DE1695534A1

DE1695534A1 - Neue Nitro-furyl-isoxazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1695534A1
Application number: DE19671695534
Authority: DE
Inventors: Micetich Ronald George; Lemieux Raymond Urgel
Original assignee: R&L Molecular Research Ltd
Current assignee: R&L Molecular Research Ltd
Priority date: 1966-12-28
Filing date: 1967-12-27
Publication date: 1972-03-02
Also published as: DK123359B; CH484936A; GR34949B; GB1212698A; AT271474B; NL6717736A; NO126181B; SE338048B; FR1560394A; BE708636A; ES348709A1; US3465000A; IL29189A; FR7385M

Description

23. Dezember 1967 M/9019 .

Heue Nitro-iuryl-isoxasolderivate Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen mit wertvoller therapeutischer Verwendbarkeit als Antitricho^ona&enmittel, d.h. -niittel, die bei der Kontrolle von Trichomoniasis verwendet werden können. Die Erfindung bezieht sich insbesondereauf Ester von 3~(5'-Nitrofur~2·-yl)-5-(niederes)aHEyJ.ißOxgi2ol-4-ylcarboxylaten.

Trichomoniasis ist eine sowohl bei Menschen wie bei Tieren durch Trichomonaden verursachte Krankheit. Bei der Prau

_1AD

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ist diese Krankheit durch einen beharrlichen Vaginalausfluß gekennzeichnet. Manchmal dringen die Trichonionaden auch in. die männliche Urethra und Blase ein. Bei l'iere-n ist Trichomoniasi3 eine von Abortus, Sterilität und lyometra begleitete Geschlechtskrankheit. Aufgrund des Ernstes dieser Krankheit sind verschiedene Versuche zur Entwicklung wirksamer Trichomonocidmittel (trichomonocidal agents) unternommen worden. Diese Versuche waren teilweise erfolgmeh, Jedoch braucht ein

ψ Mittel, daß gegen eine Trichomonadenart wirksam ist, gegen andere Arten nicht wirksam su sein, und es iet nicht ungewöhnlich, festzustellen, daß ein ^fJ3richomonocid, das im allgemeinen gegen eine Gastgeberart nicht-toxisch ist, besonderen Gliedern dieser Art gegenüber toxisch sein kann- Daher besteht weiterhin ein Bedürfnis für die Entwicklung nsusr Trichomonocidzusammensetaungen in der vJeise, daß die Behandlung eines bestimmten Einzelwesens durch die Wahl der Tricho/aonocidverbindung, die der Jeweiligen Situation am besten entspricht, auf dieses

^ Einsseiwesen abgestimmt werden kann.

Gemäß der Erfindung 7,/ird ein Verfahren zur Herstellung

von Verbindungen der Formel

I /ν λ* τι·' yas^^

(D

i j .ι . C — O - a -a c

geschaffen» Ib welcher H (niederes)Alkyl, H^ eine gerad- oder

Allcylengruppe mit 2-β Kohlenstoffatomen und

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R und -ί'⁵ jev.'fils (niederes)Alkyl darstellen oder zusamiaenge-

n iinen Heterocyclischen Ring bilden können, das dadurch gekennzeichnet ist, daß sian ein SKurechlo:»id dei· Formel

COGl

O ^ K I 2

2 ^itst'ⁱ

in welcher H (niede.rcs)AllQ^rl ait v/eni^stens etwa einem aquimolaren Gev;icb.t eine?5 Asiinoalkohols der Formel

HO

in welcaer R₅ R" und B/ die vorstohends Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa ~2o°G bis etwa 1oo C umsetzt.

Inerte. organische Lösungsmittel, Vielehe für die Verwendung bei dieser Reaktion geeignet sind, sind dein Fachmann all gemein bekannt und umfassen solche Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Tetrahydrofuran, äty§il acetat, Dioxan und die· Dialkylather von Äthylen- oder Diathylenglykol, z.B. Dimethoxyäthan. In einigen Pillen, z.B. wenn der Aminoalkohol als wässerige Lösung verwendet wird, ist es wünschenswert, daß das inerte organische Lösungsmittel mit Wasser mischbar ist* Außerdem ist es zweckmäßigj ein inertös Lösungsmittel mit einem verhältnismäßig niedrigen Siedepunkt

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zu verwenden. In eineift solchen Fall kann das Lösungsmittel 2.B. untex* einem Vakuum unter Zurücklassung eines festen Rückstands leicht entfernt xverden, welcher durch Extrahieren oder Umkristallisations-arbeitsweisen unter Bildung des gewünschten Produkts aufgearbeitet werden kann. Aus diesen Gründen wird Aceton als Lösungsmittel bevorzugt..

