HU225871B1 - Novel polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing this - Google Patents

Novel polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing this Download PDF

Info

Publication number
HU225871B1
HU225871B1 HU0104343A HUP0104343A HU225871B1 HU 225871 B1 HU225871 B1 HU 225871B1 HU 0104343 A HU0104343 A HU 0104343A HU P0104343 A HUP0104343 A HU P0104343A HU 225871 B1 HU225871 B1 HU 225871B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen sulfate
clopidogrel hydrogen
clopidogrel
preparation
crystallization
Prior art date
Application number
HU0104343A
Other languages
English (en)
Inventor
Andre Bousquet
Bertrand Castro
Jean Saint-Germain
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9527349&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU225871(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of HUP0104343A2 publication Critical patent/HUP0104343A2/hu
Publication of HUP0104343A3 publication Critical patent/HUP0104343A3/hu
Publication of HU225871B1 publication Critical patent/HU225871B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A jelen találmány klopidogrel-hidrogén-szulfát vagy ( + )-(S)-a-(2-klór-fenil )-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-il-metil-acetát-hidrogén-szulfát egy új polimorfjára és előállítási eljárására vonatkozik. Közelebbről a találmány ennek a 2-es formának nevezett polimorfnak az előállítására és e vegyület új kristályformában történő izolálására, valamint az ezt tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A klopidogrel-hidrogén-szulfát egy antitrombolitikum, melyet első ízben a 281459 sz. európai szabadalomban írtak le. Az ebben a szabadalomban igényelt szintézismódszer annak a klopidogrel-hidrogén-szulfátnak előállítását teszi lehetővé, melyet 1-es formának neveznek. Most felfedezték, hogy a klopidogrel-hidrogén-szulfát különböző polimorf kristályformákban létezhet, amelyek egymástól stabilitásukban, fizikai állandóikban, spektrális jellemzőikben és előállítási eljárásukban különböznek.
(gy egyike ezeknek az új polimorf formáknak a tárgya a jelen találmánynak, melyet a jelen bejelentésben írnak le és 2-es formának nevezik.
A jelen találmány szintén vonatkozik a klopidogrelhidrogén-szulfát 2-es formájának előállítási eljárására.
A 281459 számú európai szabadalom tetrahidrotieno-piridin-származékok enantiomerjeit és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat írja le. A 281459 számú európai szabadalom kifejezetten igényli a klopidogrelhidrogén-szulfátot, ami jobbra forgató izomer, amely kiváló vérlemezke-aggregációt gátló hatással rendelkezik, míg a balra forgató izomer kevésbé aktív és kevésbé jól tolerálható. A tíz évvel ezelőtt benyújtott 281459 sz. európai szabadalom nem tesz említést klopidogrel meghatározott polimorf formáinak létezéséről. A 281459 sz. európai szabadalomban leírt szintézis a klopidogrel-hidrogén-szulfát polimorf 1-es forma előállítását teszi lehetővé.
Az EP-281459 sz. európai szabadalom a klopidogrel vagy a klopidogrel-hidrogén-szulfát különböző polimorf formáinak létezését nem sugallja.
A fenti dokumentumok összes kitanítása szerint a klopidogrel jobbra forgató izomerjét a racém vegyület és egy optikailag aktív sav, például a 10-L-kámforszulfonsav sójának képzésével acetonban és a só ezt követő átkristályosításával állítják elő, addig ismételve az átkristályosítást, amíg állandó optikai forgatóképességet nem kapnak, ezt követően a jobbra forgató izomert a sójából felszabadítják bázissal. A klopidogrelhidrogén-szulfátot ezután szokásos módon kapják a bázis jéghideg acetonban való oldásával és koncentrált kénsav hozzáadásával, amíg csapadékkiválás történik.
Az így kapott csapadékot szűréssel izolálják, mossák és szárítják, ami fehér kristályok alakjában klopidogrelhidrogén-szulfátot eredményez, aminek olvadáspontja 184 °C és optikai forgatása +55,1° (c=1.891/CH3OH).
A technika állásában leírt eljárások csak a klopidogrel-hidrogén-szulfát 1-es formájának előállítását teszik lehetővé.
így a jelen találmány klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es formának nevezett polimorf formájára vonatkozik, amely mint az l-es forma gyógyszerként hasznos a trombózis megelőzésében és kezelésében vérlemezkeaggregáció-gátlóként hatva. A klopidogrel és sóinak alkalmazására vonatkozóan hivatkozni lehet a Drugs of the Future 1993 18 (2) 107-112 cikkre.
A klopidogrel-hidrogén-szulfát polimorf 2-es formát ezért gyógyszerhatóanyagként használják legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyaggal keverve.
Most azt találták, hogy ha egy oldószerből kristályosítják a klopidogrel-hidrogén-szulfátot, akkor vagy a fent idézett EP-281459 szerint kapott terméknek megfelelő kristályformát, az 1-es formát, vagy egy új, nagyon stabil, jól definiált szerkezetű kristályformát lehet kapni, amit 2-es formának neveznek.
Közelebbről azt találták, hogy az új kristályos klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es forma legalább olyan állandó, mint a leírt 1-es forma és spontán nem alakul át a korábban ismert 1-es formává. Továbbá a 2-es formából kapott por tömörebb és sokkal kevésbé elektrosztatikus, mint az 1 -es formából kapott, ezért könnyebben kezelhető a gyógyszer-technológiai és különösen az ipari galenikus gyógyszerészet szokásos körülményei között.
Továbbá megfigyelték, hogy a 2-es forma alacsonyabb oldékonyságot mutat, mint az 1-es forma, nagyobb termodinamikai stabilitása miatt.
A különbség az új kristályos klopidogrel-hidrogénszulfát 2-es forma és az 1-es forma között nyilvánvaló az 1-4. ábrák vizsgálatából, míg az 5-7. ábrák a 2-es forma kristályainak szerkezetét mutatják.
Az 1-7. ábrák a következőképpen jellemzettek:
Az 1. ábra a klopidogrel-hidrogén-szulfát 1-es forma porának röntgendiffraktogramját mutatja.
A 2. ábra a klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es forma porának röntgendiffraktogramját mutatja.
A 3. ábra a 2-es forma infravörösspektrumát mutatja.
A 4. ábra az 1-es forma infravörösspektrumát mutatja.
Az 5. ábra klopidogrel-hidrogén-szulfát kristályos 2-es formájában a szerkezeti képletet mutatja az atomok számával.
A 6. ábra klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es formának a térbeli konformációját mutatjaA 7. ábra a klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es forma molekuláinak csoportját mutatja a kristályrácsban.
A kristálytani adatokból megállapították, hogy az 1-es forma két szabad kationt és két szabad hidrogénszulfát-aniont tartalmaz a klopidogrel kristályban. A két szabad kation hasonló konformációban van. A 2-es forma kristálytani adatai szerint megállapították, hogy egy szabad kationt tartalmaz kristály-hidrogén-szulfát anionpárban.
