UA70323C2 - Кристалічна поліморфна (+)-(s)-форма гідросульфату клопідогрелю (форма 2) (варіанти), спосіб її отримання (варіанти) та фармацевтична композиція - Google Patents
Кристалічна поліморфна (+)-(s)-форма гідросульфату клопідогрелю (форма 2) (варіанти), спосіб її отримання (варіанти) та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA70323C2 UA70323C2 UA2000116344A UA00116344A UA70323C2 UA 70323 C2 UA70323 C2 UA 70323C2 UA 2000116344 A UA2000116344 A UA 2000116344A UA 00116344 A UA00116344 A UA 00116344A UA 70323 C2 UA70323 C2 UA 70323C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- clopidogrel
- hydrosulfate
- clopidogrel hydrosulfate
- acetone
- aqueous
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 title claims description 69
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 title claims description 69
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 title claims description 60
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 claims 2
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XEENARPWPCQXST-DDJQTTAYSA-N C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl XEENARPWPCQXST-DDJQTTAYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine Chemical class N1C=CC=C2SCCC21 WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910003986 SicO Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000750042 Vini Species 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- -1 bisulfate anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Винахід стосується нової поліморфної форми орторомбічного гідросульфату клопідогрелю або гідросульфату метил-(+)-(S)--(2-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідротієн[3,2-с]піридиніл-5-ацетату і способу їх приготування.
Description
Опис винаходу
Винахід стосується нових поліморфних форм гідросульфату клопідогрелю або гідросульфату 9 метил-(к)-(5)-о-(2-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідротієн|З,2-с|Іпіридиніл-б--ацетату і способів його приготування.
Зокрема, винахід стосується поліморфної форми, яку називають Форма 2 і одержання цієї сполуки у новій кристалічній формі, а також фармацевтичних композицій, що містять Її.
Гідросульфат клопідогрелю є антитромботичним агентом, вперше описаним у ЕР 281459. Спосіб синтезу, описаний у цьому патенті, дозволяє одержати гідросульфат клопідогрелю, який називають Формою 1. Пізніше то було виявлено, що гідросульфат клопідогрелю може існувати у різних поліморфних кристалічних формах, які відрізняються одна від одної стабільністю, фізичними властивостями, спектральними характеристиками і способом приготування.
Отже об'єктом винаходу є нова поліморфічна форма, яку названо Формою 2.
Винахід стосується також способу приготування Форми 2 гідросульфату клопідогрелю. т У ЕР 281459 описано енантіомери похідних тетрагідротієнопіридинів і їх фФармацевтично прийнятних солей, зокрема гідросульфату клопідогрелю, тобто правообертального ізомеру, який має відмінну активність проти агрегації тромбоцитів, в той час, як лівообертальний ізомер є менш активним і толерантність до нього є нижчою.
У патенті ЕР 281459, заявку на який подано десять років тому, немає згадки про окремі форми гідросульфату клопідогрелю, а описаний синтез дає поліморфну Форму 1 гідросульфату клопідогрелю.
Згідно з згаданими вище документами, правообертальний ізомер кпопідогрелю одержують перетворенням у сіль рацемічної сполуки оптично активною кислотою, наприклад, 10-Ї -н-амфорсульфоновою кислотою у ацетоні з подальшою рекристалізацією солі до одержання постійного оптичного обертання з подальшим вивільненням правообертального ізомера з його солі основою. Після цього гідросульфат клопідогрелю одержують у звичайний спосіб розчиненням зазначеної основи у ацетоні, охолодженому на льоду, і доданням концентрованої сч сульфурової кислоти до утворення осаду. Одержаний осад відділяють фільтруванням, промивають і сушать, о одержуючи гідросульфат клопідогрелю у вигляді білих кристалів з точкою плавлення 1847 і кутом повертання 55,17 (с-1,891/СНЬОН).
Існуючи способи синтезу дозволяють одержувати гідросульфат клопідогрелю лише у Формі 1.
Отже, винахід стосується поліморфної форми гідросульфат клопідогрелю, а саме Форми 2, яку, подібно до о 3о Форми 1 цієї сполуки, можна використовувати як медикамент для профілактики і лікування тромбозу, тобто як Ге інгібітора агрегації тромбоцитів. Використання клопідогрелю і його солей описано у ЮОгидз ої Ешіиге, 18, 2, 107-112. Гідросульфат клопідогрелю поліморфної Форми 2 можна використовувати як активний інгредієнт о медикаменту разом з щонайменше одним фармацевтично прийнятним наповнювачем у тих же випадках, що й «3
Форму 1.
Було встановлено, що, кристалізуючи гідросульфат клопідогрелю з розчину, можна одержати або ге кристалічну форму, що відповідає речовині, одержаній згідно з згаданим вище ЕР 281459, або нову дуже стабільну кристалічну форму добре визначеної структури, позначену далі як Форма 2. Зокрема, було встановлено, що ця Форма 2 є щонайменше настільки ж стабільною, як описана Форма 1, і що вона не « дю перетворюється спонтанно у відому Форму 1. Крім того, порошок, одержаний з Форми 2 є більш компактним і з менш електростатичним, ніж порошок Форми 1, і тому його легше піддавати будь-якій обробці за звичайних с технологічних умов фармакології, зокрема промислової галенової фармакології. :з» Було виявлено, однак, що Форма 2 має нижчу розчинність, ніж Форма 1, внаслідок більш високої термодинамічної стабільності.