Die Reaktion kann über einen !Temperaturbereich von etwa -2o°C bis etwa 1oo°C durchgeführt werden; es wird jedoch bevorzugfc, die Reaktion innerhalb des Temperaturbereichs von O⁰C bis 6o°C durchzuführen. Da die Reaktion leicht exotherm verlauft, ist es häufig zwadoanßig, die Reaktion in einem Eisbad oder mit vorgekühlten Reaktionsteilnehmern durchzuführen.

Bei der Kondensationsreaktion des Säurechlorids und des Aminoalkohole wird HCl freigesetzt. Daher kann es manchmal erwünscht sein, der Reaktionsaiisctmng znr. Entfernung des HCl einen Säureakzeptor zuzusetzen., Geeignete Säureakzeptoren sind dem Fachmann allgemein bekannt und umfassen solche organischen Basen wie Triethylamin und ^yridin. Gegebenenfalls kann ein Überschuß des Aminoalkohole selbst als Saureskzeptor dienen.

Der in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendete Ausdruck "(niederes)Alkyl" bedeutet eine gerad- oder verzweigtkettige Alky!gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Eropyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl oder Hexyl.

Bevorzugt werden solche Verbindungen, bei welchen R und R^ (niederes)Alkyl sind, z.B. die Verbindung der Formel

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— 3 —

-ι

Il

■0-0

~ GE₀ -

2^η5

welche als Di~ü-äthyl-ß-aiaiiioäthyl-5-iiiethyl-3-(5' -nitro-2'-furyl)iso3ä:a£5ol~^zi—carboxy la t beseichnet wird.

Die als Ausgangsmaterialien bei dem Verfahren der Erfindung verwendeten 5-(niederes)Alt££l~3-(5' ~nitro-2' -furyl)-isoxa-201-4-earbonylchloride der Formel (II) können p?esräß dem nachstehenden Schema hergestellt v/erden, in welchem H₁, R und R^ die vorstehend angeriebene Bedeutung haben.

WOH

M/her ^ ^

R²S.CH₂♦COOC(CH,),
Alkaliiaetall-Alkanoi

LJ-

(VII)

-COOH

SOCl,

(VIII)

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,-COCl. .r2 (IX)

. Im vorstehenden Reaktionsschema wurde 5~Nitrofur-2aldo2ciin (V) (1^114--116⁰C), das aus 5-Nitrofurfural bei Behandlung mit Hydroxy laminhydrochloricl gebildet Tsnirde, mit Nitrosylchlorid in Äther ,/entsprechend der allgemeinen Arbeitsweise von Reinholdt et al., Ann. 4-51, 161 (1926J>7 unter Bildung von Ohloraldoxim (VI), P - 1ο4~.1ο7°ϊ chloriert. Die Verbindung' VI wurde mit einem tert.-Butylalkanoylacetat (z.B. dein Essigsäureacetat) in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxyds in einem Alkanoyl, z.B» Natriuaimethoxyd in Methanol, ^entsprechend der Arbeitsweise von Doyle et al,-, J.Cheia.Soc. 58^-5 (196327 unter Bildung von tert. -Butyl-5-(niedere s )&l*yl-3- (5' -iiitro-2 · -fury 1) isoxazol-4-carboxylat (VII) kondensiert. Die Eördrolyse des letzteren mit konzentrierter Schwefelsäure während 2 Stunden bei 6o

. ergibt 5-(niecleres)Alkyl<-3-(5¹-nitro-2^l~furyl)isoxazol-4-carbonsäure (VIII). Durch Erhitzen der Verbindung VIII mit Thionylchlorid unter Rückfluß während 5 Stunden wird das gewünschte 5-(niederes)Alkyl-3-(5'-nitro-2'-füryl)isoxazol-4-carbonylchlorid (IX) erhalten»

Die Aminoalkohole der Formel III, die bei de» Verfahren der Erfindung brauchbar sind* umfassen Di-K-methyläthanolamin, Di-H-methyl-f-amlnopropanol, Di-N-cyclohexyl^thanolaminT 3-

209810/ne:

/5 - 2.2/nonan-3~ätiiariol, K-Methylolpyfrolidon, N-holin, B-!wethylolthiamorpholia od.dgl.

