CN102367257B

CN102367257B - 氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型，它们的制备及应用

Info

Publication number: CN102367257B
Application number: CN201110370384.2A
Authority: CN
Inventors: 姚小青; 孙长海; 董凯; 王�琦; 韩志东; 何晓娟; 王承睿; 张淼
Original assignee: Tianjin Chase Sun Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Tianjin Chase Sun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-11-21
Filing date: 2011-11-21
Publication date: 2014-05-07
Anticipated expiration: 2031-11-21
Also published as: CN102367257A

Abstract

本发明涉及氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型，它们的制备及应用，所述单晶晶型为单斜晶系，其晶轴：晶面间夹角α＝90°，β＝101.575(5)°，γ＝90°，另外本发明还涉及了这种单晶构型的药物组合物用于治疗预防动脉粥样硬化血栓形成。

Description

氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型,它们的制备及应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体来说，本发明涉及氯吡格雷盐酸盐的单晶构型及其药物组合物在治疗预防动脉粥样硬化血栓形成中的应用。

背景技术

氯吡格雷[2-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氢盐]是一种血小板聚集抑制剂。

CAPRIE：<研究显示，氯吡格雷组一级缺血事件(致命或非致命性缺血性脑卒中、心肌梗死或其他血管性死亡)的危险率为每年5.32％，而阿司匹林组为每年5.83％。Zusman等依据现有临床治疗资料，推荐在动脉粥样硬化患者的防治中应用氯吡格雷以预防脑卒中、心肌梗死等急性缺血事件的发生。ATC分类为：BO1AC/04。氯吡格雷选择性也抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化，因此可抑制血小板聚集，氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集，但是还没有分离出产生这种作用的活性代谢产物。除ADP外，氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的寿命受到影响。而血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新有关。从第一天起，每天重复给氯吡格雷75mg，抑制ADP诱导血小板聚集，抑制作用在3-7天达到稳态。在稳态，每天服用氯吡格雷75mg平均抑制水平维持中40％-60％，在治疗中止后一般约在5天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线。

目前上市的氯吡格雷有硫酸氢盐，盐酸盐和甲磺酸盐，在这里我们就盐酸盐的单晶构型进行了研究，发现其在稳定性和溶出度方面优于现有技术。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型及其制备方法。本发明所述的氯吡格雷盐酸盐单晶晶型的特征在于其结构为单斜晶系，其晶轴：

晶面间夹角α＝90°，β＝101.575(5)°，γ＝90°。见附图1和附图2

本发明的另外一个目的就是提供这种氯吡格雷盐酸盐单晶晶型的制备方法，其特征在于以丙酮或丁酮为溶剂，然后加入乙醚作为分散剂静置制得。

本发明另外一个目的就是公开含有这种氯吡格雷盐酸盐单晶晶型的药物组合物在治疗预防动脉粥样硬化血栓形成上的应用。

本发明所述的氯吡格雷盐酸盐单晶晶型的药物组合物，由盐酸氯吡格雷单晶及赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等药学上可接受的辅料组成并通过加入制备成制剂。

本发明所述氯吡格雷盐酸盐单晶晶型药物组合物中，氯吡格雷盐酸盐单晶用量为60mg～120mg，优化为70mg～90mg。

本发明所述的赋形剂的物料包括但不限于微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、预交化淀粉、甘露醇、乳糖、聚乙二醇400～6000，优选甘露醇。

本发明所述的崩解剂的物料包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸，优选低取代羟丙基纤维素。

本发明所述的粘合剂的物料包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、明胶、海藻酸钠，优选聚乙烯吡咯烷酮。

本发明所述的润滑剂的物料包括但不限于氢化蓖麻油、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠，优选氢化蓖麻油。

本发明所述的药物组合物为口服制剂，可以为片剂、颗粒剂、胶囊剂，优选片剂。

本发明的片剂处方组成：

制备方法

把氯吡格雷盐酸盐单晶晶型粉碎为100～200目细粉，和所选辅料混匀，用干法制粒或湿法制粒制成颗粒，加入润滑剂，压制成药片。

附图说明

图1：本发明所述的氯吡格雷盐酸盐单晶晶型结构图

图2：本发明所述的氯吡格雷盐酸盐单晶晶型结构图

具体实施方式

实施例1：氯吡格雷盐酸盐单晶晶型的制备方法

称取氯吡格雷盐酸盐50mg，加入2ml丙酮加热至40度使其全部溶解，然后降至室温，慢慢滴加40ml乙醚，室温静置2d，得到无色块状单晶，抽滤。实施例2：氯吡格雷盐酸盐单晶晶型晶的制备方法

