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Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Pyridyl-oxazolen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Pyridyl-oxazolen und ihren Salzen. Die neuen Oxazole können in den beiden heterocyclischen Ringen beliebige Substituenten tragen, vor allem niedere Alkylreste, besonders Methyl. Der Oxazolrest kann mit dem Pyridinkern in dessen Stellungen 2, 3 oder 4 verknüpft sein.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften ; so sind sie analgetisch wirksam. Sie können als Heilmittel, vor allem als Anagletika, Verwendung finden.
Besonders wertvoll ist das 2-Pyridyl- (2')-oxazol der Formel :
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sowie seine Salze.
Die 2-Pyridyl-oxazole werden in an sich bekannter Weise nach einer der folgenden Ver-
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siert. Als oxydierendes Kondensationsmittel nimmt man zweckmässig Phosphorpentoxyd in konzentrierter Schwefelsäure.
Eine andere Verfahrensweise besteht darin, dass man < x- (Pyridoyl-amino)-aldehyde oder-ke- tone, die in a-Stellung zur Carbonylgruppe und am Aminstickstoff je ein Wasserstoffatom tragen, wie z. B. Pyridoyl-amino-methyl-ketone, oder ihre funktionellen Derivate vorzugsweise in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie Schwefelsäure oder Phosphorpentachlorid, intramolekular kondensiert.
Die genannten Reaktionen werden vorzugsweise bei erhöhter Temperatur von etwa 120 bis 150 C in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und bzw. oder Kondensationsmitteln im offenen oder im geschlossenen Gefäss durchgeführt. Hiebei lassen sich auch solche Ausgangsstoffe verwenden, aus denen ein Reaktionsteilnehmer unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird. Ebenso umfasst die Erfindung auch jene Abänderungen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt.
Je nach der Arbeitsmethode erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder als Salze. Aus letzteren lassen sich in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit Alkalien, die Basen freisetzen. Aus den freien Basen kann man wie gewohnt, z. B. durch Umsetzung mit den entsprechenden Säuren, Salze herstellen, wie z.
B. diejenigen der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatischer, aromatischer oder heterocyclischer Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Oxymaleinsäure, Dioxymaleinsäure, Brenz- traubensäure ; Phenylessigsäure, Benzoesäure, pAminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Oxybenzoesäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure ; Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfon- säure, Äthylensulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Vorzugsweise verwendet man solche, die zu den eingangs geschilderten 2-Pyridyloxazolen führen.
Die neuen Oxazole und ihre Salze können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole oder andere bekannte Arzneimittelträger.
Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vor- liegen. Gegebenenfalls sind sie sterlisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konser-
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vierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : 10 g N- [Pyridyl- (2)-methyliden]amino-acetaldehyd-diäthylacetal lässt man langsam unter Rühren bei 00 zu 42 cm3 konz. Schwefelsäure tropfen. Das Gemisch färbt sich dunkelgelb. Unter guter Kühlung werden darauf langsam 17 g Phosphorpentoxyd eingetragen. Das entstandene Gemisch wird 20 Minuten auf l200 erhitzt. Danach lässt man abkühlen und giesst die dunkle Reaktionsmischung auf zirka 500 g Eis. Nach Neutralisation mit konz. wässerigem Ammoniak unter Kühlung wird mehrmals heiss mit Aktivkohle behandelt und das bräunliche Filtrat der Dampfdestillation unterworfen. Das erhaltene Destillat (zirka 3 l) wird am Vakuum auf zirka 500 cm3 eingeengt, mit Pottasche gesättigt und über Nacht mit Äther im KutscherSteudel-Apparat extrahiert.
Das beim Eindampfen der getrockneten ätherischen Phase zurückbleibende bräunliche Öl wird am Hochvakuum destilliert. Bei 70-75 J'O, l mm geht ein farbloses Öl über, welches reines 2-Pyridyl- (2')oxazol der Formel :
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darstellt.
Die Verbindung bildet ein Monopikrat, das nach mehrmaliger Kristallisation aus Äthanol bei 165-167'schmilzt.
Das als Ausgangsstoff verwendete Diäthylacetal kann wie folgt erhalten werden :
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zirka 150 cm3 flüssigem Ammoniak versetzt und 6 Stunden bei 110 /80 atm im Schüttelautoklaven erhitzt. Nach Abkühlen, Öffnen und Verdunsten des Ammoniaks nimmt man mit gesättigter Pottasche-Lösung auf und extrahiert über Nacht mit Äther im Kutscher-Steudel-Apparat. Die ätherische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und über eine kleine Vigreux-Kolonne fraktioniert. Man erhält so Aminoacetaldehyddiäthylacetal (Kp. 54-57 /12 mm). Es gibt mit alkoholischer Pikrinsäure ein Pikrat vom F. 140 bis 1420.