Dir- Verbindungen des? Foraei I sind antibakterielle Mittel, ie in 'vitro imä in vivo eine las merkenswert 3 hemmende Aktivität gegenüber Trichomonas foetus und Sr-ichonionas vaginalis zei/ien. Trichoinonocide Verbindungen oder Zusammensetzungen kön~ nan mit den 'Verbindungen nach dem Verfahren dsr' Erfindung als dei* aktiven Komponente so zusammengesetzt werden, daß sie in Form von QJabletten, Dragees» Kapseln, Siippositorien, injizier- "

baren JJlüssigkeiten oder Flüssigkeiten, die in Tropfen, Emulsionen, Suspensionen, Sirups od.dgl. verabreicht werden, ver~ abreichi; v/erden, können. Die Zusammensetzung soll die aktive trichoaonoöide Komponente und herköaiialiche pharmazeutische Aransiffiittelträger enthalten * Die trichomonociden Zusammen— Setzungen sollen wenigstens o,1% der aktiven trichomonociden Komponente enthaltene Der tatsächliche Prozentsatz der aktiven Komponente in der Zusammensetzung kann variiert werden und soll zweckmäßig zwischen etv?a 2% und 6o<& oder mehr des Gewichts { Jeder Dosierungseinheit liegen. Die Menge an aktivem Bestandteil in einer therapeutisch brauchbaren Zusammensetzung oder einem ixäparat soll so sein«, daß eine geeignete Dosierungseinheit erhalten wird. Im allgemeinen sollen die trichomonociden Zusammensetzungen der Erfindung eine solche Menge an aktivem Bestandteil enthalten, daß der Dosierungsplan zu einer täglichen Verabfolgung von 1o-5oo mg/kg des Körpergewichts des behandelten Tiöres führt.

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Die Erfindung wird nachstehend durch Beispiele erläutert

Di-H-methyl-ß-aminoäth3O.~5»-Dietbyl-3-(5 '-nitro~2'-furyl)isoxa-

sol^-carboxylat ^_^__ _ -_ _m. ___ _^___^__

12,8g (o,o5 Mol) 5~i!fiethyl-3~(5^t~nitro~2^t~furyl)isoxaBol-4—carbonylchlorid wurden in· 4-oo ml Aceton gelöst und diese Lösung in einem Eis~-Salsbad gekühlt. 12,7g (o,1 Mol) einer 7o%-

fc iä'en wässerigen Lösung von Di-N-methyläthanolamin wurden- langsam au der gerührten Lösung sugesefcst. Es fand eine leichte exotherme Reaktion statt und ein Feststoff wurde" abgeschieden» Die Reaktionsmischung wurde dr% Stunden bei Raumtemperatur belassen, danach" das Aceton unter verringertem Druck entfernt, 1oo ml Wasser zugegeben und die Mischung mit 4 χ 1oo ml Äther extrahiert. Eine kleine Menge an unlöslichem Material wurde discardiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde mit heißem

™ Hexan .extrahiert und das unlösliche Material discardiert. Beim Kühlen der Hexanlösung kristallisierte Di-N-methyl-ß-aminoäthyl-5-nethyl-3-(5·-nitro-2'-furyDisoxazol-^-carboxylat in Form gelber Nadeln, F - 46-48°C, Gewicht 15,4g (62%). Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stimmten mit der vorgeschlagenen Struktur überein_β

IAD ORIGINAL

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Di-H-methyl- iT-aüiindpropyl-5-iiiet^>ayl-3-"(5 * -nitro-2' -furyl)isoxa~

(16 Millißiol) Di-H-methyl~ /"-aminopropanol gelöst in

eiskälten io ml Aceton wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 5-Methyl-3-(5'-nitro-2'-furyl)isoxazol-4-carbonylchlorid (2,o5gj 8 Milliicol) in 5o ml Aceton gegeben. Es erfolgte eine sofortige Reaktion, wie durch die Bildung eines Niederschlags gezeigt wurde. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Ace- ^ ton unter verringertem Druck entfernt, 5o ml Wasser zugegeben und die Mischung mit 5 .x 5o ml äthylacetat extrahiert. Die vereinigten iithylacetatschichten wurden über Magnesiumsulfat ge trocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Das auf diese Weise erhaltene öl kristallisierte beim Kühlen .unter Kratzen. Ss wurde aus Hexan umkristallißiert,

in wobei eine kleine Menge an Hexan unlöslichem Material discar-

diört wurde« Die Ausbeute von o,6g (24%) Di-K-methyl-^-aminoi-methyl-3~(5' -nitro-2*-furyl)isoxazol-4-carbbxylafc_t ', wurde erhalten. Die Infrarot- und kernmagnetischen i Resonanzspektren stimmten mit der zugeordneten Struktur überein.

