CN103826616B - 地瑞纳韦组合配制品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及HIV抑制剂地瑞纳韦和/或其药学上可接受的盐或溶剂化物的固体口服剂型，及其组合配制品。

Description

地瑞纳韦组合配制品
发明领域
本发明涉及HIV抑制剂地瑞纳韦(darunavir)的固体口服剂型及其组合配制品。
发明背景
人类免疫缺陷病毒(HIV)感染(已知为获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的原因)的治疗仍然是一个主要的医学难题。HIV能够逃避免疫压力，从而适应多种细胞型和生长条件并且发展针对当前可得的药物治疗的抗性。后者包括核苷反转录酶抑制剂(NRTI)，非核苷反转录酶抑制剂(NNRTI)，核苷酸反转录酶抑制剂(NtRTI)，HIV-蛋白酶抑制剂(PI)和最近的融合抑制剂。
尽管在抑制HIV中是有效的，但是当单独使用时，这些药物中的每一种都面临着抗药性突变的发生。这导致了若干抗HIV药剂的联合疗法的引入，这些抗HIV药剂通常具有不同的活性曲线。特别地，“HAART”(高效抗逆转录病毒疗法)的引入导致了抗HIV疗法的显著改善，致使HIV-相关的发病率和死亡率大幅下降。甚至对于初治来讲，用于抗逆转录病毒疗法的现行指导方针推荐了这样的三联治疗法(triple combination therapy regimen)。然而，当前尚无有效的药物疗法能够完全根除HIV。甚至是HAART可能面临着抗药性的出现，这通常是由于抗逆转录病毒疗法的非坚持性和非持续性。在这些情况中HAART通过将其一种组分替代为另外一个种类的组分可以再次变得有效。如果施用正确，使用HAART组合的治疗可以抑制该病毒多年，高达几十年，至一个不可再引起AIDS爆发的水平。
因为它们的药物代谢动力学特性和需要保持血浆水平高于最低水平，所以目前使用的抗HIV药物需要相对高剂量的频繁给予。需要给予的剂型的数量和／或体积通常称为“药丸负担(pill burden)”。出于很多原因，例如摄入频率，高药丸负担是不希望的，高药丸负担通常结合以下不便：必须吞咽大剂型，连同需要储存或运输大量的或大体积的药丸。高药丸负担增加了患者不服用他们的完整剂量的风险，由此不能遵守规定的剂量方案。同样地，减小了治疗的有效性，这还导致出现病毒抗性。与高药丸负担相关的问题成倍增加，其中患者必须服用不同抗HIV药剂的组合或者服用与所谓增效剂组合的药剂以改善药代动力学特征。
具有相对小尺寸的高水平剂型的提供有助于摄入便利性并且也因此有助于克服药丸负担的问题。
因此，提供减小药丸负担的HIV抑制疗法将是希望的，这是因为它涉及实用尺寸剂型的给予并且此外不需要频繁给药。
在HAART中使用的一类HIV药物是其中PI是地瑞纳韦(TMC114)的药物，该药物在美国，欧洲和许多其他国家批准并在商标名PrezistaTM下可得。地瑞纳韦，目前以地瑞纳韦单乙醇化物的形式出售，具有以下的化学名称：[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯甲基)丙基]-氨基甲酸(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基单乙醇酯。它的分子式是C27H37N3O7S·C2H5OH，分子量为593.73，并且具有以下化学结构：
地瑞纳韦连同其制备方法披露于EP715618、WO99／67417、US6，248，775中，以及(《生物有机和化学通讯》(Bioorganic and Chemistry Letters)Vol.8，pp.687—690，1998，“结合高亲和性P2-配体和(R)(羟乙基氨基)磺酰胺等排体的有效HIV蛋白酶抑制剂”中，将其全部通过引用结合在此。
具有药代动力学增效剂(例如细胞色素P450抑制剂)的地瑞纳韦的改进的组合配制品披露于WO03／049746中。
合适的细胞色素P450抑制剂的实例是GS-9350，也被称为Cobicistat。将GS-9350负载到二氧化硅上，优选地是胶态二氧化硅，并且具有以下化学名称：12-甲基-13-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-9-[2-(4-吗啉基)乙基]-8，11-二氧-3，6-双(苯基甲基)-，5-噻唑基甲基酯，(3R，6R，9S)-。它的分子式是C 40 H 53 N 7 O 5 S 2，分子量为776.023g／mol，并且具有以下化学结构：
GS-9350连同其制备方法披露在WO2008／010921、WO2008／103949和WO2009／135179中，将其全部通过引用结合在此。
由于地瑞纳韦高剂型不可避免地具有大尺寸，更高的剂量或组合剂型将采取优于便利障碍的尺寸。为了减小药丸负担，希望的是得到具有每剂型地瑞纳韦增加的重量％的剂型。这将有助于更高剂量片剂的产生，或者目前剂量片剂尺寸的减小。另外希望的是将地瑞纳韦(尤其是高剂量的地瑞纳韦)与药代动力学增效剂(例如GS-9350)合并于一个剂型中。