Різницю між новими кристалічними формами гідросульфату клопідогрелю згідно з винаходом, тобто між - 15 Формою 2 і Формою 1, ілюструють фіг.1-4, а на фіг.5-7 наведено структуру кристалів Форми 2.
У кресленнях: (ав) фіг.1 - рентгенівська дифрактограма порошку гідросульфату клопідогрелю Форми 1, с фіг.2 - рентгенівська дифрактограма порошку гідросульфату клопідогрелю Форми 2, фіг.З - інфрачервоний спектр Форми 2, ко 20 фіг.4 - інфрачервоний спектр Форми 1, с» фіг.5 - структурна формула гідросульфату клопідогрелю з нумерацією атомів кристалічної форми 2, фіг.6 - просторова конформація гідросульфату клопідогрелю Форми 2, фіг.7 - упакування гідросульфату клопідогрелю Форми 2 у сітці кристалу.
Спостереження кристалографічних даних показали, що кристалічна структура Форми 1 включає два вільні катіони у кристалі клопідогрелю і два вільні бісульфатні аніони. Ці два вільні катіони мають однакову
ГФ) конформацію. 7 Згідно з кристалографічними даними для Форми 1, вона включає вільний катіон у кристалічно-бісульфатній аніонній парі.
У обох цих формах катіони аксіально протоновані і атом нітрогену має К-конфігурацію; конформація катіонів 60 у Формі 2 відрізняється від конформації у Формі 1. У молекулярній побудові цих кристалічних форм немає сайтів, зайнятих молекулами розчинника.
За побудовою аніони у цих двох кристалічних формах є дуже різними. Форма 2, яка має кристалічну структуру орторомбічного типу, має меншу щільність (1,462г/см), ніж Форма 1, що має кристалічну структуру 65 моноклінічного типу (1,505г/см).
Згідно з другою задачею винаходу його об'єктом є спосіб приготування гідросульфату клопідогрелю Форми 2,
який відрізняється тим, що передбачає: (а) розчинення камфорсульфонату метил-(ж)-(5)-а-(2-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідротієн-(З3,2-с|Іпіридиніл-5-ацетату у органічному розчиннику, (б) екстрагування камфорсульфонової кислоти водним лужним розчином карбонату калію з подальшим промиванням водою, (в) концентрування органічної фази у вакуумі і внесення залишку у ацетон, (г) додання 8095-ї сульфурової кислоти, (д) витримування суміші під зворотним холодильником, кристалізацію продукту, охолодження суміші, 70 фільтрування і промивання кристалів, висушування під зниженим тиском і одержання в результаті гідросульфату клопідогрелю Форми 1, (е) вивільнення через 3-6 місяців з одержаних водно-ацетонових маточників кристалів гідросульфату клопідогрелю Форми 2.
Отже, винахід включає спосіб приготування гідросульфату ()-(5)-клопідогрелю Форми 2, який відрізняється 75 тим, що водно-ацетонові маточники, утворені кристалізацією гідросульфату (ж)-(5)-клопідогрелю Форми 1, через 3-6 місяців вивільняють кристали гідросульфату клопідогрелю Форми 2.
Водно-ацетонові маточники, утворені кристалізацією гідросульфату (ї)-(5)-клопідогрелю Форми 1, містять від 0,3 до 195 води. Вони містять до приблизно 1095 гідросульфату клопідогрелю згідно з розрахунком на основі кількості камфорсульфонату метил-(ж)-(5)-и-(2-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідротієн(ІЗ,2-с|Іпіридиніл-5-ацетату, витраченого протягом перетворення у гідросульфат клопідогрелю.
Вивільнення гідросульфату клопідогрелю Форми 2 з водно-ацетонових маточників відбувається повільно, протягом 3-6 місяців, при температурі нижче 40"С.
Винахід включає також інший спосіб приготування гідросульфату клопідогрелю Форми 2, який відрізняється тим, що передбачає: Ге! (а) розчинення камфорсульфонату о метил-(ж)-(5)-а-(2-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідротієн-(З3,2-с|Іпіридиніл-5-ацетату у органічному розчиннику, (б) екстрагування камфорсульфонової кислоти водним лужним розчином карбонату калію з подальшим промиванням водою, (в) концентрування органічної фази у вакуумі і внесення залишку у ацетон, со (г) додання 96905-ї сульфурової кислоти при 207 і засівання суміші гідросульфатом клопідогрелю Форми 2, сч (д) кристалізацію продукту, охолодження суміші, фільтрування і промивання кристалів, висушування під зниженим тиском з одержанням в результаті гідросульфату клопідогрелю Форми 2. со
Інший варіант передбачає піддання кристалічної суспензії механічному міжшаровому зсуву за допомогою о зсуваючого пристрою. Цей пристрій може мати швидкість обертання від 10000 до 15000об./хвил. Такі характеристики мають, наприклад, прилади типу Титпах? від ІКА-МУегке (ОБ). Ці пристрої можна їч- використовувати для обробки при промисловому виробництві.
Принципіальною є операція одержання перемелюванням тонких частинок з основного розчину, що містить лише частку повної кількості сульфурової кислоти. Частину, що залишилась, можна потім повільно влити, щоб « сприяти росту кристалів. Були проведені випробування, починаючи з вливання спочатку 10905 потрібної кількості сульфурової кислоти. т с Отже, об'єктом винаходу є гідросульфат клопідогрелю Форми 2, який відрізняється тим, що його порошок має ч рентгенівський дифракційний профіль, наведений у табл. І. » Зокрема, Форма 2 характеризується точкою плавлення 1767С, визначеною за допомогою диференційного ентальпійного аналізу (ДЕА), і характеристичним поглинанням у інфрачервоній області і поблизу цієї області.