A két formában a kationok tengelyesen protonáltak és a nitrogénatom konfigurációja R; a kationok konfor2
HU 225 871 Β1 mációja a 2-es formában eltérő az 1-es formában megfigyelttől.
A két kristályforma molekuláris elrendeződésében nincs hely, melyet oldószermolekulák foglalnak el. A két kristályszerkezetben az anionok elrendeződése nagyon különböző. A 2-es forma kristályszerkezete ortorombos típusú, kevésbé sűrű (1,462 g/cm3) mint az 1-es forma, mely monoklin típusú kristályszerkezet (1,505 g/cm3).
Más oldalról a jelen találmány tárgya eljárás a klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es forma előállítására, azzal jellemezve, hogy a) (+)-(S)-a-(2-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-il-metil-acetát-kámforszulfonátot egy szerves oldószerben feloldanak,
b) a kámforszulfonsavat kálium-karbonát vizes-lúgos oldatával extrahálják és vízzel mossák,
c) a szerves fázist vákuumban bepárolják, a bepárlási maradékot acetonban felveszik,
d) 80%-os kénsavat adnak hozzá,
e) a keveréket visszafolyó hűtő alatt forralják, a termék kristályosodik, a keveréket lehűtik, szűrik, a kristályokat mossák, majd szárítják csökkentett nyomás alatt, ami klopidogrel-hidrogén-szulfát 1-es formát eredményez,
f) a keletkező vizes-acetonos anyalúgokból 3-6 hónapot követően klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es forma kristályok válnak ki.
így a jelen találmány egy (+)-(S)-klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es forma előállítási eljárására vonatkozik, azzal jellemezve:
hogy (+)-(S)-klopidogrel-hirdogénszulfát 1-es forma kristályosításánál keletkező vizes-acetonos anyalúgból 3-6 hónap után klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es forma kristályok válnak ki.
A (+)-(S)-klopidogrel-hidrogén-szulfát 1-es forma vizes-acetonos anyalúgjai 0,3-1% vizet tartalmaznak. Ezek 10%-ig terjedő mennyiségben tartalmaznak klopidogrel-hidrogén-szulfátot, ez a mennyiség a hidrogénszulfáttá alakításnál használt (+)-(S)-a-(2-klór-fenil)4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-il-metil-acetátkámforszulfonát mennyiségéből van számítva.
Ezekből a vizes-acetonos anyalúgokból lassan, három-hat hónap után, 40 °C alatti hőmérsékleten válik ki a klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es forma.
Más oldalról a jelen találmány vonatkozik klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es forma másik előállítási eljárására, azzal jellemezve, hogy:
a) (+)-(S)-a-(2-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-5-metil-acetát kámforszulfonátot egy szerves oldószerben oldják,
b) a kámforszulfonsavat kálium-karbonát vizes lúgos oldatával extrahálják és vízzel mossák,
c) a szerves fázist vákuumban besűrítik és a bepárlási maradékot felveszik acetonban,
d) 20 °C-on 96%-os kénsavat adnak hozzá és az elegyet beoltják klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es formával,
e) a termék kikristályosodik, az elegyet lehűtik, szűrik és a kristályokat mossák, majd szárítják csökkentett nyomáson, ami klopidogrel-hidrogén-szulfát
2-es formát eredményez.
A másik alternatíva a kristályszuszpenzió mechanikai nyírásnak alávetni keverőberendezéssel. Ez az eszköz elérhet 10 000-15 000 fordulat/perc forgássebességet. Ilyen jellemzőkkel rendelkező eszközök például a Turrax® típusúak, melyeket az IKA-Werke (DE) forgalmaz. Továbbá ezek az eszközök alkalmasak ipari anyagmennyiségek kezelésére.
Az elv az, hogy őrléssel finom részecskéket kapjanak egy alapoldatból, mely csak egy részletét tartalmazza az összes kénsavnak. A maradék savat lassan öntik az elegyhez, hogy a kristálynövekedési előmozdítsák. Kísérleteket végeztek a szükséges kénsav 10%-ának induláskor való betöltésével.
így a jelen találmány tárgya a klopidogrel-hidrogénszulfát 2-es forma, mely az 1. táblázatban megadott röntgendiffrakciós profillal jellemzett.
Közelebbről a 2-es forma egy 176 °C-os olvadásponttal jellemzett, melyet pásztázó differenciál kalorimetriás módszerrel (DSC) határoztak meg, továbbá az infravörös és a közeli infravörös tartományban mutatott jellemző abszorpciókkal is jellemzett.
A klopidogrel-hidrogén-szulfát találmány szerinti új kristályformája bizonyos fizikai tulajdonságaiban és viselkedésében teljesen eltérő az 1-es formától, amit a két forma szokásos módszerekkel és technikákkal való vizsgálata bizonyít.
A röntgen-pordiffrakciós profilt (diffrakciós szög) Siemens D500TT diffraktométerrel állapították meg. A jellemző pordiffraktogramokat 2 és 40° között Bragg θ 2thetánál (CuKa, λ=1,542 A) az 1. ábra mutatja be az 1-es formánál és a 2. ábra a 2-es formánál. A szignifikáns vonalakat az 1. ábrából a II. táblázatban gyűjtötték össze, a 2. ábrából pedig az I. táblázatban.
Az I. és II. táblázatban a kristályrács közötti távolság a d és l/l0 jelenti a relatív intenzitást, amit a legintenzívebb vonal százalékában fejeznek ki.
/. táblázat 2-es forma
Szignifikáns vonalak a 2. ábrában
d(A) l/l0
4,11 100,0
6,86 61,7
3,87 61,4
3,60 56,3
4,80 55,8
5,01 44,4
3,74 37,9
6,49 33,1
5,66 29,8
HU 225 871 Β1 //. táblázat 1 -es forma
Szignifikáns vonalak az 1. ábrában
d(A) l/l0
9,60 100,0
3,49 58,8
3,83 52,0
3,80 42,5
4,31 39,0
8,13 37,2
4,80 25,5
3,86 19,1
5,80 16,8
4,95 16,8
Az összehasonlító pásztázó differenciál kalorimetriás vizsgálatot az 1-es forma és a 2-es forma esetében Perkin-Elmer DSC 7 készülékkel végezték indiumra mint referenciára kalibrálva.
A kalorimetriás analízisre 2,899 mg 1-es formát és a 2. példa szerint előállított 2,574 mg 2-es formát használtak egy perforált és hullámosított alumínium csészében, 40-230 °C hőmérséklet-tartományban 10 °C/perc fűtési sebesség mellett.
Az olvadáspont és az olvadási entalpia a III. táblázatban található. Az olvadáspont megfelel a DSC-vel megállapított jellemző olvadáspontnak. Ezt az értéket azon hőmérsékletként is lehet definiálni, ami az alapvonal és az olvadékok DSC-vel észlelt növekvő csúcsához húzott érintő metszéspontjának felel meg.
