AT151654B

AT151654B - Verfahren zur Darstellung trisubstituierter Barbitursäuren.

Info

Publication number: AT151654B
Authority: AT
Original assignee: J D Riedel E De Haen Ag
Priority date: 1932-07-04
Filing date: 1933-07-03
Publication date: 1937-11-25

Description

Verfahren zur Darstellung trisubstituierter Barbitursäuren. Es wurde gefunden, dass Barbitursäuren der Formel
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(worin einer der Substituenten R', R", R"'einen 6-HalogenaIlyIrest, insbesondere einen ss-BromaIlyr rest bedeutet, während die beiden andern Reste, die unter sich nicht gleich sein müssen, entweder ebenfalls ss-Halogenallylreste oder beliebige aliphatische bzw. hydroaromatische Reste bedeuten), für therapeutische Zwecke vorzüglich verwendbar sind.

Zur Darstellung dieser Barbitursäuren wird in auf beliebige Weise hergestellte, zwei der angegebenen Reste enthaltende Barbitursäuren der noch fehlende dritte Rest nach üblichen Methoden eingeführt. So können z. B. in der angegebenen Weise 5. 5-disubstituierte Barbitursäuren in Form der wässerigen Lösungen ihrer Alkalisalze mit 2. 3-Dihalogenpropen- (l) umgesetzt werden. Die Reaktion vollzieht sich erstaunlich leicht, nämlich bereits bei Temperaturen von beispielsweise 50 . Sofern man bei höherer Temperatur arbeitet, wodurch die Reaktionsdauer weitgehend abgekürzt wird, gelangt man ebenfalls zu ausgezeichneten Ausbeuten, was im Hinblick auf die Empfindlichkeit der disub- stituierten Barbitursäuren gegen wässerige Alkalien ganz besonders überraschend ist.

Viele der trisubstituierten Barbitursäuren werden in Form von Ölen oder zähflüssigen Massen erhalten, wodurch ihre praktische Verwertbarkeit verhindert wird. Die Säuren lösen sich in den üblichen organischen Lösungsmitteln, bei deren Abdunsten eine zähe, klebrige Masse hinterbleibt.
Es wurde nun gefunden, dass man fast in allen Fällen durch Behandlung mit wasserhaltiger Essig- säure zu kristallisierten, reinen Produkten gelangt, was umso überraschender erscheint, als die Kristalli- sationsfähigkeit derartiger Substanzen durch Zusatz von Wasser zu deren Lösungen in organischen
Lösungsmitteln im allgemeinen noch weiter herabgesetzt wird.

Die neuen Säuren sind therapeutisch von besonderer Bedeutung. Sie verursachen bei intra- venöser Darreichung einen bereits während der Injektion schlagartig einsetzenden tiefen Schlaf, welchem innerhalb kurzer Zeit wieder völliges Erwachen folgt. Sie sind daher hervorragend zur Ver- wendung in der ambulanten Praxis, in der Klinik und in den Sprechstunden des Arztes geeignet, indem sie gestatten, durch Injektion einen kurzen Zwangsschlaf mit völliger Aufhebung des Bewusstseins und retograder Amnesie mit baldfolgendem Erwachen herbeizuführen. Ein wesentlicher Vorzug der hier beschriebenen Verbindungen ist ferner darin zu erblicken, dass die wässerigen Lösungen ihrer Alkali- salze relativ sehr beständig sind.

Während die Lösungen der Alkaliqalze anderer trisubstituierter
Barbitursäuren, selbst wenn man ihnen einen Stabilisator zusetzt, bereits nach kurzem Stehen in ver- schlossenen Ampullen Abscheidungen aufweisen, halten sich die Lösungen von Salzen der hier beschriebenen Säuren monatelang, besonders wenn ihnen ein Stabilisator, wie z. B. l-Phenyl-2. 3- dimethylpyrazolon- (5), zugesetzt ist. Dies kommt wohl daher, dass der Wasserstoffexponent dieser
Lösungen besonders günstig liegt.
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aliphatischen und einen ss-Halogenallylrest sowie in 1-Stellung entweder ebenfalls einen-Halogenallyl-oder einen Methyl-bzw. Äthylrest enthalten. Unter den Barbitursäuren mit ss-Halogenallylresten sind wiederum besonders wertvoll solche mit ss-Bromallylresten.