Деякі фізичні властивості і поведінка нової кристалічної форми гідросульфату клопідогрелю згідно з - винаходом сильно відрізняються від властивостей Форми 1, що підтверджується вивченням цих двох форм о звичайними методами і процедурами.
Рентгенівський дифракційний профіль (дифракційний кут) був встановлений дифрактомером Зіетепз о О5001Т. Фіг.1 містить характеристичну дифрактограму порошку між 2 і 40" при куті Брега 29 (кут 2 тета для г 20 СиКо, Х-1,542А) для Форми 1, а фіг.2 - для Форми 2. Важливим лініям на фіг.1 відповідає табл. ІІ, а для фіг.2 - табл. |. с» У табл. І, ІІ а - міжрешіткова відстань, а ІЛо - відносна інтенсивність у 95 відносно найбільш інтенсивної лінії.
Форма 2 о юю 59 бо 649) 33
Форма 1 вхо оо ді 5
Порівняльний ДЕА Форм 1 і 2 був проведений на апараті Регкіп ЕІтег ОС 7, каліброваному на індії. Для калориметричного аналізу були використані 2,899мг Форми 1 або 2,574мг Форми 2, одержані згідно з Прикладом 2, у гофрованій і перфорованій алюмінієвій чашці при температурі у межах від 40 до 230"С з швидкістю підігрівання 10"С/хвил. Табл. ІЇЇ містить точку плавлення і ентальпію плавлення. Точка плавлення відповідає характеристичній температурі плавлення, визначеній ДЕА. Це значення може бути також визначене як температура, що відповідає перетину базової лінії з дотичною до зростаючою частини піку розплавів згідно з сч
ДЕА. о 00 оорма рода Фо зо сч со
Різниця між новою Формою 2 і Формою 1 гідросульфату клопідогрелю підтверджується також інфрачервоною о спектроскопією. Перетворення Фур'є ІЧ (ПФІЧ) спектру було одержане спектрометром Регкіпз ЕІтег зувіет 2000 32 з розрізненням 4см"! від 4000см"! до 400см". Зразки використовувались у вигляді гранул КВг з 0,395 Форми 1 - або Форми 2. Гранули були компресовані при 1От протягом 2хвил. Кожний зразок аналізували після 4 накопичень.
Порівняння характеристичних ліній (довжини хвиль у см 7) і інтенсивності (у процентах прозорості) « ю наведено у табл. ІМ. З с з 5 -І о с з 50 сю» З табл. ІМ можна бачити, що Форма 2 має характеристичне поглинання при 2551см"", 1497см"!, 1189см"! і 1029см 7, які не спостерігаються у Формі 1.
Особливості структури порошку Форми 2 визначено вивченням монокристалу рентгенівською дифрактоскопією дифрактомером М5С-Кідака АРСб5 з використанням Пакетів програм 5НЕЇ!Х5-90 та
ЗНЕІ!Х5-93 на робочій станції 50 ІКІЗ Іпаідо. Положення гідрогенів С-Н було генеровано при відстані 0,954А. (Ф) Кристалографічні дані, зокрема міжплощинні відстані (а, Б, с), кути (о, Д, 2) і об'єми одиничних комірок наведено ко у табл. М. 60 асом в 1ювю с 9,187 (7) АЗ
ЕОМ ПО т НИ
ЕН От ЗИ
АННИ Ох ЗИ
Атомні координати Форми 2 наведено у табл. МІ, довжини зв'язків - у табл. МІЇ, кути між зв'язками - у табл. МІ, характеристичні кути кручення - у табл. ІХ, у всіх табл. відстані - у А, у дужках - стандартні відхилення для останнього десятичного знаку. ів сч о
Фо зо сч о о з Як « ю З - ї» з о о ю 2 со й о ю во вв
С(ЗА) Го13) 1,501(10)
о й сч зв о со з с со о зв з « о З с г» -
В о о м» со й (Ф) т во бо с(3) | с(ЗА) | са) М(Б) | 163,4(8)
о і см о со зо сч о о з щ « ю 2 с Для ректального уведення фармацевтичної композиції з активним агентом бажано використовувати з супозиторі з зв'язуючими, що плавляться при ректальній температурі, наприклад, з маслом какао або поліетиленгліколями.
Для парентерального уведення використовують водні суспензії, соляні розчини або стерильні розчини для 395 ін'єкцій. їв. Фармацевтичної композиції з активним агентом можуть також мати форму мікрокапсул з одним або більше о носіями або добавками. о Наведені далі приклади ілюструють винахід, не обмежуючи його.
Приготування камфорсульфонату іме) 50 метил-(ж)-(5)-а-(2-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро-тієн|З,2-с|Іпіридиніл-5-ацетату «со 40Окг рацемічного гідрохлориду метил-оу-(2-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідротієн|З,2-с|Іпіридиніл-5-ацетату |і 1840кг дихлорметану завантажують у перемішувальний реактор і повільно додають 120Окг 895-го водного розчину бікарбонату натрію. Після закінчення перемішування органічну фазу концентрують у вакуумі. Залишок в Возчиняють у 1000л ацетону і при температурі 20-25"С додають розчин камфорсульфонової кислоти у 620л ацетону. Камфорсульфонат метил-о-(2-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідротієніІЗ,2-с|Іпіридиніл-5-ацетату (Ф, охолоджують і кристалізують, засіваючи при потребі. Після рясної кристалізації суміш гріють під зворотним ка холодильником і охолоджують до 257С. Кристали фільтрують, промивають ацетоном і висушують під зниженим тиском, одержуючи 196кг камфорсульфонату бо метил-(в)-(5)-о-(2-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідротієн|З,2-с|піридиніл-5-ацетату (вихід 3390).
