydroxy-2-äthyl-3-n-butyl-9-methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo [a]chinolizin, das nach dem Umlösen aus Isopropyl- äther bei 131   C schmilzt. 



   Beispiel 10 : In eine Lösung von 130 mg Lithium in 100 cm3 flüssigem Ammoniak wird trockenes Acetylengas bis zur Entfärbung eingeleitet. Hierauf gibt man eine Lösung von 3 g 
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 arbeitung nach den Angaben von Beispiel 4 erhält man 3, 0 g eines Extraktes, der nach dem Auflösen in Äther 1, 1 g kristallines 2-Hydroxy- 
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 chinolizin liefert. Das Präparat schmilzt nach dem Umlösen aus Essigester bei 109  C. Das in Aceton mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei   223  C.   



   Die katalytische Hydrierung von 500 mg 2- 
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 zin, das nach dem Umlösen aus Diisopropyl- äther bei 98  C schmilzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 2-Hydroxy-benzo[a]chinolizinen der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R. und R2 Wasserstoff, eine Alkoxygruppe oder zusammen eine Alkylendioxygruppe, R3 einen Alkenyl-, Aralkyl- oder gegebenenfalls EMI4.2 gekennzeichnet, dass man ein 2-0xo-benzo[a]- chinolizin der allgemeinen Formel EMI4.3 worin Rl) R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer metallorganischen Acetylenverbindung umsetzt, das Kondensationsprodukt hydrolysiert, das entstandene tertiäre Carbinol gewünschtenfalls katalytisch hydriert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kondensationskomponente ein Alkalimetallacetylid verwendet und die Umsetzung in flüssigem Ammoniak durchführt.

   3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kondensationskomponente ein Acetylen-Magnesiumhalogenid verwendet und die Umsetzung in Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Anisol durchführt.

   4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Hydrierungskatalysator Palladiumkohle verwendet wird.