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Verfahren zur Trennung von OctahydrophenanthrencarbonsÅaureestern
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Trennung der Diastereoisomeren-
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7-Stellung einen durch Hydrolyse in die Hydroxylgruppe überführbaren Substituenten enthalten.
Solche Verbindungen können z. B. als Ausgangsstoffe für die Synthese von Cestron und seinen Homologen dienen. Bei ihrer Herstellung entstehen jedoch Diastereoisomeren-Gemische. So haben Bachmann und Mitarbeiter [J. Am. Chem.
Soc., 64, 974-981 (1942)] den 1-Keto-2-methyl- 1, 2,3, 4,9, 10,11, 12-octahydrophenanthren- 2-carbonsäuremethylester als öl erhalten. Robinson und Walker (J. Chem. Soc. (1936) 747-752 und (1938) 183-188) beschreiben den entsprechenden Äthylester, ebenfalls als ein Öl.
Für die weitere Verwendung solcher Verbindungen zur Östron-Synthese ist es offensichtlich ein grosser Vorteil, wenn die Diastereoisomeren-Gemische getrennt werden können. Es war aber nicht vorauszusehen, dass dies verhältnismässig leicht gelingt.
Es wurde nun gefunden, dass sich Diaster-
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säureestern, die in 7-Stellung einen durch Hydrolyse in die Hydroxylgruppe überführbaren Substituenten enthalten, überraschenderweise trennen lassen, wenn man sie einer fraktionierenden Behandlung unterwirft. Die Ausgangsstoffe können in 7-Stellung z. B. eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe, wie eine Alkoxy-, beispielsweise Methoxy-oder Athoxygruppe, Aralkoxy-, wieBenzyloxygruppe oder eine Acyloxy-wie Acetoxygruppe und in 2-Stellung vorzugsweise einen Methylrest oder einen anderen Alkyl-, wie Äthyl-oder Propylrest enthalten. Vorteilhaft
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9,10, 11, 12-octahydrophenanthren-2-carbon- säuremethylestem aus.
Es hat sich gezeigt, dass die einzelnen Diastereoisomeren in unerwarteter Weise zum Teil sehr grosse Löslichkeitsunterschiede aufweisen und sich in kristallisierter Form gewinnen lassen. Sie dienen z. B. als Ausgangsstoffe zur Herstellung einheitlicher Doisynolsäuren oder Östrone.
Die fraktionierende Behandlung wird zweck- mässig mit Hilfe von Lösungsmitteln vorge- nommen. So empfiehlt sich besonders die fraktionierte Kristallisation aus einem organischen
Lösungsmittel wie z. B. Aceton, Methanol, Äthanol u. dgl. Ferner können auch die Chromato- graphie mit Hilfe eines geeigneten Adsorbens wie Aluminiumoxyd, Calciumoxyd u. dgl. und
Eluieren mit verschiedenen Lösungsmitteln, oder das Ausschütteln mit Lösungsmittel-Gemischen, wie z. B. mit einer Mischung von Aceton-Wasser-
Chloroform, Anwendung finden. Die Trennung lässt sich aber auch durch Sublimation u. dgl. durchführen. Die verfahrensgemässe Trennung kann mit einer dieser Methoden allein oder mit einer Kombination derselben erzielt werden. So löst man z.
B. die Diastereoisomeren-Gemische in einem Lösungsmittel wie Aceton auf und lässt bei verschiedenen Temperaturen auskristallisieren. Oft ist es angezeigt, das Lösungsmittel zu wechseln, so z. B. statt Aceton Methanol oder Äthanol zu verwenden.
Die bei diesen Kristallisationen erhaltenen Fraktionen können dann durch Chromatographie z. B. an Aluminiumoxyd und/oder durch Sublimation weiter gereinigt werden.
Die zu trennenden Diastereoisomeren-Gemische werden nach bekannten Methoden hergestellt.
Man verwendet dazu zweckmässig -Tetralyl- (l)- buttersäureester, die in 2-Stellung eine veresterte Carboxylgruppe und in 7-Stellung einen durch Hydrolyse in die Hydroxylgruppe überführbaren Substituenten aufweisen. Durch DieckmannKondensation werden daraus die entsprechenden p-Ketosäureester erhalten, die anschliessend zu den gewünschten 1-Keto-2-alkyl-l, 2,3, 4,9, 10, ll,-
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kyliert werden.
Zu den gleichen Verbindungen gelangt man, wenn l-Keto-1, 2,3, 4,9, 10,11, 12octahydrophenanthrene, die in 7-Stellung einen durch Hydrolyse in die Hydroxylgruppe überführbaren Substituenten aufweisen, in die 2-Oxalate überführt und diese nach Abspaltung von Kohlenmonooxyd zu den gewünschten ss-Keto- säureestern alkyliert werden.
Die Verfahrensprodukte sollen als Ausgangsstoffe zur Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.
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Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben, ohne dadurch deren Umfang einzuschränken.