Приготування гідросульфату клопідогрелю Форми 2
Приклад ЛА
Б5Ог камфорсульфонату клопідогрелю готуют, як описано вище, і вносять у 250-мілілітровий реактор під нітрогеном. Додають 100мл дихлорметану і реакційну суміш перемішують протягом 1Охвил. і потім додають 65 розчин 9,1г карбонату калію у 7Омл деїонізованої води. Органічну фазу відділяють, а водну фазу промивають кілька разів дихлорметаном. Органічні фази об'єднують і концентрують у вакуумі, до концентрату додають 229мл ацетону і суміш фільтрують на агломераті з частинками від О,їмкм до 0,22мкм. У реактор завантажують під нітрогеном ацетоновий розчин основи і при 207"С додають 7,4г 8095-го розчину сульфурової кислоти. Суміш розігрівають до режиму зворотного холодильника і після початку кристалізації витримують під зворотним Холодильником 2год.
Розчинник видаляють дистилюванням, суміш охолоджують до температури від 0 до -57С, кристали відділяють фільтруванням на колбі Бюхнера і після висушування одержують 21,4г гідросульфату клопідогрелю
Форми 2; точка плавл. 1765370.
Приклад 18 70 1200кг камфорсульфонату клопідогрелю, приготовленого, як описано вище, завантажують у 6000-літровий реактор під нітрогеном. Додають 2345л дихлорметану і реакційну суміш перемішують протягом 0,5-1год., після чого додають розчин 214,5кг карбонату калію у 1827л деіонізованої води. Органічну фазу відділяють, а водну фазу промивають кілька разів дихлорметаном. Органічні фази об'єднують і концентрують у вакуумі, до концентрату додають ацетон і суміш фільтрують через касетний фільтр з частинками від О,їмкм до імкм. У /5 реактор завантажують під нітрогеном ацетоновий розчин (303Зл) основи і при 207"С додають 264,8кг 8095-го розчину сульфурової кислоти.
Розчинник видаляють дистилюванням, суміш охолоджують до температури від 0 до -57С, кристали відділяють фільтруванням на колбі Бюхнера і після висушування одержують 785,3кг гідросульфату клопідогрелю
Форми 1; точка плавл. 184370.
Одержані водно-ацетонові маточники при температурі нижче 40"С вивільняють протягом 3-6 місяців кристали гідросульфату клопідогрелю Форми 2; точка плавл. 1765370.
Приклад 1С 1200кг камфорсульфонату клопідогрелю, приготовленого, як описано вище, завантажують у 6000-літровий реактор під нітрогеном. Додають 2345л дихлорметану і реакційну суміш перемішують протягом 0,5-1год., після сч ов чого додають розчин 214,5кг карбонату калію у 1827л деіонізованої води. Органічну фазу відділяють, а водну фазу промивають кілька разів дихлорметаном. Органічні фази об'єднують і концентрують у вакуумі, до і) концентрату додають ацетон і суміш фільтрують через касетний фільтр з частинками від О,їмкм до імкм. У реактор завантажують під нітрогеном ацетоновий розчин (З303Зл) основи і при 207"С додають 264,8кг 96905-го розчину сульфурової кислоти. с зо Розчинник видаляють дистилюванням, суміш охолоджують до температури від 0 до -57С, кристали відділяють фільтруванням на колбі Бюхнера і після висушування одержують 785,3кг гідросульфату клопідогрелю с
Форми 1; точка плавл. 184370. с
Одержані водно-ацетонові маточники при температурі нижче 40"С вивільняють протягом 3-6 місяців кристали гідросульфату клопідогрелю Форми 2; точка плавл. 1765370. о
Приклад 2 ї- 909л дихлорметану і 45Окг камфорсульфонату метил-(ж)-(5)-о-(2-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідротієнІЗ,2-с|Іпіридиніл-б--ацетату завантажують у реактор (« камфорсульфонову кислоту екстрагують водним розчином 8Окг карбонату калію у б68Ол води. Органічну фазу « промивають водою, дихлорметан концентрують і концентрат вносять у 1140л ацетону. Потім при 207"С додають
ЛбОкг 9695-ї сульфурової кислоти, суміш засівають 0,Зкг гідросульфату клопідогрелю Форми 1, одержаного згідно /-- с з Прикладом 18 або 1С. Гідросульфат клопідогрелю відкристалізовують, матеріал фільтрують, промивають ц ацетоном, сушать під зниженим тиском і одержують З10Окг гідросульфату клопідогрелю Форми 2 (вихід 90,996); "» точка плавл. 1762370.