Barbitursäuren, welche in 5-Stellung einen oder zwei ss-Bromallylreste enthalten, sind bekannt (Patentschrift Nr. 120852). Diese Säuren sind jedoch am Stickstoff nicht substituiert und daher als Kurznarcotica nicht verwendbar. Ferner sind 1. 5. 5-trisubstituierte Barbitursäuren bekannt (deutsche Patentschrift Nr. 537366), die sich jedoch als Narcotica überhaupt nicht eignen, sondern vielmehr als Antiepileptica verwendet werden.

Beispiel 1 : 269 Gewichtsteile Isopropylmalonsäurediäthylester werden mit einer aus 92 Gewiehtsteilen Natrium und 950 Volumteilen Äthylalkohol bereiteten Natriumäthylatlösung sowie 133 Gewichtsteilen N-Methylharnstoff durch mehrstündiges Kochen unter Rückfluss kondensiert.
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beute : 210 Gewichtsteile.

202'4 Gewichtsteile dieser Säure werden in 495 Volumteilen 2n-Natronlauge gelöst und mit 242 Gewichtsteilen 2. 3-Dibrompropen-(1) im siedenden Wasserbad unter Rückfluss fünf Stunden lebhaft gerührt. Die beim Erkalten fest werdende 1-Methyl-5-isopropyl-5-[ss-bromallyl]-barbitursäure schmilzt nach dem Umfällen und Umkristallisieren aus wässerigem Alkohol bei 1150. Ausbeute : 224 Gewiehtsteile.

In gleicher Weise gelangt man ausgehend von sek.-Amylmalonsäurediäthylester über die 1-Methyl-5-sek-amylbarbitursäure zur 1-Methyl-5-sek.-amyl-5-[ss-bromallyl]-barbitursäure, die farblose, in Büscheln zusammengelagerte Nadeln vom F = 98-100'bildet. Diese Säure löst sich leicht in Alkalilauge, Äther, Aceton, Alkohol, Eisessig und Benzol, sehr schwer dagegen in Wasser.

Beispiel 2 : Man erhitzt eine Lösung von 195 Gewichtsteilen des Natriumsalzes der 5-Soh.- Butyl-ö-[ss-bromallyl]-barbitursäure in 1800 Teilen Wasser unter lebhaftem Rühren und unter Rück-
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Reaktionsprodukt wird in Natronlauge gelöst, vom überschüssigen 2. 3-Dibrompropen-(1) befreit und mit verdünnter Essigsäure ausgefällt. Durch Umlösen aus 50%iger Essigsäure wird die 5-seL--Butyl- 1. 5-bis- [ss-broniallyl]-barbitursäure in farblosen Kristallen vom F=92-93 erhalten. Ausbeute : 230 Gewichtsteile.

Die Säure ist in Alkohol und Eisessig bereits in der Kälte, in Chloroform in der Wärme leicht löslich, dagegen nur schwer löslich in Petroläther und nahezu unlöslich in Wasser.
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das Gemisch bei 850 zwölf Stunden lang. Die ausgeschiedene 5-Isopropyl-1. 5-bis[ss-bromallyl]barbitursäure wird durch Lösen in Natronlauge, Behandeln mit Kohle, Fällen mit Essigsäure und schliesslich durch Kristallisation aus verdünnter Essigsäure in groben Nadeln vom F = 120-121 in einer Ausbeute von 80% erhalten.

Die Säure ist in Alkohol, Äther und Eisessig leicht, in Petroläther schwer, in Wasser nur sehr schwer löslich.

Beispiel 4 : 368 Gewichtsteile 5. 5-Diäthylbarbitursäure in 1000 Volumteilen 2n-Natronlauge gelöst werden mit 420 Gewichtsteilen 2. 3-Dibrompropen- (1) bei 50 so lange gerührt, bis sich in einer Probe der wässerigen Reaktionslösung auf Zusatz von Salzsäure nichts Wasserunlösliches mehr abscheidet. Das ölig abgeschiedene Reaktionsprodukt wird durch Umfällung vom überschüssigen 2.3- Dibrompropen- (l) abgetrennt. Die bei guter Kühlung in fester Form erhaltene 5. 5-Diäthyl-l-[ss-brom- allyl} -barbitursäure wird aus wässerigem Alkohol in farblosen Kristallen vom F = 101-1020 erhalten.

Ausbeute : 68%.

Die Säure ist in Alkohol, Aceton, Äther, Benzol und Eisessig schon in der Kälte sehr leicht löslich, schwer löslich dagegen in Petroläther und Wasser.

