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Verfahren zur Herstellung von peroral wirksamen Pankreashormonpräparaten.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von peroral wirksamen Pankreas- hormonpräparaten, bei welchem dem Pankreashormon (Insulin) zum Zwecke der Inaktivierung der
Verdauungsfermente antifermentative Stoffe zugesetzt werden. Als solche Stoffe kommen nach früheren Feststellungen der Erfinder (österr. Patent Nr. 151602) die organischen Farbstoffe in Betracht, u. zw. wurde gefunden, dass saure organische Farbstoffe geeignet sind, die Wirkung der Magenfermente bei der peroralen Verabreichung des Präparates auszuschalten und basische Farbstoffe die Fähigkeit haben, die Darmfermente während der Zeit des Durchganges und der Resorption des Präparates im
Darm zu inaktivieren.
Es sind wohl auch Versuche mit andern, die Wirkung proteolytischer Enzyme hemmenden Stoffen gemacht worden, die sich jedoch, wie aus der Literatur bekannt ist, für den vor- liegenden Zweck als völlig ungeeignet erwiesen oder eine so geringe Wirkung hatten, dass nur bei
Verwendung einer sehr hohen Insulindosis eine Senkung des Blutzuckerspiegels zu beobachten ist.
Alle diese Methoden scheiterten daher schon vor allem wegen ihrer geringen Wirtschaftlichkeit und nur bei Verwendung organischer Farbstoffe konnten, wie zahlreiche klinische Versuche ergeben haben, therapeutisch brauchbare Ergebnisse erzielt werden. Bei Verwendung organischer Farbstoffe als
Zusätze zum Insulin werden die Verdauungsfermente bei der peroralen Verabreichung des Präparates zur Gänze oder nahezu zur Gänze inaktiviert und das Insulin wird daher beim Durchgang durch den Magen-Darm-Trakt der zerstörenden Einwirkung der Fermente vollkommen entzogen ;
es wird auch, wie von den Erfindern nachgewiesen wurde, der grösste Teil der wirksamen Substanz des Insulins, insbesondere bei Zusetzen einer geeigneten resorptionsfördernden Substanz zu dem peroral zu verabreichenden Präparat, von den Darmwänden aus resorbiert, so dass die zur Erzielung des gewünschten Blutzuckerabfalles erforderliche Insulinmenge gegenüber der bei subkutaner Verabreichung erforderlichen Insulindosis nur ganz unbeträchtlich erhöht werden muss.
Aber auch dann, wenn die peroral zu verabreichende Insulinmenge gegenüber der die gleiche Wirkung aufweisenden subkutan applizierten Insulinmenge verdoppelt oder verdreifacht werden muss, spielt dies, soweit die Wirtschaftlichkeit in Betracht kommt, keine praktisch irgendwie ins Gewicht fallende Rolle, weil der Wirkungsmechanismus eines peroral verabreichten Insulinpräparates ein ganz anderer ist als bei subkutaner Applikation.
Bei letzterer erreicht die Blutzuckerkurve schon nach zirka 11/2-3 Stunden ihren Minimalwert und steigt verhältnismässig rasch wieder an, so dass, insbesondere in schwereren Fällen, eine wiederholte Verabreichung per diem erforderlich ist. Bei peroraler Verabreichung erfolgt die Resorption des Präparates allmählich und erstreckt sich über einen längeren Zeitraum, so dass die Blutzuckerkurve allmählich abklingt, erst nach etwa 6--8 Stunden ihren Minimalwert erreicht und auch wieder allmählich steigt, so dass das Präparat in grosseren Zeitabständen verabreicht werden kann als dies bei subkutaner Applikation erforderlich wäre.
Immerhin verteuert sich die Herstellung eines peroral zu verabreichenden Insulinpräparates durch die erforderlichen Zusätze de rantifermentativen Stoffe und die zusätzliche Verarbeitung (Misch-und Tablettierungsverfahren).