Приклад З 909л дихлорметану і 45Окг камфорсульфонату -| метил-(ж)-(5)-а-(2-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідротієнІЗ,2-с|Іпіридиніл-б--ацетату завантажують у реактор (« о камфорсульфонову кислоту екстрагують водним розчином 8Окг карбонату калію у б68Ол води. Органічну фазу промивають водою, дихлорметан концентрують і концентрат вносять у 1286л ацетону. (95) Температуру стабілізують на рівні 207С і вводять у дію ТиггахФ), після чого протягом кількох хвил. додають 7 50 10965 кількості 94-9695-ї сульфурової кислоти (8,Зкг). Суміш засівають 0,012кг гідросульфату клопідогрелю Форми 2, одержаного згідно з Прикладом 1В або 1с і відкристалізовують гідросульфат клопідогрелю. Реакційну суміш
І) залишают під дією Титахе? на 45хвил., після чого протягом 2год. вливають решту (9095) 94-9695-ї сульфурової кислоти (74,бкг), підтримуючи Тигаже? у дії. Через ЗОхвил. після закінчення додання сульфурової кислоти
Титахе зупиняють і потім суміш перемішують протягом ЗОхвил. при 20"С, після чого фільтрують, промивають ацетоном і висушують під зниженим тиском, одержуючи З10кг гідросульфату клопідогрелю Форми 2 (вихід о 90,995), точка плавл. 176370. іме) 60 б5 і 9 з
З і тю їі я й 7 нн виш виш пиши гтетадля сико, Хо - 1543 А 15 Фіг. 1 еГ 8 20. 25. 5 і о ;
В . 7 ат 2 2 г тетадля сика, ХА 1.542Х с 30 Ї
Фіг. 2 сч " Ге) " (ав) з" м- нір юшки «
Довизніз вині, ст" 40 - с Фіг. з и тав "» - 45 а - - (ав) « (95) е 50 с-г и ши ши шли и пи зва пн - гл ко
Довжинаквилі, ст
Фе
Фіг. 4 7 он о З (Ф) | хо ра ! ко М
Ід) Н СІ 2» бо з ЗА шт 8 5 м ен ;, БО; 2 є 14 12
Ат 13 65 Фіг. 5 ч- о « ху т у, й
СС " є, - сі ла ча яму я ух й я Кз М (я - що си а
Й зо урни г о З б щ ь чу
Фу т 4 ск
Фіг. 6 е ча у су, а : у: си
У чн до і с я сі дрон що. виш, -и о туга Ге іі є й | І Ка (то щк а ШИ о о с в, ші сор г с т. до) шк. с М. У я й о он Фо дн ий ! ва о (ав) сь са о ї- " ч А о й В ий з ві ко з а жит, « в-ї З ;»
Фіг. 7 -І
Claims (1)
- Формула винаходу («в)о 1. Кристалічна поліморфна (ж)-(5)-форма гідросульфату клопідогрелю (Форма 2), порошок якої має г) 20 рентгенівську дифрактограму з характеристичними піками, що відповідають міжплощинним відстаням приблизно 4,11, 6,86, 3,60, 5,01, 3,74, 6,49, 5,66 д. м« 2. Кристалічна поліморфна (-)-(5)-форма гідросульфату клопідогрелю (Форма 2), яка має інфрачервоний спектр з характеристичними поглинаннями при 2551 см -.1497 см"!, 1189 см"! і 1029 см", що відповідають прозоростям приблизно 4395, 63,795, 1895, 33,2905.З. Кристалічна поліморфна (ї)-(5)-форма гідросульфату клопідогрелю (Форма 2), яка має точку плавлення Ф) 176232С. ГІ 4. Кристалічна поліморфна (ї)-(5)-форма гідросульфату клопідогрелю (Форма 2), порошок якої має рентгенівську дифрактограму, зображену на фіг. 2. во 5. Кристалічна поліморфна (ж3-(5)-форма гідросульфату клопідогрелю (Форма 2), яка має інфрачервоний спектр, зображений на фіг. 3.6. Кристалічна поліморфна (ї)-(5)-форма гідросульфату клопідогрелю (Форма 2), яка відрізняється тим, що її порошок має рентгенівську дифрактограму з характеристичними піками, що відповідають міжплощинним відстаням приблизно 4,11, 6,86, 3,60, 5,01, 3,74, 6,49, 5,66 4 та інфрачервоний спектр з характеристичними б5 поглинаннями при 2551 см 7, 1497 см", 1189 см"! і 1029 см", що відповідають прозоростям приблизно 4395, 63,790, 1895, 33,29.7. Спосіб отримання гідросульфату (ї)-(5)-клопідогрелю Форми 2 у відповідності з пп. 1, 2 і 3, який відрізняється тим, що водно-ацетонові маточники, утворені кристалізацією гідросульфату (ї)-(5)-клопідогрелю Форми 1, висолюють для одержання Через 3-6 місяців кристалів гідросульфату клопідогрелю Форми 2.8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що водно-ацетонові маточники, утворені кристалізацією гідросульфату ()-(5)-клопідогрелю Форми 1, містять від 0,3 до 1 95 води.9. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що водно-ацетонові маточники, утворені кристалізацією гідросульфату (ж)-(5)-клопідогрелю Форми 1, містять до приблизно 1095 гідросульфату клопідогрелю згідно з /о розрахунком на основі кількості камфоросульфонату метил-()-(5)-2 -(2-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідротієні|З,2-с|Іпіридиніл-5-ацетату, витраченого при перетворенні у гідросульфат клопідогрелю.10. Спосіб за будь-яким з пп. 7-9, який відрізняється тим, що водно-ацетонові маточники, утворені кристалізацією гідросульфату ()-(5)-клопідогрелю Форми 1, повільно, протягом З - 6 місяців при температурі 7/5 нижче 40"С вивільняють гідросульфат клопідогрелю Форми 2.11. Спосіб приготування гідросульфату ()-(5)-клопідогрелю Форми 2, в якому: (а) розчиняють камфоросульфонат метил-()-(5)- 2 -(2-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідротієн-(3,2-с|Іпіридиніл-5-ацетату у органічному розчиннику, (б) екстрагують камфоросульфонову кислоту водним лужним розчином карбонату калію і промивають водою, (в) концентрують органічну фазу під зниженим тиском і вносять концентрований залишок у ацетон, який відрізняється тим, що додають 94-9695-у сульфурову кислоту і засівають суміш гідросульфатом клопідогрелю Форми 2, кристалізують продукт, охолоджують суміш, фільтрують і промивають кристали, висушують під зниженим тиском з одержанням в результаті гідросульфату клопідогрелю Форми 2.12. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт поліморфну Форму 2 гідросульфату сч ов Клопідогрелю у відповідності з п. 1 у комбінації з щонайменше одним фармацевтичним наповнювачем. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с с со «в)м. -с . и? -І («в) (95) з 50 сю» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9807464A FR2779726B1 (fr) | 1998-06-15 | 1998-06-15 | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| PCT/FR1999/001371 WO1999065915A1 (fr) | 1998-06-15 | 1999-06-10 | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA70323C2 true UA70323C2 (uk) | 2004-10-15 |