称取氯吡格雷盐酸盐50mg，加入2ml丁酮加热至40度使其全部溶解，然后降至室温，慢慢滴加40ml乙醚，室温静置2d，得到无色块状单晶，抽滤。

实施例3：氯吡格雷盐酸盐单晶晶型的药物组合物

制备方法：

按处方量称取盐酸氯吡格雷单晶晶型粉碎过120目筛。聚乙二醇6000和二氧化硅分别过100目筛，甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素分别过80目筛；将聚乙二醇6000、微晶纤维素与盐酸氯吡格雷、甘露醇、羟丙纤维素按等量递加法混匀，混合10分钟，干轧制粒，选取24和60目之间颗粒。计算颗粒收率，二氧化硅，混合约15分钟；压片，包薄膜衣。

经检测，30分钟平均溶出度为：

序号

1批

2批

3批

4批

5批

6批

RSD

溶出值

86.4％

83.3％

87.1％

86.6％

85.1％

86.3％

1.6％

从溶出值看，溶出80％以上，RSD＝1.6％，溶出差异良好。

实施例4

制备方法：

盐酸氯吡格雷单晶晶型粉碎过120目筛，聚乙二醇6000和二氧化硅分别过100目筛，微晶纤维素、甘露醇、羟丙纤维素分别过80目筛，氢化蓖麻油过200目筛，将聚乙二醇6000、微晶纤维素、甘露醇、60％二氧化硅与盐酸氯吡格雷按等量递加法混匀；2％羟丙纤维素做粘合剂制成颗粒，计算干颗粒收率，外加氢化蓖麻油及余下40％的二氧化硅，混合约20分钟，压片，包衣。

经检测，30分钟平均溶出度为：

序号

1批

2批

3批

4批

5批

6批

RSD

溶出值

89.8％

91.2％

90.3％

91.8％

90.6％

93.4％

1.4％

从溶出值看，溶出80％以上，RSD＝1.4％。溶出的结果比实施例3好，溶出差异良好。

实施例5

药效学实验

取成年大白鼠30只，重250g±10g，雌雄各半，随机分配成空白组，硫酸氢氯吡格雷组和盐酸氯吡格雷单晶晶型组(实施例4)，三组分别灌胃给予生理盐水，后两组分别连续灌胃给药15d后，颈动脉采血4ml，置于含有0.5ml的3.8％枸橼酸钠的离心管中，以1000r.min-1离心5min，取其上清液即富含血小板血浆，在血浆中加诱导剂ADP10ul(162umol·L)，用血小板聚集仪测定血小板聚集率。测定血小板聚集率结果见表1。

血小板聚集率表1

两组对诱导大鼠血小板聚集均有明显的抑制作用，而盐酸氯吡格雷单晶组的抑制作用要显著优于硫酸氢氯吡格雷组的效果。

60℃加速稳定性试验：

	1个月含量％	3个月含量％	6个月含量％
				盐酸氯吡格雷	98.8	97.4	96.5
盐酸氯吡格雷单晶	98.6	98.2	97.8

30分钟溶出度试验：

本发明其他实施例也能取得和实施例4相同或者相近的有益效果。

本发明上述实验中仅列出用实施例4的盐酸氯吡格雷单晶晶型作为供试品，不能作为对本发明的限制作用。

Claims

1.一种氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型的制备方法，其特征在于，称取氯吡格雷盐酸盐50mg，加入2ml丙酮加热至40度使其全部溶解，然后降至室温，慢慢滴加40ml乙醚，室温静置2d，得到无色块状单晶，

其中，所述单晶晶型为单斜晶系，其晶轴： a =9.2985(5)?, b =8.8930(4) ?, c = 21.2663(15)? ; 晶面间夹角α=90°,β=101.575(5)°,γ=90°。