///. táblázat
Olvadáspont és entalpia
1-es forma 2-es forma
Olvadáspont (°C) 181,2 176,0
Olvadási entalpia (J/g) 77 87
Az új klopidogrel-hidrogén-szuifát 2-es forma és az
1-es forma közötti különbséget infravörösspektroszkópiával is lehet bizonyítani.
A Fourier transzformációs infravörösspektrumokat (FTIR) Perkin-Elmer 2000 spektrométerrel kapták 4 cm-1 felbontással 4000 cm~1-től 400 cm-1-ig. A mintákat 0,3%-os 1-es formát, illetve 2-es formát tartalmazó KBr-pelletben alkalmazták. A pelleteket 10 tonnával 2 percig préselték. Minden mintát 4 feltöltés után vizsgáltak.
A jellemző vonalak összehasonlítását hullámhosszban (cm-1) és intenzitásban (a transzmittancia %-ában) mutatja be a IV. táblázat.
IV. táblázat Infravörösspektrum
1-es forma 2-es forma
Hullám- hossz (cm-1) % Transzmittancia Hullám- hossz (cm-1) % Transzmittancia
2987 42 2551 43
1753 14 1753 13,4
1222 16 1497 63,7
1175 12 1189 18
841 40 1029 33,2
Nyilvánvaló a IV. táblázatból, hogy a 2-es forma jellemző abszorpciókat mutat 2551 cm-1, 1497 cm-1, 1189 cm-1 és 1029 cm-1-nél, amik hiányoznak az 1-es formánál.
A 2-es forma speciális porszerkezetét röntgendiffrakciós egykristály vizsgálata bizonyítja, amit MSC-Rigaka AFC6S diffraktométerrel SHELXS-90 és SHELXS-93 szoftverrel SG IRIS Indigó munkaállomáson végeztek.
A C-H hidrogének helyzete 0,95 A távolságnál képződött. A kristálytani adatok közelebbről az interplanáris távolságok (a,b,c) a szögek (α,β,γ) és az elemi cellák térfogata szerepelnek az V. táblázatban.
V. táblázat
Kristálytani adatok és a 2-es forma szerkezetének megállapítása
Kristályszerkezet tércsoportja Ortorombos
Az elemi cella dimenziói
a 10,321 (6) A
b 20,118 (9) A
c 9,187 (7) A
a 90 fok
β 90 fok
Y 90 fok
térfogat 1908 (2) A3
Z 4
számított sűrűség 1,462 g/cm3
összegyűjtött reflexiók 2134
R tényező 0,0473
A 2-es forma atomi koordinátái a VI. táblázatban, a kötéshosszak a VII. táblázatban, a kötések közötti szögek a Vili. táblázatban, a konformációs és jellemző csavarási szögek a IX. táblázatban vannak megadva.
HU 225 871 Β1
VI. táblázat
2-es forma pozíciós paraméterei
Atom X y z U(eq)
Cl(1) 0,2223(3) 0,21728(12) 0,4295(3) 0,0835(8)
S(1) 0,8085(2) -0,00068(11) 0,3557(3) 0,0724(7)
S(2) 0,2840(2) 0,01908(8) 0,0013(2) 0,0412(4)
0(1) 0,3030(7) 0,2376(3) -0,0528(7) 0,087(2)
0(2) 0,4630(6) 0,1637(3) -0,0860(6) 0,060(2)
0(3) 0,2175(6) -0,0350(3) 0,0957(6) 0,0551(14)
0(4) 0,2728(6) -0,0093(3) -0,1432(5) 0,074(2)
0(5) 0,4174(4) 0,0241(2) 0,0497(6) 0,0503(13)
0(6) 0,2146(5) 0,0800(2) 0,0199(7) 0,065(2)
N(5) 0,4936(6) 0,1343(3) 0,1946(7) 0,0380(14)
0(2) 0,9111(10) 0,0427(5) 0,2500(13) 0,081(3)
C(3A) 0,7214(7) 0,1002(3) 0,2215(9) 0,047(2)
0(3) 0,8554(8) 0,0950(5) 0,1824(11) 0,060(2)
0(4) 0,6332(7) 0,1548(4) 0,1706(10) 0,044(2)
0(6) 0,4750(8) 0,1100(4) 0,3487(9) 0,045(2)
0(7) 0,5487(8) 0,0450(4) 0,3722(10) 0,051(2)
C(7A) 0,6833(8) 0,0526(3) 0,3144(9) 0,050(2)
0(8) 0,3940(8) 0,1880(4) 0,1574(9) 0,043(2)
0(9) 0,4119(7) 0,2523(3) 0,2360(9) 0,044(2)
0(10) 0,3435(8) 0,2688(4) 0,3613(10) 0,057(2)
0(11) 0,3630(10) 0,3292(4) 0,4290(11) 0,076(3)
0(12) 0,4545(10) 0,3734(4) 0,3773(12) 0,080(3)
0(13) 0,5223(10) 0,3579(4) 0,2550(12) 0,067(3)
0(14) 0,5019(8) 0,2980(3) 0,1863(10) 0,052(2)
0(15) 0,3823(8) 0,1995(4) -0,0079(11) 0,053(2)
0(16) 0,4462(16) 0,1687(6) -0,2422(11) 0,096(4)
VII. táblázat
2-es formában az intramolekuláris távolságok
Atom Atom Távolság
Cl(1) C(10) 1,742(8)
S(1) C(2) 1,682(12)
S(1) C(7A) 1,722(8)
S(2) 0(6) 1,429(5)
S(2) 0(4) 1,450(5)
S(2) 0(5) 1,450(5)
S(2) 0(3) 1,551(5)
O0) C(15) 1,195(9)
0(2) C(15) 1,314(10)
0(2) C(16) 1,448(10)
N(5) C(6) 1,510(10)
Atom Atom Távolság
N(5) 0(4) 1,515(9)
N(5) C(8) 1,530(9)
C(2) C(3) 1,350(13)
C(3A) C(7A) 1,341(10)
C(3A) C(3) 1,432(10)
C(3A) C(4) 1,501(10)
C(6) C(7) 1,528(10)
C(7) C(7A) 1,495(11)
C(8) C(9) 1,493(10)
C(8) C(15) 1,541(12)
C(9) C(14) 1,384(10)
C(9) C(10) 1,390(11)
C(10) C(11) 1,379(11)
HU 225 871 Β1
VII. táblázat (folytatás)
Atom Atom Távolság
C(11) C(12) 1,382(12)
C(12) C(13) 1,359(13)
C(13) C(14) 1,378(11)
A távolságok Angströmben vannak. A standarddeviációk tizedesben becsülve zárójelben vannak.