Family
ID=9527349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000116344A UA70323C2 (uk) | 1998-06-15 | 1999-10-06 | Кристалічна поліморфна (+)-(s)-форма гідросульфату клопідогрелю (форма 2) (варіанти), спосіб її отримання (варіанти) та фармацевтична композиція |
Country Status (44)
Families Citing this family (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2792836B3 (fr) | 1999-04-30 | 2001-07-27 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| CA2363053C (en) * | 2001-11-09 | 2011-01-25 | Bernard Charles Sherman | Clopidogrel bisulfate tablet formulation |
| PT1467735E (pt) * | 2001-12-18 | 2009-03-10 | Teva Pharma | Polimorfos de hidrogenossulfato de clopidogrel |
| US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| HUP0200438A3 (en) * | 2002-02-06 | 2003-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ535880A (en) | 2002-04-16 | 2007-11-30 | Schering Corp | Tricyclic thrombin receptor antagonists |
| ES2299720T3 (es) * | 2002-05-31 | 2008-06-01 | Schering Corporation | Formas polimorfas de un inhibidor de xantina-fosfodiesterasa v. |
| US6800759B2 (en) | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| CZ297472B6 (cs) * | 2002-08-27 | 2006-12-13 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I |
| US20040067995A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-08 | Wong Pancras C. | Novel combination of a factor Xa inhibitor and clopidogrel |
| ITMI20022228A1 (it) * | 2002-10-21 | 2004-04-22 | Dinamite Dipharma S P A | Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici. |
| AU2003285841A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-18 | Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. | A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate |
| DE10307343B4 (de) * | 2003-02-21 | 2005-10-06 | Volkswagen Ag | On-Board-Diagnosevorrichtung und On-Board-Diagnoseverfahren für Kraftfahrzeuge |
| WO2004081015A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Hetero Drugs Limited | Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate |
| US7872019B2 (en) * | 2003-03-12 | 2011-01-18 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphs and amorphous form of (S)-(+)-clopidogrel bisulfate |
| PL1618111T3 (pl) * | 2003-04-25 | 2015-06-30 | Cadila Healthcare Ltd | Sole klopidogrelu i sposób wytwarzania |
| EP1648903A2 (en) | 2003-07-02 | 2006-04-26 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug |
| US20070142637A1 (en) * | 2003-07-02 | 2007-06-21 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of crystalline polymorph of a platelet aggregation inhibitor drug |
| US7291735B2 (en) * | 2003-08-04 | 2007-11-06 | The Company Of Wockhard Limited | Process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-1 |
| DE10337773A1 (de) * | 2003-08-13 | 2005-03-24 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen |
| GB0321256D0 (en) * | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| KR101110738B1 (ko) * | 2003-11-03 | 2012-02-17 | 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 | (ｓ)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 상이한 형태의 제조 방법 |
| CA2457459A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Brantford Chemicals Inc. | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate |
| EP1720884A1 (de) * | 2004-02-24 | 2006-11-15 | Siegfried Generics International AG | Pharmakologisch akzeptierbare salze von clopidogrel |
| EP1772455A3 (en) * | 2004-03-05 | 2007-06-27 | IPCA Laboratories Limited | Industrial process for preparation a polmorph of clopidogrel hydrogen sulphate |
| AU2004318214B2 (en) | 2004-04-09 | 2007-12-06 | Hanmi Holdings Co., Ltd. | Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same |
| EA010198B1 (ru) * | 2004-04-19 | 2008-06-30 | Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место | Способы получения полиморфной формы i гидросульфата клопидогрела |
| KR20070012675A (ko) * | 2004-04-20 | 2007-01-26 | 사노피-아벤티스 | 메틸(+)-(Ｓ)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-Ｃ]피리딘-5(4Ｈ) 아세테이트 히드로브로마이드, 클로피도그렐히드로브로마이드의 다형성 형태 |
| ZA200608035B (en) * | 2004-04-20 | 2008-07-30 | Sanofi Aventis | Clopidogrel salt and polymorphic forms thereof |
| US7829720B2 (en) * | 2004-05-04 | 2010-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms |
| US20060154957A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-07-13 | Nina Finkelstein | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof |
| US7446200B2 (en) * | 2004-10-04 | 2008-11-04 | Usv, Ltd. | Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I |
| EP1848720A1 (en) * | 2005-02-15 | 2007-10-31 | Usv Limited | Rapid resolution process for clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - form i |
| EP1693375A1 (en) * | 2005-02-21 | 2006-08-23 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for preparing clopidrogel hydrogen sulfate of form I |
| EP1851231A2 (en) * | 2005-02-24 | 2007-11-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof |
| US7772398B2 (en) * | 2005-03-11 | 2010-08-10 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate |
| AU2006336417A1 (en) * | 2005-05-10 | 2007-08-02 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate clopidogrel formulations |