Der vorliegenden Erfindung liegt nun die Erkenntnis zugrunde, dass man bei der Herstellung eines peroral wirksamen Pankreashormonpräparates, dem zur Aussehaltung der Fermentwirkung bei der peroralen Verabreichung Farbstoffe zugesetzt werden, nicht von einem vollständig gereinigten, injektionsfertigen Endprodukt ausgehen muss, sondern hiezu ein bei der Verabreichung des Präparates per injectionem nicht in Betracht kommendes, eiweisshaltiges Zwischenprodukt verwendet werden kann und dass hiedurch ohne die geringste Beeinträchtigung der therapeutischen Wirkung die Herstellung ganz beträchtlich verbilligt und vereinfacht werden kann, so dass die Herstellung peroral zu
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verabreichender Pankreaspräparate auch dann noch wirtschaftlich ist,
wenn hiezu eine beträchtlich grössere Insulinmenge notwendig ist als bei subkutaner Verabreichung.
Injektionsfertiges Insulin wird bekanntlich aus dem Pankreas auf die Weise hergestellt, dass zuerst aus diesem, z. B. durch eine entsprechende Behandlung mit säurehaitigen alkoholischen Losungen, ein das wirksame Hormon enthaltender Extrakt gewonnen und dieser Extrakt hierauf bestimmten Reinigungsmethoden unterworfen wird. Das bei der Extraktion erhaltene Zwischenprodukt enthält nämlich ausser der wirksamen Substanz noch eine Reihe von Eiweisskörpern, die für die blutzuckersenkende Wirkung des Insulins nicht nur belanglos sind (und daher als Ballaststoffe bezeichnet werden), sondern die auch bei Verabreichung des Präparates per injectionem gefährliche Nebenerscheinungen (Anaphylaxie) hervorrufen.
Die auf die Gewinnung des Insulinextraktes folgende Reinigung des Insulins hat nun den Zweck, die Eiweissstoffe aus dem Extrakt zu entfernen. Hiezu sind sehr komplizierte und zeitraubende Behandlungsmethoden, wie wiederholte Ammonsulfatfraktionierungen, Elektrodialyse zur Eiweissfiillung usw. notwendig. Durch diese Reinigungsmethoden wird die Her- stelluns : des Insulins wesentlich verteuert. Hiezu kommt noch, dass bei den der Eiweissentfernung dienenden Reinigungmethoden ausser den unerwünschten Ballaststoffen auch noch ein grosser Teil des blutzuckersenkenden Anteiles des Präparates verloren geht.
Das Extraktionsverfahren selbst musste bisher gleichfalLs sehr sorgfältig durchgeführt werden, weil das Pankreas bekanntlich auch Verdauungsfermente (vor allem Trypsin) enthält, welches das Insulin unwirksam macht, wenn es bei der Extraktion nicht unschädlich gemacht wird. Wenn nun bei der Herstellung eines peroral zu verabreichenden Pankreashormonpräparates Farbstoffe zugesetzt werden, so müssen, wie gefunden wurde, die im Präparat enthaltenen Fermente nicht besonders ausgeschaltet werden, da schon durch das Zusetzen dieser Stoffe die im Präparat enthaltenen Fermente inaktiviert werden.
Der Erfindung gemäss können also zur Inaktivierung dieser Fermente jene Zusatzstoffe verwendet werden, die das Präparat bei der peroralen Verabreichung vor der Wirkung der im Magen und Darm des Patienten enthaltenen Verdauungsfermente schützen ; die Verwendung solcher
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im Präparat enthaltenen Fermente während des Herstellungsverfahrens überflüssig.
Die Erfindung besteht im wesentlichen darin, dass ein zur Hormongewinnung aus dem Pankreas dienendes Verfahren vor der Erreichung eines injektionsfertigen Endproduktes abgebrochen wird und dem so gewonnenen, die Ballaststoffe (Eiweisskörper) noch enthaltendem Zwischenprodukt organische Farbstoffe zugesetzt werden. Das Verfahren kann z. B. auf die Weise durchgeführt werden, dass aus dem Pankreas auf die bisherige übliche Weise ein die wirksame Substanz gemeinsam mit Eiweissstoffen enthaltendes Zwischenprodukt hergestellt wird und die Farbstoffe diesem noch eiweisshaltigen Zwischenprodukt zugesetzt werden ; es besteht aber auch die Möglichkeit, auf das bisher notwendige Extraktionsverfahren zu verzichten und dem zerkleinerten frischen Pankreas nach entsprechender Vorbehandlung die Farbstoffe unmittelbar zuzusetzen.