Vili. táblázat
Nem hidrogén atomok intramolekuláris kötései közötti szögek
Atom Atom Atom Szög
C(2) S(1) C(7A) 91,2(4)
O{6) S(2) 0(4) 114,0(4)
0(6) S(2) 0(5) 112,3(3)
0(4) S(2) 0(5) 112,6(3)
0(6) S(2) 0(3) 108,2(3)
0(4) S(2) 0(3) 101,6(3)
0(5) S(2) 0(3) 107,3(3)
C(15) 0(2) 0(16) 115,3(9)
C(6) N(5) 0(4) 110,1(6)
C(6) N(5) C{8) 110,6(6)
C(4) N(5) 0(8) 114,5(5)
C(3) 0(2) S(1) 113,7(7)
C(7A) C(3A) 0(3) 113,0(8)
C(7A) C(3A) 0(4) 122,8(7)
0(3) C(3A) 0(4) 124,1(8)
C(2) 0(3) C(3A) 110,7(9)
C(3A) 0(4) N(5) 109,5(6)
N(5) 0(6) 0(7) 110,2(7)
C(7A) 0(7) 0(6) 108,9(6)
C(3A) C(7A) 0(7) 124,9(7)
C(3A) C(7A) S(1) 111,4(6)
C(7) C(7A) S(1) 123,7(6)
0(9) 0(8) N(5) 114,9(6)
C(9) 0(8) 0(15) 110,9(6)
N(5) 0(8) 0(15) 112,2(7)
0(14) 0(9) 0(10) 117,1(7)
C(14) 0(9) 0(8) 119,9(8)
0(10) 0(9) 0(8) 123,0(7)
0(11) 0(10) 0(9) 120,7(8)
0(11) 0(10) Cl(1) 117,8(7)
C(9) 0(10) Cl(1) 121,4(6)
0(10) C(H) 0(12) 120,7(9)
0(13) C(12) 0(11) 119,3(9)
0(12) C{13) 0(14) 120,0(9)
0(13) 0(14) 0(9) 122,2(9)
Atom Atom Atom Szög
0(1) C(15) 0(2) 126,7(9)
0(1) 0(15) 0(8) 119,3(9)
0(2) C(15) 0(8) 114,0(7)
A szögek fokokban vannak. A standarddeviációk az utolsó tizedesben becsülve zárójelben vannak.
IX. táblázat
A konformációs és jellemző csavarási szögek
(1) (2) (3) (4) Szög
C(7A) S(1) 0(2) 0(3) -1.1(9)
S(1) 0(2) 0(3) C(3A) 0,9(12)
C(7A) C(3A) 0(3) 0(2) 0,0(12)
0(4) C(3A) 0(3) 0(2) 177,1(8)
C(7A) C(3A) 0(4) N(5) -19,7(11)
0(3) C(3A) 0(4) N(5) 163,4(8)
0(6) N(5) 0(4) C(3A) 50,2(8)
0(8) N(5) 0(4) C(3A) 175,7(7)
0(4) N(5) 0(6) 0(7) -67,3(8)
0(8) N(5) 0(6) 0(7) 165,0(6)
N(5) 0(6) 0(7) C(7A) 47,8(9)
0(3) C(3A) C(7A) 0(7) -179,1(8)
0(4) C(3A) C(7A) 0(7) 3,8(13)
0(3) C(3A) C(7A) S(1) -0,8(9)
0(4) C(3A) C(7A) S(1) -177,9(6)
0(6) 0(7) C(7A) C(3A) -17,6(12)
0(6) 0(7) C(7A) S(1) 164,3(6)
0(2) S(1) C(7A) C(3A) 1.1(7)
0(2) S(1) C(7A) 0(7) 179,4(8)
0(6) N(5) 0(8) 0(9) 68,9(8)
0(4) N(5) 0(8) 0(9) -56,3(10)
0(6) N(5) 0(8) 0(15) -163,2(6)
0(4) N(5) 0(8) 0(15) 71,6(8)
N(5) 0(8) 0(9) 0(14) 81,4(9)
0(15) 0(8) 0(9) 0(14) -47,2(10)
N(5) 0(8) 0(9) 0(10) -97,3(9)
0(15) 0(8) 0(9) 0(10) 134,2(8)
0(14) 0(9) 0(10) 0(11) 1,9(12)
0(8) 0(9) 0(10) 0(11) -179,4(8)
0(14) 0(9) 0(10) Cl(1) 176,9(6)
0(8) 0(9) 0(10) 01(1) -4,4(11)
0(9) 0(10) 0(11) 0(12) -2,6(14)
Cl(1) 0(10) 0(11) 0(12) -177,8(8)
0(10) 0(11) 0(12) 0(13) 3(2)
0(11) 0(12) 0(13) 0(14) -2(2)
0(12) 0(13) 0(14) 0(9) 1,1(14)
0(10) 0(9) 0(14) 0(13) -1,1(12)
HU 225 871 Β1
IX. táblázat (folytatás)
(1) (2) (3) (4) Szög
C(8) C(9) C(14) 0(13) -179,9(8)
C(16) 0(2) C(15) 0(1) -4.3(13)
C(16) 0(2) C(15) C(8) 174,5(8)
C(9) 0(8) C(15) 0(1) -54,0(10)
N(5) C(8) C(15) 0(1) 176,0(7)
C(9) C(8) 0(15) 0(2) 127,1(7)
N(5) C(8) C(15) 0(2) -2,8(9)
A szögek fokokban vannak. A standarddeviációk az utolsó tizedesben becsülve a zárójelekben vannak.
Az előjel pozitív, ha a 2-es atomtól a 3-as atom felé nézve óramutató járásának irányába mozgatva az 1-es atom fedésbe hozható a 4-es atommal.
A röntgendiffrakciós vizsgálat különösen az I. táblázat kristálytani adatai, a VI. táblázat szerinti atom koordináták, a kötéshossz a VII. táblázatban, a kötések közötti szögek a Vili. táblázatban és a csavarás jellemző szögei a IX. táblázatban az 5. és 6. ábrában bemutatott javasolt szerkezet bizonyítékát adják.
A mikroszkópos vizsgálatok megmutatták, hogy az új 2-es forma kristályai morfológiailag eltérőek az 1-es formáétól. Az 1-es forma kristályai szabálytalan síklapok alakjában léteznek, míg a 2-es forma kristályai agglomerátumokban léteznek.
Az 1-es formával összehasonlításban az alacsony elektrosztatikussága folytán ezért különösen alkalmas olyan gyógyszerkészítmények előállítására, melyek bármely antitrombolitikumot igénylő betegség kezelésére javalltak.
így a jelen találmány tárgya egy további oldalról gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es formáját tartalmazza, mely az
I. táblázatban bemutatott röntgendiffrakciós profillal jellemzett.
Előnyösen a jelen találmány szerinti klopidogrelhidrogén-szulfát 2-es formát orálisan alkalmazott gyógyszerkészítménnyé alakítják, mely dózisegységenként 75 mg hatóanyagot tartalmaz legalább egy gyógyszerészeti kötőanyaggal összekeverve.
Ha a szilárd kompozíciót tabletták formájában készítik, akkor a hatóanyagot egy gyógyszerészeti hordozóanyaggal keverik, mint a zselatin, keményítő, laktóz, magnézium-sztearát, talkum, gumiarábikum és hasonlók.