| KR20080016952A (ko) * | 2005-06-13 | 2008-02-22 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 제제 |
| KR20070009851A (ko) * | 2005-07-14 | 2007-01-19 | 씨제이 주식회사 | 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물 |
| WO2007052300A2 (en) | 2005-09-05 | 2007-05-10 | Cadila Healthcare Limited | Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate |
| EP1926736A4 (en) * | 2005-09-21 | 2010-08-25 | Chong Kun Dang Pharm Corp | NEW RESINATE COMPLEX OF S-CLOPIDOGREL AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| WO2007091253A2 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-16 | C.T.S. Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising clopidogrel and vitamins which reduce homocysteine levels |
| US20070225320A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-09-27 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing clopidogrel |
| WO2007113857A2 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Cadila Healthcare Limited | Modified release clopidogrel formulation |
| RU2008146758A (ru) * | 2006-04-27 | 2010-06-10 | Инд-Свифт Лэборетриз Лимитед (In) | Способ получения полиморфных форм клопидогрела гидросульфата |
| JP2009539846A (ja) * | 2006-06-06 | 2009-11-19 | ブリストル−ミエルス スクイッブ カンパニー | Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミドの結晶形 |
| US20090247569A1 (en) * | 2006-08-03 | 2009-10-01 | Claude Singer | Process for Preparing Clopidogrel Bisulphate |
| US8247558B2 (en) * | 2006-09-04 | 2012-08-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| SI22383A (sl) * | 2006-09-22 | 2008-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
| WO2008060934A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Acusphere, Inc. | Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration |
| KR20080055356A (ko) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 보관안정성이 우수한 클로피도그렐 함유 포접 복합체 |
| EP2120879A2 (en) * | 2006-12-22 | 2009-11-25 | Schering Corporation | Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations |
| WO2008093357A2 (en) * | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Ipca Laboratories Limited | Process for preparation of crystalline clopidogrel hydrogen sulphate form i |
| EP1970054A3 (en) | 2007-03-14 | 2009-06-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Clopidogrel tablets |
| PL382055A1 (pl) * | 2007-03-23 | 2008-09-29 | Koźluk Tomasz Nobilus Ent | Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu |
| ES2855700T3 (es) | 2007-04-27 | 2021-09-24 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Formulaciones que contienen clopidogrel y sulfoalquil éter-ciclodextrina y métodos de uso |
| WO2009080469A1 (en) * | 2007-12-24 | 2009-07-02 | Sandoz Ag | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i |
| PT2095815E (pt) * | 2008-02-26 | 2012-02-03 | Lesvi Laboratorios Sl | Formulações farmacêuticas contendo clopidogrel |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| US20090264460A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Mamta Mishra | Clopidogrel pharmaceutical formulations |
| CA2758322C (en) | 2009-04-10 | 2019-04-02 | Tufts Medical Center, Inc. | Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1) |
| HUE047755T2 (hu) | 2009-05-13 | 2020-05-28 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Prasugrelt és ciklodextrin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás ezek elõállítására és alkalmazásra |
| WO2011010318A1 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Praveen Laboratories Private Limited | Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals |
| WO2011042804A2 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Jubliant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i |
| KR101130445B1 (ko) * | 2009-10-29 | 2012-03-27 | 동아제약주식회사 | 클로피도그랠 황산수소염 ⅰ형 제조방법 |
| WO2011051976A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i |
| CN101766573B (zh) | 2010-02-05 | 2013-02-13 | 上海安必生制药技术有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺 |
| WO2011125069A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-10-13 | Rpg Life Sciences Limited | A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate |
| WO2011132201A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-10-27 | Cadila Healthcare Limited | A pharmaceutical composition comprising antiplatelet agents and an erythropoiesis stimulating agent |
| MX344435B (es) | 2011-06-27 | 2016-12-14 | Ipca Laboratories Ltd * | Compuestos antitromboticos. |
| KR101324862B1 (ko) * | 2011-07-12 | 2013-11-01 | (주)에이에스텍 | 클로피도그렐 황산수소염의 구형 입자, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 |
| CN102367257B (zh) * | 2011-11-21 | 2014-05-07 | 天津红日药业股份有限公司 | 氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型，它们的制备及应用 |
| WO2014118802A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Pharmazell Gmbh | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i |
| JP5905165B2 (ja) | 2013-08-02 | 2016-04-20 | サノフイ | アセチルサリチル酸およびクロピドグレルを含む医薬錠剤 |
| CN103524528A (zh) * | 2013-09-16 | 2014-01-22 | 吉林省博大伟业制药有限公司 | 一种改进的ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法 |
| HUP1400294A2 (hu) | 2014-06-13 | 2015-12-28 | Skillpharm Kft | Clopidogrel új alkalmazása |
| KR101710922B1 (ko) | 2015-06-03 | 2017-02-28 | 경동제약 주식회사 | 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법 |
| CN107698620A (zh) | 2015-06-23 | 2018-02-16 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
| KR102139346B1 (ko) | 2017-01-23 | 2020-07-29 | 동화약품주식회사 | HMG-CoA 환원효소 억제제 및 클로피도그렐을 포함하는 복합제제 |
| CN107163060B (zh) * | 2017-05-24 | 2021-03-02 | 常州制药厂有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii制备方法 |