10 g dieses Acetals werden im Destillations-
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freigesetzte Wasser abdestilliert. Dann werden die letzten Wasserspuren bei 100 "/12 mm entfernt und der Rückstand am Hochvakuum destil- liert. Man erhält so das N-[Pyridyl- (2) -methyli- den]-amino-acetaldehyd-diäthylacetal in Form eines gelblichen Öls vom Kp. 109-114'0, 5 mm.
Beispiel 2 : 15 g N-[6-Methyl-pyridyl- (2) -me- thyliden]-amino-acetaldehyd-diäthylacetal werden bei -5 0 C unter Rühren tropfenweise zu 86 cm3 konz. Schwefelsäure gegeben. Dieses Gemisch tropft man, ebenfalls unter Rühren bei -5-0 , zu 36 g Phosphorpentoxyd und 10 cm3 konz. Schwefelsäure und erhitzt 1 Stunde unter Rühren auf 130 c. Nach dem Abkühlen giesst man das dunkelbraune Reaktionsprodukt auf Eis, macht mit konz. Ammoniak alkalisch und destilliert mit Wasserdampf. Das Destillat (zirka 2 l) säuert man mit konz. Salzsäure an, wobei sich die Lösung nicht zu stark erwärmen darf, engt am Vakuum ein, sättigt mit Pottasche und extrahiert in einer Kutscher-Steudel-Apparatur mit Äther. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird im Kugel-
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0, 1mel :
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schmilzt, aus Äther-Petroläther umkristallisiert, bei 55-57'. Es ist löslich in Äther, Alkohol und Wasser.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt erhalten : 10, 2 g (0, 1 Mol) 6-Methyl-pyridin-2-aldehyd werden mit 11, 2 g (0, 11 Mol) Amino-acetaldehyd-diäthylacetal 2 Stunden auf 120-130 unter Rückfluss erhitzt. Das dunkelbraune Reaktionsprodukt wird bei 95-96 0, 04 mm Hg destilliert. Redestillation bei 60-63 ='0, 05 mm Hg im Kugelrohr ergibt N- [6-Methyl-pyridyl- (2)-me- thyliden]-amino-acetaldehyd-diäthylacetal als ein fast farbloses Öl.
Beispiel 3 : 5 g Amino-acetaldehyd-diäthylacetal werden mit 4 g Isonicotinaldehyd l Stunde auf 150 ê erwärmt. Das entstehende Wasser wird dabei laufend am Vakuum abdestilliert. Man erhält 8, 5 g fast farblose Azomethinbase ; 5 g davon lässt man bei-10 zu 20 cm konz. Schwefelsäure zutropfen. Das Gemisch wird sodann unter guter Kühlung mit einer Lösung von 8 g Phosphorpentoxyd in wenig Schwefelsäure versetzt und dann langsam erwärmt, schliesslich bis auf l50". Nach l Stunde lässt man abkühlen, versetzt mit Eis und neutralisiert mit konz. Ammoniak. Die schwach alkalische Lösung wird wasserdampfdestilliert. Das Destillat von 3 l stellt man mit konz.
Salzsäure auf PH 3-4, engt im Vakuum auf zirka 200 cm3 ein, sättigt mit Pottasche und extrahiert 24 Stunden kontinuierlich mit Äther. Der Rückstand (Ig) der trockenen Äther-Phase kristallisiert beim Anreiben. Nach Umkristallisieren aus Isopropyl- äther schmilzt das erhaltene 2- Pyridyl- (4') -oxazol der Formel :
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bei 154-155 o.
In genau analogem Verfahren erhält man bei Verwendung von Nicotinaldehyd in 43%iger Ausbeute das isomere 2-Pyridyl- (3')-oxazol der Formel :
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Beispiel 4 : 5 g Picolinsäure-cyanmethylester werden mit 1, 9 g Amino-acetaldehyd-diäthylacetal und 1 cm3 Triäthylamin unter Kühlung zusammengegeben. Die sofort einsetzende Reaktion wird durch einstündiges Digerieren auf dem Wasserbad vervollständigt. Das bräunliche Gemisch wird in 2-n. Salzsäure aufgenommen, mit Kohle entfärbt, mit Pottasche gesättigt und mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand aus dem organischen Extrakt (2 g) geht bei zirka 1000/ 0, 01 mm (Kugelrohr) farblos über.
Das so erhaltene Picolinoylamino-acetaldehyddiäthylacetal wird genau nach der in Beispiel 3 gegebenen Vorschrift mit konz. Schwefelsäure und Phosphorpentoxyd umgesetzt. Man erhält ein gelbliches Öl, aus dem ein kristallisiertes Pikrat vom F. 165-1670 erhalten wird. Es ist identisch mit dem nach Beispiel 1 bereiteten 2-Pyridyl- (2')-oxazol-pikrat.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Pyridyl-oxazolen, dadurch gekennzeichnet, dass man (x- (N- [Pyridyl-methyliden]-amino)-aldehyd- oder-ketonacetale mittels oxydierender Kondensationsmittel intramolekular kondensiert.