Beispiel 3

Herstellung von Di-N-methyl- ^-aminopro^l-5-«8öthyl-5-(5^f nitro->2^>-furyl)isoxazol-4-carboxylat

Eine Mischung von 54,5g (o,54- Mol) Triäthylamin und

IA ORIGINAU

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-1ο-

5οs5s (ο,49 Mol) Di-jN-methyl-^-aniinopropanol in 4oo ml wasserfreiem Aceton wurde langsam au einer eiskalten gerührten Lösung von 115,²JS (o,45 Mol) 5~Methy 1-3-(5'-nitro-2'-furyDisoxazol-4—carbonylchlorid in I9oo ml Aceton zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei .Raumtemperatur belassen und das unlösliche Material filtriert. Das unlösliche Material wurde discardiert, da es im Infrarotspektrum keine Carbonylabsorption zeigt®. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand mit 1 1 Äthylacetat extrahiert und filtriert. Der Peststoff wurde discardiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Salzwasser extrahiert und über Magneaiumr sulfat getrocknet, filtriert und das Äthylacetat unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 3x11 heissem Hexan extrahiert. Nach dem Abkühlen lagerte die Hexanlösung^ hellgelbe Kristalle ab, Gewicht 73,2g. (5o%), P * 46~48°0. Die Infrarot- und kernmagnetischen fiesonanzspektren dieser Verbindung waren mit denjenigen identisch, die in Beispiel 2 erhalten wurden. , ·

Beispiel, 4 . .

-2* -furyl)isoxa-

yi zol-4-carbo3cyla1;

a1

0,463g (^ jiäillieol) Di-N-äthyl-ß-aminoHthanol gel3st in 10 ml wasserfreiem Aceton wurden bu eintr gerührten eiskalten Lösung von 1,oa6g (4 mUioQl} 5-»etbyl^3-(5'-Oi^o-S¹ -furyI)-isoxazol-4-carbonylchlorid in 4o ml wasserfreiem Aceton gegeben.

■AD QRiGJNAL

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Die Mischung wurde über Macht' bei Raumtemperatur stehengelassen und dass Aceton unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 5o ml wässerigem In-Natriumhydroxyd und 5o ml Äther geschüttelt. Die Ätherschicht vmrde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther unter verringertem Druck entfernt, wobei ein öl erhalten wurde. Das öl wurde mit 4- χ 5o ml heisßem Hexan extrahiert. Beim Kühlen der Hexanlösung wurden o_t5g (83%) Di-K-äthyl*-ß-aminoäthyl-5-ßethyl-3-(5^l-nitro-

2^l~£uryI)isoxa30l-4.-carboxylat_} i¹ = 35-38°_t erhalten. Die Infraröt- und kernmagnetischeo. Resonanzspektren stimmten mit der zugeordneten Struktur überein.

Beispiel^.

Herstellung von Di~N~äthyl~ß-aminoHthyl-5*metby^ 5 ^j-fl)il^blt

Eine Lösung von 59,og (0,5 Mol) M-fMitbyl-ß-aminoäthanol in 4oo ml wasserfreiem Aceton wurde au einer gerührten eiskalten Lösung von 65,og (o,25 ifol) 5-Methyl-3-(5^t~nitro-2^l-furyl)-isoxazol-4~cal?bonylchlorid in 2 1 Aceton gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Wacht bei Raumtemperatur stehengelassen und das Aceton unter verringertem Druck entfernt. 1 1 Eiswasser wurde zugegeben und die Mischung mit 5 x 3oo ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und Ä'thylacetat unter verringertem Druck entfernt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Das öl wurde mit 4 χ 5oo ml heissem Hexan extrahiert. Beim Kühlen der Hexanlösung

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wurde eine Ausbeute von 73g (&?%) gelber Kristalle, F * 36-41°, erhalten. Die Infrarot- und ksrnmagnetischen Resonanzspektren dieser Verbindung waren mit denjenigen identisch, die bei der Verbindung in Beispiel 4 erhalten wurden.