| CN107337683B (zh) * | 2017-08-16 | 2019-08-16 | 中荣凯特（北京）生物科技有限公司 | 一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅱ及其制备方法和应用 |
| CN109438467B (zh) * | 2018-11-14 | 2021-03-26 | 四川青木制药有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷ⅱ型球形结晶的制备方法 |
| WO2023012479A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-09 | Liqmeds Worldwide Limited | An oral pharmaceutical solution of clopidogrel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2664276B1 (fr) * | 1990-07-04 | 1992-10-23 | Sanofi Sa | Derive thienyl-2 glycidique, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese. |
-
1998
- 1998-06-15 FR FR9807464A patent/FR2779726B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-10 RS YUP-777/00A patent/RS49870B/sr unknown
- 1999-06-10 TR TR2000/03417T patent/TR200003417T2/xx unknown
- 1999-06-10 JP JP2000554740A patent/JP3641584B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 US US09/623,333 patent/US6429210B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 WO PCT/FR1999/001371 patent/WO1999065915A1/fr active IP Right Grant
- 1999-06-10 ID IDW20002434A patent/ID28264A/id unknown
- 1999-06-10 BR BR9911219-1A patent/BR9911219A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-10 EA EA200001187A patent/EA002386B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 DE DE69902536T patent/DE69902536T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 KR KR10-2000-7014164A patent/KR100511238B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 PT PT99923711T patent/PT1087976E/pt unknown
- 1999-06-10 EE EEP200000745A patent/EE03972B1/xx unknown
- 1999-06-10 CN CN99807458A patent/CN1128805C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 CZ CZ20004637A patent/CZ299654B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 IL IL13979099A patent/IL139790A0/xx unknown
- 1999-06-10 AP APAP/P/2000/001979A patent/AP1344A/en active
- 1999-06-10 SK SK1909-2000A patent/SK286340B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 HU HU0104343A patent/HU225871B1/hu unknown
- 1999-06-10 OA OA1200000343A patent/OA11567A/en unknown
- 1999-06-10 ME MEP-2000-777A patent/ME00686B/me unknown
- 1999-06-10 EP EP99923711A patent/EP1087976B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 AU AU40483/99A patent/AU752170B2/en not_active Expired
- 1999-06-10 NZ NZ507914A patent/NZ507914A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 PL PL344998A patent/PL201894B1/pl unknown
- 1999-06-10 ES ES99923711T patent/ES2181439T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 DK DK99923711T patent/DK1087976T3/da active
- 1999-06-10 AT AT99923711T patent/ATE222256T1/de active
- 1999-06-10 CA CA002334870A patent/CA2334870C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-12 DZ DZ990117A patent/DZ2817A1/xx active
- 1999-06-14 EG EG71099A patent/EG24015A/xx active
- 1999-06-14 MY MYPI99002428A patent/MY129439A/en unknown
- 1999-06-15 TW TW088110001A patent/TW562805B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 CO CO99037210A patent/CO5040084A1/es unknown
- 1999-06-16 AR ARP990102869A patent/AR014854A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-04 SA SA99200321A patent/SA99200321B1/ar unknown
- 1999-09-06 UY UY25693A patent/UY25693A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-06 UA UA2000116344A patent/UA70323C2/uk unknown
-
2000
- 2000-11-07 ZA ZA200006386A patent/ZA200006386B/en unknown
- 2000-11-17 IS IS5716A patent/IS2469B/is unknown
- 2000-11-20 IL IL139790A patent/IL139790A/en unknown
- 2000-11-27 BG BG104987A patent/BG64508B1/bg unknown
- 2000-12-14 HR HR970350A patent/HRP20000863B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 NO NO20006395A patent/NO327161B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-21 HK HK01104337A patent/HK1033829A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-21 US US10/177,092 patent/US6504030B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA70323C2 (uk) | Кристалічна поліморфна (+)-(s)-форма гідросульфату клопідогрелю (форма 2) (варіанти), спосіб її отримання (варіанти) та фармацевтична композиція | |
| US6110918A (en) | Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihy dro-2(1H)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine D2 antagonist | |
| JP2014530805A (ja) | アジルサルタンの結晶形並びにその製造及び使用 | |
| UA51699C2 (uk) | Спосіб одержання магнієвої солі заміщеного сульфінілом гетероциклу | |
| IE891142L (en) | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same | |
| AU2017204572B2 (en) | Crystalline (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine | |
| UA126414C2 (uk) | Поліморфи та тверді форми піримідиніламінопіразолової сполуки та способи їх отримання | |
| EP1507774A1 (en) | Processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine | |
| JPS60215689A (ja) | 結晶性セフタジダイム塩 | |
| MXPA03003761A (es) | Formas de cristales y solvatos de clorhidrato de ondansetron y procesos para su preparacion. | |
| CA3148254A1 (en) | Methods of preparing synthetic cannabinol and homologs thereof | |
| WO2011029460A1 (en) | Nonhygroscopic linezolid salts | |
| KR0169534B1 (ko) | 고밀도의 고결정성 세포페라존 나트륨염 및 그의 제조방법 | |
| WO2021138610A1 (en) | Cocrystals of cannabinoids | |
| CN115353456A (zh) | 一种氟比洛芬酯晶体及其制备方法 | |
| MXPA00012557A (en) | Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form | |
| WO2005003138A2 (en) | Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug | |
| ITMI20071718A1 (it) | Forma cristallina idrata di linezolid e sali di linezolid |