Beispiel 5 : Man erhitzt eine Lösung von 448 Gewichtsteilen 5-sek.-Butyl-5-allylbarbitursäure in 2000 Volumteilen n-Natronlauge unter lebhaftem Rühren und unter Rückfluss mit 408 Gewiehtsteilen 2. 3-Dibrompropen-(1) etwa zehn Stunden lang auf 750. Das ölig abgeschiedene Produkt wird von der Reaktionslauge abgetrennt, in 1000 Volumteilen n-Natronlauge unter Rühren und Zusatz von Kohle gelöst, filtriert und unter Eiskühlung durch Einleiten von Kohlensäure gefällt. Das ausgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen, über Chlorcalcium getrocknet und nach Abdunsten des Äthers unter vermindertem Druck destilliert.

Die 5-sek.-Butyl-5-allyl-1-[ss-bromallyl]-harbitursäure geht unter 2 ss : m Druck bei 188-190'als farbloses Öl über, das beim Stehen allmählich erstarrt ; man kann die Kristallisation durch Zerreiben mit Wasser beschleunigen. F = 62-65 . Ausbeute : 78%.

Die Säure ist in Alkohol, Äther, Benzol, Aceton und Eisessig sehr leicht löslich, weniger leicht in Petroläther und nur sehr schwer in Wasser.

Beispiel 6 : Eine Lösung von 311 Gewichtsteilen Natriumsalz der 5-Isopropyl-5-[ss-bromallyl]- barbitursäure in 1000 Volumteilen Wasser wird mit 116 Gewichtsteilen 2. 3-Dichlorpropen-(1) nach Zusatz von 0-1 Gewiehtsteil Jodnatrium unter Rückflusskühlung mehrere Stunden bei 90 lebhaft gerührt, Das ölige Reaktionsprodukt wird, wie bereits beschrieben ist, aufgearbeitet. Die in farblosen

Nadeln erhaltene 5-Isopropyl-1-[ss-chlorallyl]-5-[ssbromallyl]-barbitursäure schmilzt bei 108-109 .

Ausbeute : 82%.

Die Säure ist leicht löslich in Alkohol, Eisessig und Benzol, etwas schwerer in Äther, sehr schwer in Petroläther und Wasser.

Beispiel 7 : 184 Gewichtsteile l-MethyI-5-isopropylbarbitursäure (s. Beispiel 1) werden in 1000 Volumteilen n-Natronlauge gelöst und mit 163 Gewichtsteilen 2-Chlor-3-brompropen- (1) unter Rühren und Rückfluss sechs Stunden auf 85 erwärmt. Das in fester Form abgeschiedene Reaktionsprodukt wird umgefällt und dabei vom überschüssigen 2-Chlor-3-brompropen- (1) befreit und schliesslich aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Die 1-Methyl-5-isopropyl-5-[ss-chlorallyl]-barbitursäure wird in farblosen Nadeln vom F = 117-1180 erhalten.

Zur gleichen Säure gelangt man, wenn man auf eine Lösung von 80 Gewichtsteilen 5-Isopropyl- 5-[ss-chlorallyl]-barbitursäure in 328 Volumteilen n-Natronlauge in der Kälte und unter Rühren 45 Gewichtsteile Dimethylsulfat einige Stunden zur Einwirkung bringt und in bekannter Weise aufarbeitet.
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5-Allyl-5-cyclohexyl-1-[ss-bromallyl]-barbitursäure ; Kp2 = 205-210 . F = 80-82 (aus wässeriger Essigsäure). Ausbeute : 74%.

5-Isopropyl-5-allyl-1-[ssbromallyl]-barbitursäure ; Kp =174-178'. F = 62-65'. Ausbeute : 83%.

5-Butyl-5-allyl-1-[ss-bromallyl]-barbitursäure ; Kp1=178-182 . F=unterhalb 50 . Ausbeute : 75%.

5-sek.-Butyl-1-[ss-chlorallyl]-5-[ss-bromallyl]-barbitursäure ; Kps : =212-215 . Beim Stehen kristallin erstarrend ; F=66-68 . Ausbeute : 78%.

Die Säuren sind in den meisten organischen Lösungsmitteln leicht, in Petroläther jedoch nur schwer löslich.

PATENT-ANSPRUCHE :
1. Verfahren zur Darstellung trisubstituierter Barbitursäuren der allgemeinen Formel
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