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Verfahren zur Darstellung neuer Enolester.
Es wurde gefunden, dass man überraschenderweise zu neuen, den Sterinkern enthaltenden Enolester gelangen kann, wenn man auf 3-Oxocyelopentanopolyhydrophenanthrenderivate in Anoder Abwesenheit säurebindender Mittel unter Bedingungen, bei welchen die Ketogruppe enolisiert und die so entstandene Hydroxylgruppe verestert wird, Veresterungsmittel einwirken lässt.
Als Veresterungsmittel kommen z. B. organische oder anorganische Säurehalogenide oder - anhydride in Betracht. Bei Anwendung organischer Säurehalogenide können je nach den Arbeitsbedingungen organische oder halogenwasserstoffsaure Ester der Enole bzw. beide gleichzeitig entstehen.
Erstere entstehen vorzugsweise beim Arbeiten im offenen Gefäss, wobei der gebildete Halogenwasserstoff entweichen kann, letztere vorwiegend in geschlossenem Gefäss. So gewinnt man z. B. durch Einwirkung von Benzoylchlorid auf 3-0xocholesten- (4) entweder den Benzoesäureester (Formel I) oder den Halogenwasserstoffsäureester (Formel II) des Enols.
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Die neuen Enolester sollen therapeutische Verwendung finden oder als Zwischenprodukte zur Gewinnung therapeutisch wirksamer Verbindungen dienen.
Beispiel 1 : 10 Gew.-Teile 3-0xocholesten- (4) werden mit 8 Gew.-Teilen Benzoylehlorid in 50 Raumteilen reinem Benzin (Kp = 100 ) während 40 Stunden gekocht. Nach möglichst weitgehendem Abdestillieren des Benzins und Benzoylehlorides im Vakuum wird das Reaktionsprodukt mit 2 -Natronlauge auf dem Wasserbad erwärmt, hierauf mit Wasser verdünnt und in Äther aufgenommen.
Die Ätherlösung wird mit Natronlauge und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das 3-Benzoyloxy-cholestadien- (3. 5) kristallisiert zum Teil beim Verdampfen des Lösungsmittels aus ; es wird mit wenig Aceton zu einem Brei angerührt, abgenutscht und auf der Nutsche mit kaltem Aceton nachgewaschen, bis dieses farblos abläuft ; Ausbeute 9'1 Gew.-Teile farbloser Ester vom
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färbt sich der Enolester intensiv rot.
Die Reaktion kann auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels, z. B. durch Erhitzen von 3-0xocholesten- (4) mit Benzoylchlorid auf 160-1700 vorgenommen werden. Ferner kann man zur Bindung der entstehenden Salzsäure z. B. eine tertiäre Base, wie Pyridin u. dgl., zugeben.
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geschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Das ölige Reaktionsprodukt kristallisiert auf Zusatz von wenig Aceton ; Ausbeute 9 Gew.-Teile. Das 3-Chlor-cholestadien- (3. 5) zeigt intensiv gelbbraune Färbung mit Tetranitromethan und schmilzt in reinem Zustand bei 61'5-62'5 .
Beispiel 3 : 2 Gew.-Teile Cholestanon werden im Bombenrohr mit 10 Gew.-Teilen Acetylchlorid während 16 Stunden auf 1000 erhitzt. Nach Ausgiessen des Rohrinhaltes in Wasser wird das Reaktionsprodukt in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Lauge und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das durch Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Öl gibt kein Semicarbazon und kristallisiert nach längerem Stehen. Das entstandene 3Chlorcholesten- (3) kann aus Aceton, einem Gemisch von Alkohol-Hexan oder aus Alkohol-Benzol umkristallisiert werden ; es schmilzt bei 810 und gibt mit Tetranitromethan deutliche Gelbfärbung.
Beispiel 4 : 10 Gew.-Teile Androsten-(4)-dion-(3. 17) werden mit 16'5 Gew.-Teilen Benzoylchlorid in 400 Raumteilen reinem Benzin (Kp = 100 ) während 40 Stunden gekocht. Beim Abkühlen auf Zimmertemperatur scheidet sich das 3-Benzoyloxy-androstandien-(3.5)-on-(17) in schön ausgebildeten Kristallen aus. Der Ester wird abgenutscht und mit kaltem Benzin gewaschen ; die Verbindung sintert bei 1680 und schmilzt unter Zersetzung zwischen 176 und 180 . Die feinen farblosen Nädelchen geben mit Tetranitromethan eine deutlich gelbbraune Färbung. Ausbeute gegen 70%.
Beispiel 5 : 0'2 Gew.-Teile Androsten-(4)-dion-(3. 17) werden mit 7 Gew.-Teilen Essigsäureanhydrid und 0'2 Gew.-Teilen frisch geschmolzenem Kaliumacetat während 45 Stunden zum Sieden erhitzt. Der Kolbeninhalt wird in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt in Äther aufgenommen.