A tablettákat be lehet vonni répacukorral vagy más megfelelő anyaggal, vagy úgy alakíthatóak, hogy elnyújtott vagy késleltetett hatásuk legyen és folyamatosan adják le a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét.
A zselatinkapszula-készítményeket a hatóanyag és a hígítóanyag keverésével és a keverék lágy- vagy keményzselatin-kapszulákba töltésével kapják.
Vízben diszpergálható porok vagy granulák a hatóanyagot tartalmazhatják diszpergáló- vagy nedvesítőszerekkel vagy szuszpendálószerekkel mint amilyen a poli(vinil-pirrolidon), valamint édesítőszerekkel vagy ízmódosítókkal keverve.
Ha a hatóanyagot rektális készítménnyé kell alakítani, kúpok alkalmazhatók, melyeket kötőanyagokkal készítik, melyek végbélhőmérsékleten olvadnak, például ilyen a kakaóvaj vagy a polietilénglikolok.
Parenterális alkalmazásra vizes szuszpenziókat, sóoldatokat vagy steril és injektálható oldatokat használnak. A hatóanyag mikrokapszulák alakjában is formázható, adott esetben egy vagy több hordozóval vagy adalékkal.
A következő példák mutatják be a találmányt anélkül, hogy azt korlátoznánk.
1. példa (+)-(S)-a-(2-klór-fenil)-4,5,6,7tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-il-metit-acetátkámforszulfonát előállítása
400 kg racém a-(2-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-il-metil-acetát hidrokloridot és 1840 kg diklór-metánt töltenek egy keverős reaktorba. 1200 kg 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adnak hozzá lassan. Kiülepedés után a szerves fázist vákuumban besűrítik. A besűrítés maradékát 1000 liter acetonnal felhígítják. 154 kg R-10-kámforszulfonsav 620 liter acetonban készült oldatát adják hozzá 20-25 °C-on. Az a-(2-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-il-metil-acetát-kámforszulfonátot hűtik és kristályosítják beoltással, ha szükséges. Ha a kristályosodás bőséges, az elegyet visszafolyó hűtő alatt forralják, aztán 25 °C-ra lehűtik. A kristályokat szűrik és acetonnal mossák, majd csökkentett nyomás alatt szárítják. így 196 kg (S)-(+)-a-(2-klór-fenil)4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-il-metil-acetátkámforszulfonátot kaptak 33%-os hozammal.
2. példa
Klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es forma előállítása
Az 1. példa szerint előállított 1200 kg klopidogrelkámforszulfonátot 6000 literes reaktorba töltenek nitrogén alatt. 2345 liter diklór-metánt adnak hozzá és a reakcióelegyet 30 percen - 1 órán keresztül keverik. Utána 1827 liter ionmentes vízben feloldva 214,5 kg kálium-karbonátot adnak a reakcióelegyhez. A szerves fázist leválasztják és a vizes fázist többször mossák diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítik és vákuumban bepárolják. A koncentrátumhoz acetont adnak és 0,1-1 μ-os szűrőtölteten átszűrik az elegyet. A bázist tartalmazó acetonos oldatot (3033 liter) nitrogén alatt reaktorba vezetik és 20 °C-on 264,8 kg 80%-os kénsavat adnak hozzá. Az oldószert ledesztillálják, a keveréket 0°-(-5) °C közé hűtik és a kristályokat Büchner-szűrőn elválasztják szűréssel amikor szárítás után
779,1 kg klopidogrel-hidrogén-szulfát 1-es formát kapnak.
Olvadáspontja 184±3 °C.
A kapott vizes-acetonos anyalúgokból 40 °C alatt később 3-6 hónap után klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es forma kristályai válnak ki. Olvadáspont: 176±3 °C.
HU 225 871 Β1
3. példa
Klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es forma előállítása
1200 kg az 1. példában leírt módon előállított klopidogrel-kámforszulfonátot 6000 literes reaktorba töltenek nitrogén alatt. 2345 liter diklór-metánt adnak hozzá és 30 pero-1 órán át kevertetik a reakcióelegyet. Ezután 214,5 kg kálium-karbonátot 1827 liter ionmentes vízben oldva vezetnek a reaktorba. A szerves fázist elválasztják a vizes fázist többször mossák diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítik és vákuumban besűrítik. A koncentrátumhoz acetont adnak és az elegyet 0,1 μ—1 μ pórusméretű szűrőtölteten átszűrik. Az acetonos oldatot (3033 liter), mely a bázist tartalmazza, reaktorba töltik nitrogén alatt és 20° C-on 264,8 kg 96%-os kénsavoldatot adnak hozzá. Az oldószert ledesztillálják, az elegyet lehűtik 0° C és -5 °C közé, a kristályokat Büchner-tölcséren és szűrőpalack segítségével szűréssel elválasztják, szárítás után 785,3 kg klopidogrel-hidrogén-szulfát 1-es formát kapnak. Olvadáspont: 184±3 °C.
A keletkező vizes-acetonos anyalúgból 40° C-nál kisebb hőmérsékleten később 3-6 hónap után a klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es forma kristályai válnak ki. Olvadáspont: 176±3 °C.
4. példa
Klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es forma előállítása
909 liter diklór-metán és 450 kg (S)-(+)-a-(2-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahid rotieno[3,2-c]piridin-5-il-metilacetát-kámforszulfonátot töltenek egy reaktorba. A kámforszulfonsavat 680 liter vízben oldott 80 kg kálium-karbonát oldatával extrahálják. Azután a szerves fázist vízzel mossák. A diklór-metános oldatot besűrítik és a sűrítményt felveszik 1140 liter acetonban. Ezután 100 kg 96%-os kénsavat adnak hozzá 20 °C-on. Az elegyet beoltják 0,3 kg klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es formával, amit az 2. vagy a 3. példa szerint kaptak. A klopidogrel-hidrogén-szulfát kikristályosodik. Az anyagot szűrik majd acetonnal mossák és csökkentett nyomáson szárítják. 310 kg klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es formát kapnak 90,9% hozammal.
Olvadáspont: 176±3 °C.
Olvadáspont: 176±3 °C.
5. példa
Klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es forma előállítása
909 liter diklór-metánt és 450 kg (S)-(+)-a-(2-klórfenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-il-metilacetát-kámforszulfonátot töltenek egy reaktorba 80 kg kálium-karbonát 680 liter vízzel készített oldatával a kámforszulfonsavat extrahálják. A szerves fázist vízzel mossák. A diklór-metános oldatot koncentrálják és a besűrítés maradékát 1296 liter acetonban feloldják. A hőmérsékletet 20 °C-ra állítják és a Turrax® készüléket bekapcsolják. A 94-95%-os kénsav 10%-át (8,3 kg) néhány perc alatt a reakcióelegyhez adják. Az elegyet beoltják 0,012 kg klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es formával, amit a 2. példa vagy a 3. példa szerint kaptak.