Beispiel 6

Di-N~äthyl~ß-aminoäthyl-3-raethyl-5-(5' -nitro-2*~furyl)isoxazol-4-- carbqxylat ',,.".., \

A Eine Lösung von 3,5g (o,o3 Mol) Di-K-äthyl-B-aminoäthanol in 1o ml Aceton wurde zu einer gerührten eiskalten Lösung von ■ 3,9g(o,o15 Hol) 3-lfethyl-5-(5'-nitro-2^l-furyl)isoxaaol-4-carbonylchlorid in 9o ml Aceton gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und das Aceton unter verringertem Druck entfernt. 5o ml Wasser wurden zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung mit 3 x 5o il Äthylaeetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit 2 χ 25 ml Salzlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter verrin-

* gertem Druck entfernt. Der sich ergebende Peststoff wurde aus Hexan umkristallisiert (wobei der unlösliche Ölige Rückstand discardiert wurde. Beim Kühlen wurden 3,4g (68%) Di-N-äthylß-aminoäthyl-3-methyl-5-(5 · -nitrö-2* -furyl)isoxazol-4-carboxylat, JP « 65-67°, als gelbe Kristalle erhalten. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stimmten mit der zugeordneten Struktur überein.

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Beispiel 7

Di-N-methyl-ß-amino-fc-methyläthyl~5-3iethyl~3-(5'-nitro-2¹-flJilAblt

Eine Lösung von 1,7g (16 iäiilimol) 1-Di-H-methylamino-2-propanol in 1o ml Aceton wurde zu einer gerührten eiskälten Lösung von 2,o5g (8 WHlimol) 5-Methyl-3-(5*-nitro-2^I-furyl)- j

i isoxazol-^—carbonylchlorid in 5o ml Aceton gegeben und die Re- ■

afctionsraischung über Macht bei Raumtemperatur stehengelassen j

: i

und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde ^ mit 5o ml Wasser gemischt und mit 3 x 5o &1 Itbylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylaeetatschichten wurden mit Salzlösung (2 χ 25 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt« Der Rückstand, ein bei Kratzen kristallisierendes Öl, wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei 1 g (4ο%) leicht empfindlicher Kristalle, 3? « 46°, erhalten wurden. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stimmten mit der zugeordneten Struktur überein.

Beispiel 8

Di-N-ätgyl-ß-amino-oc-methyläthyl-5-methyl-3-(5'-nitro-2'-furyl)iBOxazol-4-carboxylat

Bine Lösung von 2,1g (16 »illimpl) i-Di-N-äthylamino-2-propanol in 1o ml Aceton wurde zu einer gerührten eiskalten Lösung von 2,o5g (8 Millimol) 5-Methy1-3-(5'-nitro-2^f-furyl)» isoxaz61-4-qarbonylchlorid in 5o ml Aceton gegeben und die Rc-

BAD ORIGINAL

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aktionsmischung über Nach bei Raumtemperatur belassen. Das Aceton wurde unter verringertem Druck entfernt, 5o ml Wasser zugegeben und die filischung mit 5 χ $o ml Äthylacetat extrahiert ο Die vereinigten ^thylacetatschichten wurden mit 2 χ 25 al Salzlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und Äthylacetat unter verringertem Druck entfernt. Dar Rückstand, ein bei Kratzen kristallisierendes Öl, wurde in Form gilber Kristalle, £ * 43-45°, Gewicht 1»og (35%) aus Hexan kristallisiert. Die Infrarot- und kernmagnet isctien Resonanzspektren waren in Übereinstimmung mit der zugeordneten Struktur.

i Beispiel 9

Di-W-methyl-ß-araino-ß-ß-dimethyläthyl-5-methyl-3-(5^r-nitro-2^f-furyl)isoxazol-4~carboxylat

JELne Lösung von 1,og (16 dilliraol) 2-Di-JN~raethylamino-2-methyl-1-propanol in 1o ml Aceton wurde zu einer gerührten eiskalten Lösung von 2,o5g (8 HLlliaol) 5-^/-ethyl-3-(5^l-nitro-2^t furyl)isoxazol-4-carbonylchlorid in 5o ml Aceton gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das Aceton wurde unter verringertem Druck entfernt, 5o ml Wasser zugegeben und die Mischung mit 3 x 5o öl frfchylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit 2 χ 25ml Salalösung extrahiert , über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Äthylacetat unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Feststoff kristallisierte aus Hexan als

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gelber Feststoff, 1? = 1o4-1o8°; Gewicht 1,2g (44%). Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stimmten mit der zugeschriebenen Struktur übei&n.