Die Lösung wird mit verdünnter Sodalösung, Alkalilauge und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels bleibt ein teilweise kristallisierendes Gemisch zurück, das sich auf Zusatz von wenig Methanol abnutschen lässt. Hierauf wird das Produkt in Methanol gelöst und die zuerst ausfallenden schmierigen Anteile entfernt. Nach Einengen der Lösung scheiden sich bei längerem Abkühlen auf -10 schöne Nadeln des 3-Acetoxy-androstadien- (3. 5)-ons- (17) ab, die aus Methanol umkristalli-iert, bei 127-129 schmelzen und mit Tetranitromethan eine gelbbraune Färbung geben.
In ähnlicher Weise erhält man auch das 3-Acetoxycholestadien- (3. 5) vom F== 78 .
Beispiel 6 : 0#256 Gew.-Teile 17-Benzoyloxy-androsten-(4)-on-(3) werden in 12#5 Raumteilen Benzin und 2'3 Gew. -Teilen Benzoylchlorid während etwa 44 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Absaugen des Benzins und Benzoylchlorides kristallisiert das 3. 17-Di- [benzoyloxy]-androstadien- (3. 5) aus, das durch Verreiben mit Aceton rein erhalten werden kann (F = 183-184 unter Zersetzung).
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benzoyloxy-androstadien- (3. 5) vom F = 175-177 .
Beispiel 7 : 0'1 Gew.-Teile Testosteron werden mit 3-5 Gew.-TeiIen Essigsäureanhydrid und 0'2 Gew.-Teilen frischgeschmolzenem Kaliumacetat während ungefähr 42 Stunden zum Sieden erhitzt.
Das Reaktionsprodukt wird in Wasser gegossen und in Äther aufgenommen. Nach dem Waschen der ätherischen Lösung mit verdünnter Sodalösung, verdünnter Alkalilauge und Wasser wird mit Natrium-
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und kann aus Alkohol umkristallisiert werden. Mit Tetranitromethan zeigt es deutliche Braunfärbung.
An Stelle von Essigsäureanhydrid kann man auch Essigsäurehalogenide, wie z. B. Acetylchlorid oder Acetylbromid, verwenden. Als Acylierungsmittel können aber auch Ketone, wie z. B. Keten, angewandt werden.
Beispiel 8 : 0'2 Gew. -Teile 17-Propionyloxy-androsten- (4) -on- (3) und 0'4 Gew.-Teile wasserfreies Natriumacetat werden in 7 Gew.-TeiIen Essigsäureanhydrid während 41 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach der in den vorhergehenden Beispielen geschilderten Aufarbeitung wird das 3-Acetoxy- 17-propionyloxy-androstadien- (3. 5) vom F==140-141 erhalten, das mit Tetranitromethan eine
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3-propionyloxy-androstadien- (3. 5) vom F = 139#5-141 , ferner das 17-Acetoxy-3-butyryloxy-andro- stadien- (3. 5) vom F == 97-99 .
Ausgehend von den entsprechenden Butyraten gewinnt man z. B. auch das 3-Acetoxy-17-buty- ryloxy-bzw.-isobutyryloxy-androstadien- (3. 5) vom F = 96'5-98 bzw. 134-136 sowie das 3-Propionyloxy-17-isobutyryloxy-androstadien-(3,5) vom F = 133-5-135 . Das in ähnlicher Weise gewonnene 17-Propionyloxy-3-butyryloxy-androstadien- (3. 5) schmilzt bei 79-80 .
Beispiel 9 : O'l Gew.-Teile Testosteron oder dessen Propionat werden mit 4 Gew.-Teilen Propionsäureanhydrid und 0'2 Gew.-Teilen Natriumpropionat während ungefähr 5 Stunden am Rückfluss
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gekocht. Nach der im Beispiel 7 beschriebenen Aufarbeitung gewinnt man das bei 125-127 schmel- zende 3. 17-Di- [propionyloxyl-androstadien- (3. 5), das mit Tetranitromethan eine braune Färbung gibt.
In analoger Weise gelingt es auch, einfache oder gemischte Diester des Testosterons mit andern Säuren, wie z. B. Valeriansäuren oder Palmitinsäure, herzustellen.
Entsprechende Enolester lassen sich z. B. auch ausgehend von Androstandion- (3. 17), Andro-
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anhydrid und 0'2 Gew.-Teilen wasserfreiem Natriumacetat während 40 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Aufarbeitung erhält man das 3-Acetoxypregnadien- (3. 5)-on- (20) vom F = 135-136'5 , das mit Tetranitromethan eine braune Färbung zeigt.
Das in gleicher Weise mittels Propionsäureanhydrid gewonnene 3-Propionyloxy-pregnadien- (3. 5)-on- (20) schmilzt bei 134-136 und gibt mit Tetranitromethan eine starke Braunfärbung.
In ähnlicher Weise können auch andere Enolester des Progesterons, wie z. B. Butyrate, Valerianate, ferner das Stearat oder das Benzoat (F = 190-192 ) hergestellt werden.
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das Rindenhormon selbst, das 21-Oxyprogesteron, und deren Ester in Enolester, wie Acetate, Propionate, Acetat-propionate u. dgl., übergeführt werden.