Zwischen Gew.-Teil und Vol.-Teil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : Das Ausgangsmaterial stellt man z. B. wie folgt dar :
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in 300 Vol.-Teilen Aceton lässt man bei zirka -50 unter Rühren ätherische Diazomethanlösung fliessen bis die Säure vollständig gelöst ist. Der durch Verdampfen der Lösungsmittel erhaltene rohe Dimethylester stellt ein hellgelb gefärbtes Öl dar und wird ohne weitere Reinigung in
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Lösen von 5-86 Gew.-Teilen Natrium in Methanol und Verdampfen der Lösung zur Trockne, und
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des l-Keto-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-octahydrophenanthren-2-carbonsäure-methylesters fällt dabei als leicht gefärbte Kristallmasse aus.
Zum abgekühlten Reaktions-Gemisch werden hierauf 130 VoI.-Teile Methanol und 130 VolTeile Methyljodid gegeben. Nach Stehen bei Raumtemperatur über Nacht wird noch 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Das mit Eis abgekühlte Reaktions-Gemisch macht man mit verdünnter Essigsäure schwach sauer und schüttelt nach Zugabe von Äther mit verdünnter Sodalösung und Wasser aus. Durch Verdampfen der getrockneten Benzol-Ätherlösung wird das DiastereoisomerenGemisch des l-Keto-2-methyl-7-methoxy-l, 2, 3, 4,- 9,10, ll, 12-octahydrophenanthren-2-carbonsäuremethylesters der Formel
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in Form eines hellbraun gefärbten Öls erhalten.
Zwecks Trennung in die einzelnen Diastereoisomeren löst man das rohe Reaktionsprodukt in zirka 200 Vol.-Teilen heissem Aceton und erhält folgende Fraktionen :
Fraktion A : Beim Erkalten auf Raumtemperatur kristallisieren 14-3 Gew.-Teile eines Produktes, das nach Sublimation im Hochvakuum bei 129-1310 schmilzt und nach Umlösen aus Aceton wasserklare Prismen vom F. 132-134 darstellt.
Fraktion B : Die Mutterlauge der Fraktion A wird in die Kälte gestellt, wobei eine weitere
Kristallfraktion ausfällt. Sie bildet ein uneinheit- lich aussehendes, 5 Gew.-Teile betragendes
Kristallisat vom F. 93-103 . Man löst es in
Aceton und lässt langsam bei Raumtemperatur auskristallisieren. Das zuerst ausfallende Produkt schmilzt bei 120-125 . Durch wiederholtes
Lösen in Aceton und langsames Auskristallisieren erhält man daraus wasserklare rhombische Tafeln vom F. 127-128 .
Die Mutterlauge des obigen Produktes vom
F. 120-125'wird mit Methanol versetzt, ein- geengt, kristallisieren gelassen und das so erhaltene
Produkt sublimiert und wiederholt aus Aceton umgelöst. Auf diese Weise wird ein weiterer
Anteil an Prismen vom F. 132-134 (identisch mit Produkt der Fraktion A) isoliert. Die beiden diastereoisomeren Ketoester der Fraktionen A und B geben, miteinander gemischt, eine starke
Schmelzpunkts erniedrigung.
Die Auftrennung der Fraktion B in die beiden
Ketoester vom F. 132-134 und F. 127-128 lässt sich auch so durchführen, dass man in einer
Mischung von Benzol-Petroläther löst, an Aluminiumoxyd adsorbiert und mit Petroläther eluiert.
Fraktion C : Die nach Abtrennung der Fraktion B erhaltene Mutterlauge wird auf die Hälfte eingeengt und im Kühlschrank kristallisieren gelassen. Beim Abnutschen gewinnt man 7 Gew.Teile eines klebrigen Produktes, das unscharf bei 50-600 schmilzt. Es wird darauf nochmals aus Methanol umgelöst, wobei der Schmelzpunkt auf 87-89 steigt. Die so gereinigte Fraktion bildet dicke Rhomben.
Fraktion D : Das nach dem Eindampfen der Mutterlauge der Fraktion C erhaltene braun gefärbte Öl kristallisiert auch nach längerem Stehen in der Kälte nicht. Es wird zwecks weiterer Reinigung im Hochvakuum destilliert, wobei unter einem Druck von 0-05 mm und bei 170-180 6-5 Gew.-Teile eines farblosen Öls gewonnen werden. Dieses wird mit dem gleichen Volumen Methanol angerührt und längere Zeit im Kühlschrank stehen gelassen. Nachdem ungefähr die Hälfte kristallisiert ist, wird abgenutscht und das klebrige Produkt mit wenig Methanol ausgewaschen. Nach viermaligem Umlösen aus einem Aceton-Methanol-Gemisch erhält man daraus den diastereoisomeren Ketoester vom F. 101-102 in Form glänzender Plättchen.
Die Trennung in die einzelnen Fraktionen gelingt auch, wenn man das rohe Diastereoiso-
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erhaltenen Fraktionen umkristallisiert.
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