A klopidogrel-hidrogén-szulfát kikristályosodik. A reakcióelegyet még 45 percig hagyják a Turrax® berendezés hatása alatt. A 94-96%-os kénsav maradék 90%-át 74,6 kg 2 óra alatt adják az elegyhez miközben a Turrax® berendezés működik. A savadagolás vége után 30 perccel a Turrax® berendezést kikapcsolják és az elegyet még 30 percig keverik 20 °C-on, majd leszűrik, acetonnal mossák és csökkentett nyomáson bepárolják.
310 kg klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es formát kapnak 90,9%-os hozammal, olvadásponté76±3 °C.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Klopidogrel-hidrogén-szulfát kristályos (+)-(S)polimorfja (2-es forma), azzal jellemezve, hogy
    a) röntgendiffraktogramja a következő jellemző csúcsokat mutatja interplanáris távolságként kifejezve közelítően 4,11; 6,86; 3,60; 5,01; 3,74; 6,49; 5,66 A és/vagy
    b) infravörösspektruma a cm_1-ben kifejezett jellemző abszorpciókat mutatja: 2551, 1497, 1189 és 1029 a vonatkozó százalékos közelítő áteresztőképességekkel: 43; 63,7; 18; 33,2; és/vagy
    c) melynek olvadáspontja 176±3 °C.
  2. 2. A 1. igénypont szerinti polimorf, azzal jellemezve, hogy a 2. ábra szerinti röntgendiffraktogrammal rendelkezik.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti polimorf, azzal jellemezve, hogy a 3. ábra szerinti infravörösspektrummal rendelkezik.
  4. 4. Az 1., 2. és 3. igénypont szerinti polimorf, azzal jellemezve, hogy a 2. ábra szerinti röntgendiffraktogrammal és a 3. ábra szerinti infravörösspektrummal rendelkezik.
  5. 5. Eljárás a (+)-(S)-klopidogrel-hidrogén-szulfát 1., 2., 3. vagy 4. igénypont szerinti 2-es formájának előállítására, azzal jellemezve, hogy a (+)-(S)-klopidogrelhidrogén-szulfát 1-es forma kristályosításánál képződött vizes-acetonos anyalúgokat állni hagyják és
    3-6 hónap múlva klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es formájának kristályait kapják.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (+)-(S)-klopidogrel-hidrogén-szulfát 1-es forma kristályosításánál képződő vizes-acetonos anyalúgok 0,3%—1 % vizet tartalmaznak.
  7. 7. Az 5. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy (+)-(S)-klopidogrel-hidrogén-szulfát 1-es formájának kristályosításából keletkező vizes-acetonos anyalúgok körülbelül 10%-ig terjedő mennyiségig tartalmaznak klopidogrel-hidrogén-szulfátot és ez a mennyiség a metil-(+)-(S)-a-(2-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-il-metil-acetát-kámforszulfonát hidrogén-szulfáttá alakításánál használt mennyiségéből van számítva.
  8. 8. Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (+)-(S)-klopidogrel-hidrogénszulfát 1-es forma kristályosításánál keletkező vizesacetonos anyalúgokból 40 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, lassan, 3-6 hónapos időtartam után kapják a klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es formát.
    HU 225 871 Β1
  9. 9. Eljárás az 1., 2., 3. vagy 4. igénypont szerinti klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es forma előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) (+)-(S)-a-(2-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-il-metil-acetát-kámforszulfonátot 5 oldanak egy szerves oldószerben,
    b) a kámforszulfonsavat kálium-karbonát vizes-lúgos oldatával extrahálják és vízzel mossák,
    c) a szerves fázist csökkentett nyomáson koncentrálják és a besűrített maradékot acetonban felveszik, 10
    94-96%-os kénsavat adnak hozzá és az elegyet beoltják klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es formával, a terméket kristályosítják, a keveréket lehűtik, szűrik, a kristályokat mossák, majd csökkentett nyomáson szárítják.
  10. 10. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1., 2., 3. vagy 4. igénypont szerinti klopidogrel-hidrogén-szulfát 2-es forma polimorfot tartalmaz legalább egy gyógyszersegédanyaggal együtt.
HU0104343A 1998-06-15 1999-06-10 Novel polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing this HU225871B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9807464A FR2779726B1 (fr) 1998-06-15 1998-06-15 Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
PCT/FR1999/001371 WO1999065915A1 (fr) 1998-06-15 1999-06-10 Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0104343A2 HUP0104343A2 (hu) 2002-03-28
HUP0104343A3 HUP0104343A3 (en) 2003-03-28
HU225871B1 true HU225871B1 (en) 2007-11-28

Family

ID=9527349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0104343A HU225871B1 (en) 1998-06-15 1999-06-10 Novel polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing this

Country Status (44)

Country Link
US (2) US6429210B1 (hu)
EP (1) EP1087976B1 (hu)
JP (1) JP3641584B2 (hu)
KR (1) KR100511238B1 (hu)
CN (1) CN1128805C (hu)
AP (1) AP1344A (hu)
AR (1) AR014854A1 (hu)
AT (1) ATE222256T1 (hu)
AU (1) AU752170B2 (hu)
BG (1) BG64508B1 (hu)
BR (1) BR9911219A (hu)
CA (1) CA2334870C (hu)
CO (1) CO5040084A1 (hu)
CZ (1) CZ299654B6 (hu)
DE (1) DE69902536T2 (hu)
DK (1) DK1087976T3 (hu)
DZ (1) DZ2817A1 (hu)
EA (1) EA002386B1 (hu)
EE (1) EE03972B1 (hu)
EG (1) EG24015A (hu)
ES (1) ES2181439T3 (hu)
FR (1) FR2779726B1 (hu)
HK (1) HK1033829A1 (hu)
HR (1) HRP20000863B1 (hu)
HU (1) HU225871B1 (hu)
ID (1) ID28264A (hu)
IL (2) IL139790A0 (hu)
IS (1) IS2469B (hu)
ME (1) ME00686B (hu)
MY (1) MY129439A (hu)
NO (1) NO327161B1 (hu)
NZ (1) NZ507914A (hu)
OA (1) OA11567A (hu)
PL (1) PL201894B1 (hu)
PT (1) PT1087976E (hu)
RS (1) RS49870B (hu)
SA (1) SA99200321B1 (hu)
SK (1) SK286340B6 (hu)
TR (1) TR200003417T2 (hu)
TW (1) TW562805B (hu)
UA (1) UA70323C2 (hu)
UY (1) UY25693A1 (hu)
WO (1) WO1999065915A1 (hu)
ZA (1) ZA200006386B (hu)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2792836B3 (fr) 1999-04-30 2001-07-27 Sanofi Sa Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
CA2363053C (en) * 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
PT1467735E (pt) * 2001-12-18 2009-03-10 Teva Pharma Polimorfos de hidrogenossulfato de clopidogrel
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) * 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
NZ535880A (en) 2002-04-16 2007-11-30 Schering Corp Tricyclic thrombin receptor antagonists
ES2299720T3 (es) * 2002-05-31 2008-06-01 Schering Corporation Formas polimorfas de un inhibidor de xantina-fosfodiesterasa v.