Beispiel 1o

3"-Azabicyclo^·2.27nonan-3"-äthy1-5-methyl-3-(5'-nitro-2*- ^; fur.y 1)isoxazol-4-carboxylat ,, ;

. 3-Azabicyelo^5«2.27nbnan (erhalten von Eastman Chemical Prods., Inc·, Kingsport, Tennessee) wurde mit Äthylenbromhydrin ä (gem*β dem Bericht technischer Daten von Eastman Chemical Prods·. Ιηό.) unter Bildung von 3rAzabicyclo^?.2.27nonan-3-äthanol umgesetzt.

Eine Lösung von 1,?g (1o äailiaol) 3-Azabicyclo^5.2.27-nonan-3-äthanol und 2 al Tri^thylaisin in 5o ml Aceton wurde lanssam zu einer gerührten Lösung von 2,5g (1o Millifnol) 5-Kethyl-3-(5*-nitro-2·-furyl;isoxazol-4*carbonylchlorid ia Aceton gegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Bas Aceton v.urde unter verringerten Brück entfernt und der Rückstand mit 5o ml Wasser geschüttelt und mit 2 χ 5o ml " AtbyIacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit 2 χ 5o ml Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Äthylacetat unter verringertem Druck entfernt, wobei ein langsam kristallisierendes gelbes Ol erhalten wurde. Der Rückstand wurde mit 3 x loo ml heiesea Hexan extrahiert und das unlösliche Ol dlscardiert» Beim Kühlen lagerte die Hexanlösung einen gelben Feststoff ab, P *

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83-06°, Gewicht 1,5g (35&). Die Infrarot- und kernmasnetischen Resonanzspektren stimmten mit der zugeordneten Struktur überein»

Beispiel 11

Iyrrolidon-Ii-methyl~5-methyl--3-( 5* -nitro-2 '-furylHsoXaZol-4~carboxylat . ]

Eine Lösung von 1,2g (1o Millimol) K-.wetb.ylolpyrrolidon, das von General Aniline and Film Corp., NlY. erhalten wurde, und 2 ml Triethylamin in 5o ml Aceton wurde auf einmal zu einer eiskalten Lösung von 2,5g (1o Millimol) 5-friethyl-3-(5'-nitro-2^l-furyl)isoxazol-4-carbonyichlorid in 5o ml Aceton gegeben« Nach wenigen Minuten wurde Triäthylaminhydrochlorid abgeschieden. Die Reakt ions mischung v;urde über Nacht bei Raumtemperatur beiaasen, das Aceton unter verringertem Druck entfernt und der Rücketand mit 5o ml Wasser geschüttelt und mit 2 χ 5o ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Athylacetatextrakte wurden mit 2 χ 75 al Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Äthylaeetat unter verringertem Druck entfernt, wobei einer weißer Peststoff erhalten wurde. Der Feststoff Vturde mit 5o ml kaltem Hexan gewaschen, filtriert und getrocknet. Er hatte einen Schmelzpunkt von 125-13o° und ein Gewicht von 1,7g (51%). Die Infrarot- und kernmagentischen Resonaneepektren stimmten alt der zugeordneten Struktur überein.

•AD

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Claims

Patentansprüche

1) Verfahren zur, Herstellung von Verbindungen der .Formel

I———j-σ - ο _ ... _ν ι! ο ^R-

in welcher R (niederes)Alkyl, R* eine gerad- oder verzweigt- ™ kettige Alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R und R jeweils (niederes)Alkyl darstellen oder zusammengenommen ein heterocyclisches Ringssystem bilden können, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säurechlorid der Formel

.-COGl 1-R²

in welcher R (niederes)Al.kyl bedeutet, mit wenigatens etwa einem äquimolaren Gewicht eines Aminoalkohole der !formel

HO - R³ -

in welcher R , R und R^ die vorstehende Bedeutung hnbezL» in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -2o°C bis etwa 1oo°C umsetzt.

ORIGINAL INSPECTED

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■^1Ö~ 169553*

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur von etwa Q-6o°C durchführt.

3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß H und ir jeweils (niederes)Alkyl bedeuten.

Verbindung der Formel

KJ-

-B - O -

R²

in welcher R (niederes)Alkyl, B/ eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R und R^ jeweils (niederes)Alkyl oder zusammenisenoramen ein heterocyclisches Ringsytem bilden können.

5) Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R und Hr jeweils (niederes? Alkyl bedeuten.

6) Verbindung der

-0 - 0 - CH^ - OH^ -

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7) Verbindung der Formel

" ~ C - 0 - GH« - CHo - GH« -

d d. d ■

I- Il Il [ ~

ML J-

CH₃

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