Ausführungsbeispiel 1 : Frisches Pankreas wird sofort nach der Schlachtung in einer Kältemischung eingefroren. Das eingefrorene Produkt wird mit Quarzsand in reinem Azeton fein verrieben, hierauf das Azeton abgegossen und das Präparat in feuchtem Zustand innig mit einem sauren und einem basischen Farbstoff gemischt (z. B. mit Trypanrot und Malachitgrün, wobei für je 100 g
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Die Mischung wird nun auf flachen Schalen bei zirka 400 C getrocknet und das getrocknete Produkt in der üblichen Weise unter Verwendung einer geeigneten Füllmasse, z. B. sekundärem Natriumphosphat tablettiert. Vor oder bei der Tablettierung kann der zu tablettierenden Masse eine resorptionsfördernde Substanz, z. B. ein Saponin, zugesetzt werden (5'0 < y Saponin für je 100 g Substanz).
Ausführungsbeispiel 3 : Frisches Pankreas wird sofort nach der Schlachtung in einer Kältemischung eingefroren. Aus dem eingefrorenen Produkt wird auf die übliche Weise, z. B. mit salzsäurehaltigem Alkohol, unter Verreibung ein Extrakt hergestellt ; diesem alkoholischen Extrakt werden nun entsprechende Farbstoffmengen (für je 100 g Substanz 0'5 g Trypanrot und 0'3 g Malachitgrün) zugesetzt. Hierauf wird die Lösung im Vakuum bei niedriger Temperatur eingedampft und getrocknet.
Das so gewonnene Produkt wird wie beim Ausführungsbeispiel 1 unter Zusetzung einer resorptionsfördernden Substanz tablettiert.
Durch die Erfindung wird eine sehr beträchtliche Verbilligung und Vereinfachung des Herstellungsverfahrens erzielt. 1 kg Rinderpankreas enthält zirka 4000 Einheiten Insulin, das durch Extraktion gewonnene Zwischenprodukt enthält nur mehr zirka 2500 Einheiten und das gereinigte Endprodukt (aus welchem die Eiweisskörper völlig entfernt sind), nur zirka 1200 Einheiten. Bei den bisherigen Herstellungsverfahren, wie sie zur Erzeugung eines injektionsfähigen Endproduktes durchgeführt werden mussten, geht also bei der Reinigung mehr als 50% der wirksamen Substanz verloren.
Bei dem neuen Verfahren kann dieser Substanzverlust vollkommen vermieden und bei der Herstellung von einem Produkt ausgegangen werden, das auf eine einfachere und billigere Weise erzeugt werden kann als das bisherige Endprodukt und ausserdem einen beträchtlich höheren Insulingehalt aufweist.
Dadurch wird es ermöglicht, ein peroral zu verabreichendes Insulinpräparat auch noch in jenen Fällen
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wirtschaftlich herzustellen, bei denen zur Erzielung des angestrebten Blutzuckerabfalles eine beträchtlich höhere Insulindosis genommen werden muss als bei subkutaner Applikation erforderlich wäre.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von peroral wirksamen Pankreashormonpräparaten, bei welchem dem Präparat zur Ausschaltung der Verdauungsfermente während der peroralen Verabreichung organische Farbstoffe zugesetzt werden, dadurch gekennzeichnet, dass ein zur Hormongewinnung aus dem Pankreas dienendes Verfahren vor der Erreichung eines injektionsfertigen Endproduktes abgebrochen, die Farbstoffe dem so gewonnenen noch eiweisshaltigem Zwischenprodukt zugesetzt werden und die Masse hierauf tablettiert wird.