US6800759B2 (en) 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
CZ297472B6 (cs) * 2002-08-27 2006-12-13 Zentiva, A.S. Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I
US20040067995A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Wong Pancras C. Novel combination of a factor Xa inhibitor and clopidogrel
ITMI20022228A1 (it) * 2002-10-21 2004-04-22 Dinamite Dipharma S P A Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici.
AU2003285841A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-18 Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate
DE10307343B4 (de) * 2003-02-21 2005-10-06 Volkswagen Ag On-Board-Diagnosevorrichtung und On-Board-Diagnoseverfahren für Kraftfahrzeuge
WO2004081015A1 (en) * 2003-03-10 2004-09-23 Hetero Drugs Limited Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate
US7872019B2 (en) * 2003-03-12 2011-01-18 Cadila Healthcare Limited Polymorphs and amorphous form of (S)-(+)-clopidogrel bisulfate
PL1618111T3 (pl) * 2003-04-25 2015-06-30 Cadila Healthcare Ltd Sole klopidogrelu i sposób wytwarzania
EP1648903A2 (en) 2003-07-02 2006-04-26 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug
US20070142637A1 (en) * 2003-07-02 2007-06-21 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of crystalline polymorph of a platelet aggregation inhibitor drug
US7291735B2 (en) * 2003-08-04 2007-11-06 The Company Of Wockhard Limited Process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-1
DE10337773A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-24 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen
GB0321256D0 (en) * 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
KR101110738B1 (ko) * 2003-11-03 2012-02-17 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 (ｓ)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 상이한 형태의 제조 방법
CA2457459A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-11 Brantford Chemicals Inc. Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate
EP1720884A1 (de) * 2004-02-24 2006-11-15 Siegfried Generics International AG Pharmakologisch akzeptierbare salze von clopidogrel
EP1772455A3 (en) * 2004-03-05 2007-06-27 IPCA Laboratories Limited Industrial process for preparation a polmorph of clopidogrel hydrogen sulphate
AU2004318214B2 (en) 2004-04-09 2007-12-06 Hanmi Holdings Co., Ltd. Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
EA010198B1 (ru) * 2004-04-19 2008-06-30 Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место Способы получения полиморфной формы i гидросульфата клопидогрела
KR20070012675A (ko) * 2004-04-20 2007-01-26 사노피-아벤티스 메틸(+)-(Ｓ)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-Ｃ]피리딘-5(4Ｈ) 아세테이트 히드로브로마이드, 클로피도그렐히드로브로마이드의 다형성 형태
ZA200608035B (en) * 2004-04-20 2008-07-30 Sanofi Aventis Clopidogrel salt and polymorphic forms thereof
US7829720B2 (en) * 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20060154957A1 (en) * 2004-09-21 2006-07-13 Nina Finkelstein Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
US7446200B2 (en) * 2004-10-04 2008-11-04 Usv, Ltd. Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I
EP1848720A1 (en) * 2005-02-15 2007-10-31 Usv Limited Rapid resolution process for clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - form i
EP1693375A1 (en) * 2005-02-21 2006-08-23 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for preparing clopidrogel hydrogen sulfate of form I
EP1851231A2 (en) * 2005-02-24 2007-11-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof
US7772398B2 (en) * 2005-03-11 2010-08-10 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate
AU2006336417A1 (en) * 2005-05-10 2007-08-02 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate clopidogrel formulations
KR20080016952A (ko) * 2005-06-13 2008-02-22 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 제제
KR20070009851A (ko) * 2005-07-14 2007-01-19 씨제이 주식회사 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물
WO2007052300A2 (en) 2005-09-05 2007-05-10 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate
EP1926736A4 (en) * 2005-09-21 2010-08-25 Chong Kun Dang Pharm Corp NEW RESINATE COMPLEX OF S-CLOPIDOGREL AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
WO2007091253A2 (en) * 2006-02-06 2007-08-16 C.T.S. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising clopidogrel and vitamins which reduce homocysteine levels
US20070225320A1 (en) * 2006-03-27 2007-09-27 Eswaraiah Sajja Process for preparing clopidogrel
WO2007113857A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Cadila Healthcare Limited Modified release clopidogrel formulation
RU2008146758A (ru) * 2006-04-27 2010-06-10 Инд-Свифт Лэборетриз Лимитед (In) Способ получения полиморфных форм клопидогрела гидросульфата
JP2009539846A (ja) * 2006-06-06 2009-11-19 ブリストル−ミエルス スクイッブ カンパニー Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミドの結晶形
US20090247569A1 (en) * 2006-08-03 2009-10-01 Claude Singer Process for Preparing Clopidogrel Bisulphate
US8247558B2 (en) * 2006-09-04 2012-08-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts
SI22383A (sl) * 2006-09-22 2008-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
WO2008060934A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Acusphere, Inc. Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
KR20080055356A (ko) * 2006-12-15 2008-06-19 에스케이케미칼주식회사 보관안정성이 우수한 클로피도그렐 함유 포접 복합체
EP2120879A2 (en) * 2006-12-22 2009-11-25 Schering Corporation Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations
WO2008093357A2 (en) * 2007-01-29 2008-08-07 Ipca Laboratories Limited Process for preparation of crystalline clopidogrel hydrogen sulphate form i
EP1970054A3 (en) 2007-03-14 2009-06-03 Ranbaxy Laboratories Limited Clopidogrel tablets
PL382055A1 (pl) * 2007-03-23 2008-09-29 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu
ES2855700T3 (es) 2007-04-27 2021-09-24 Cydex Pharmaceuticals Inc Formulaciones que contienen clopidogrel y sulfoalquil éter-ciclodextrina y métodos de uso
WO2009080469A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Sandoz Ag Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
PT2095815E (pt) * 2008-02-26 2012-02-03 Lesvi Laboratorios Sl Formulações farmacêuticas contendo clopidogrel
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
US20090264460A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Mamta Mishra Clopidogrel pharmaceutical formulations
CA2758322C (en) 2009-04-10 2019-04-02 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1)
HUE047755T2 (hu) 2009-05-13 2020-05-28 Cydex Pharmaceuticals Inc Prasugrelt és ciklodextrin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás ezek elõállítására és alkalmazásra
WO2011010318A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Praveen Laboratories Private Limited Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals
WO2011042804A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Jubliant Life Sciences Limited An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i
KR101130445B1 (ko) * 2009-10-29 2012-03-27 동아제약주식회사 클로피도그랠 황산수소염 ⅰ형 제조방법
WO2011051976A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i
CN101766573B (zh) 2010-02-05 2013-02-13 上海安必生制药技术有限公司 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺
WO2011125069A1 (en) 2010-03-22 2011-10-13 Rpg Life Sciences Limited A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate
WO2011132201A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Cadila Healthcare Limited A pharmaceutical composition comprising antiplatelet agents and an erythropoiesis stimulating agent
MX344435B (es) 2011-06-27 2016-12-14 Ipca Laboratories Ltd * Compuestos antitromboticos.
KR101324862B1 (ko) * 2011-07-12 2013-11-01 (주)에이에스텍 클로피도그렐 황산수소염의 구형 입자, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법
CN102367257B (zh) * 2011-11-21 2014-05-07 天津红日药业股份有限公司 氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型，它们的制备及应用
WO2014118802A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Pharmazell Gmbh An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i
JP5905165B2 (ja) 2013-08-02 2016-04-20 サノフイ アセチルサリチル酸およびクロピドグレルを含む医薬錠剤
CN103524528A (zh) * 2013-09-16 2014-01-22 吉林省博大伟业制药有限公司 一种改进的ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法
HUP1400294A2 (hu) 2014-06-13 2015-12-28 Skillpharm Kft Clopidogrel új alkalmazása
KR101710922B1 (ko) 2015-06-03 2017-02-28 경동제약 주식회사 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법
CN107698620A (zh) 2015-06-23 2018-02-16 江苏天士力帝益药业有限公司 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
KR102139346B1 (ko) 2017-01-23 2020-07-29 동화약품주식회사 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 클로피도그렐을 포함하는 복합제제
CN107163060B (zh) * 2017-05-24 2021-03-02 常州制药厂有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii制备方法
CN107337683B (zh) * 2017-08-16 2019-08-16 中荣凯特（北京）生物科技有限公司 一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅱ及其制备方法和应用
CN109438467B (zh) * 2018-11-14 2021-03-26 四川青木制药有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷ⅱ型球形结晶的制备方法
WO2023012479A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Liqmeds Worldwide Limited An oral pharmaceutical solution of clopidogrel

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2664276B1 (fr) * 1990-07-04 1992-10-23 Sanofi Sa Derive thienyl-2 glycidique, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese.

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200006386B (en) 2001-05-07
EP1087976B1 (fr) 2002-08-14
SA99200321B1 (ar) 2006-10-11
ES2181439T3 (es) 2003-02-16
BG104987A (en) 2001-11-30
CN1305483A (zh) 2001-07-25
EG24015A (en) 2008-03-24
IL139790A (en) 2006-10-05
EA002386B1 (ru) 2002-04-25
CZ299654B6 (cs) 2008-10-08
CO5040084A1 (es) 2001-05-29
NO20006395L (no) 2001-02-15
WO1999065915A1 (fr) 1999-12-23
UA70323C2 (uk) 2004-10-15
DE69902536D1 (en) 2002-09-19
EA200001187A1 (ru) 2001-08-27
KR20010052835A (ko) 2001-06-25
AU752170B2 (en) 2002-09-05
CA2334870A1 (en) 1999-12-23
IS2469B (is) 2008-12-15
AP1344A (en) 2004-12-15
DK1087976T3 (da) 2002-12-02
NO20006395D0 (no) 2000-12-14
OA11567A (en) 2004-05-24
US6504030B1 (en) 2003-01-07
SK286340B6 (en) 2008-07-07
DZ2817A1 (fr) 2004-06-02
HK1033829A1 (en) 2001-09-28
JP2002518399A (ja) 2002-06-25
AP2000001979A0 (en) 2000-12-31
DE69902536T2 (de) 2003-03-13
HRP20000863A2 (en) 2001-10-31
KR100511238B1 (ko) 2005-08-31
US20020198229A1 (en) 2002-12-26
AU4048399A (en) 2000-01-05
EE200000745A (et) 2002-04-15
HUP0104343A3 (en) 2003-03-28
NZ507914A (en) 2002-11-26
RS49870B (sr) 2008-08-07
CZ20004637A3 (cs) 2001-04-11
IS5716A (is) 2000-11-17
CN1128805C (zh) 2003-11-26
TR200003417T2 (tr) 2001-03-21
ID28264A (id) 2001-05-10
BG64508B1 (bg) 2005-05-31
PT1087976E (pt) 2002-11-29
FR2779726B1 (fr) 2001-05-18
CA2334870C (en) 2005-03-15
YU77700A (sh) 2003-04-30
PL344998A1 (en) 2001-11-19
SK19092000A3 (sk) 2001-05-10
EE03972B1 (et) 2003-02-17
AR014854A1 (es) 2001-04-11
FR2779726A1 (fr) 1999-12-17
MY129439A (en) 2007-04-30
PL201894B1 (pl) 2009-05-29
HRP20000863B1 (en) 2003-04-30
JP3641584B2 (ja) 2005-04-20
HUP0104343A2 (hu) 2002-03-28
ME00686B (me) 2008-08-07
NO327161B1 (no) 2009-05-04
UY25693A1 (es) 2000-03-31
IL139790A0 (en) 2002-02-10
TW562805B (en) 2003-11-21
EP1087976A1 (fr) 2001-04-04
BR9911219A (pt) 2001-03-06
ATE222256T1 (de) 2002-08-15
US6429210B1 (en) 2002-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225871B1 (en) Novel polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing this
EP3433233B1 (en) Novel crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine salt
JPH0643400B2 (ja) トラセミドの安定な変態の製法
US7897613B2 (en) Crystalline polymorphs of clopidogrel
KR20010088795A (ko) ＥｔＯ2Ｃ-ＣＨ2-(Ｒ)Ｃｇｌ-Ａｚｅ-Ｐａｂ-ＯＨ의 결정질형태
JP2008514691A (ja) 薬学的に純粋な非晶質塩酸ドネペジルを製造するための精製されたマレイン酸ドネペジルの使用
BRPI0720793A2 (pt) SAIS E FORMAS CRISTALINAS DE ÁCIDO 4-[3,5-BIS(2-HIDRÓXI FENIL)-[1,2,4]tRIAZOL-1-IL]BENZOICO
KR20030042038A (ko) 온단세트론 히드로클로라이드의 신규한 결정 형태 및용매화물 형태와 이들의 제조 방법
BRPI0602206B1 (pt) forma polimórfica a de dexcetoprofeno trometamol e composições que a contém
US6703410B1 (en) Crystal forms of 3-(2,4-dichlorobenzyl)-2-methyl-n-(pentylsulfonyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide
MXPA00012557A (en) Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form
JP2010077155A (ja) （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶
AU2023203345A1 (en) Polymorphic forms of a substituted-quinoxaline-type bridged-piperidine compound
JP2007516166A (ja) 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法
HU226565B1 (en) Process for the production of the amorphous form of clopidogrel hydrogen sulfate
BRPI0712556A2 (pt) sais e modificaÇÕes cristalalinas das mesmas
AU2002226745A1 (en) 3-(3-amidinophenyl)-5-(({(1-(1-(-iminoethyl)-4-piperidyl}amino)methyl)benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same