一种每片剂包含600mg的活性成分以及具有1250mg的总重量的地瑞纳韦片剂披露于WO／2009／013356中。该口服剂型通过这些成分的直接压片形成。
更高剂量的地瑞纳韦配制品(剂量成比例地衍生自当前市售的600-mg片剂)，由于它们的大尺寸并不被认为是用于患者使用令人满意的。
此外，当增加地瑞纳韦在配制品中的百分比时，直接压片法导致了低品质的结果。由于这样一种配制品的受限制的滑动和流通能力，获得了低品质的结果。当将其他活性物添加到该配制品时，也是这种情况。
本发明基于意外的发现，该发现是每剂型高重量％地瑞纳韦的负载是通过配制之前地瑞纳韦的造粒促成的。
因此，根据本发明的地瑞纳韦的造粒促进了单一剂型中地瑞纳韦的高负载(>80％(w／w))或者地瑞纳韦与其他活性成分的组合，并且仍然具有该剂型的可接受的尺寸。
因此，本发明提供了抗HIV治疗，包括具有可接受尺寸的地瑞纳韦剂型(可能作为组合配制品)的给予，由此需要较少给药频率。因此，就药丸负担和患者的药物顺应性方面而言，本发明的剂型是有益的。
发明概述
在一个方面中，本发明涉及一种口服剂型，包括按重量计(w／w)大约0.4％至0.6％的润滑剂，按重量计(w／w)大约3％的崩解剂，按重量计(w／w)17％至20％的、负载有对应于总量大约150mg的游离形式的GS-9350等效物的GS-9350的二氧化硅(优选胶态二氧化硅)，和按重量计(w／w)大约50％至60％的地瑞纳韦颗粒，所述地瑞纳韦颗粒由地瑞纳韦和／或其药学上可接受的盐或溶剂化物、羟丙甲纤维素、和来自造粒的任何残余水组成。
优选地，该羟丙甲纤维素是15mPa.s的羟丙甲纤维素2910。
在又另外的方面中，本发明涉及一种用于制备根据本发明的口服剂型的方法，该方法包括以下步骤：
-通过以下提供颗粒状的地瑞纳韦：将水和羟丙甲纤维素混合，将该第一混合物喷洒到地瑞纳韦和／或其药学上可接受的盐或溶剂化物的粉末上，并将这样获得的地瑞纳韦颗粒进行干燥
-提供一种第二混合物，包括微晶纤维素，二氧化硅(优选地是负载有GS-9350的胶态二氧化硅)，一种崩解剂，
-向该混合物添加颗粒状的地瑞纳韦并随后进行干混
-添加润滑剂并混合直至均匀，
-将该混合物进行压缩以提供该口服剂型，然后可任选地将所述口服剂型进行薄膜包衣。
在又另一个方面中，本发明涉及根据本发明的口服剂型用于在医学中的使用，更具体地用于在治疗HIV感染中的使用。
在又另一个方面中，本发明涉及一种用于在受试者中治疗HIV感染的方法，该方法包括向该受试者给予有效量的根据本发明的口服剂型。
发明说明
本发明提供了地瑞纳韦的口服剂型以及通过使用地瑞纳韦颗粒制造的GS-9350。
通过利用这种颗粒，地瑞纳韦重量百分比可以每剂型地增加，由此产生具有高剂量、无地瑞纳韦等效物的口服剂型(例如800mg)。此外，现有剂型的尺寸和重量(例如400mg或600mg)可以减小大约25％。
有利的是，该固体口服剂型可以包括另外的活性成分，例如药代动力学增效剂(像GS-9350)并且仍然具有可接受的尺寸。本发明剂型的尺寸(即剂型的总重量)应当在便利性的极限之下，该便利性的极限是在多数患者开始服用该剂型有困难的尺寸之下。本发明剂型的总重量优选地在大约1700mg之下，并且特别地在大约1650mg之下。
本发明的口服剂型优选地是片剂。
如在此使用的，术语“地瑞纳韦”意为包括碱形式、其任何药学上可接受的酸加成盐，连同其任何药学上可接受的溶剂化物。如以上提及的药学上可接受的加成盐，地瑞纳韦能够形成治疗上有活性、无毒酸加成盐形式。在一个实施例中，术语“地瑞纳韦”意为包括碱形式，连同其任何药学上可接受的溶剂化物。
术语药学上可接受的溶剂化物包括地瑞纳韦可以形成的水合物以及溶剂加成形式。此类形式的实例是例如水合物，醇化物，例如甲醇化物、乙醇化物以及丙醇化物，以及类似物。具体的溶剂化物是乙醇化物，例如单乙醇化物。
如在此使用的，术语“游离形式等效物”是指相应于给定量的游离形式的地瑞纳韦或GS-9350，无论以游离形式(或碱形式)存在，或盐或溶剂化物存在的地瑞纳韦或GS-9350的量。例如650mg的地瑞纳韦单乙醇化物相应于600mg的地瑞纳韦游离形式等效物。
对于在成人中的应用，可以使用大量的活性成分。在此类例子中，本发明的剂型包含每单位剂型的地瑞纳韦游离形式等效物的从大约500mg至大约900mg，特别地从大约600mg至大约800mg，例如大约800mg。
以处于地瑞纳韦颗粒组合物的形式，向配制工艺中添加本发明剂型中的地瑞纳韦，该组合物由地瑞纳韦或其药学上可接受的盐或溶剂化物、羟丙甲纤维素、和来自造粒的任何残余水组成。
优选地，地瑞纳韦以其乙醇化物的形式存在并且该羟丙甲纤维素是15mPa.s的羟丙甲纤维素2910。
在颗粒组合物中的地瑞纳韦的量，相对于该包括地瑞纳韦和15mPa.s的羟丙甲纤维素2910的颗粒组合物总重量，按重量计范围可以是从大约95％至大约100％，特别地大约97％至大约99.9％，或者大约98％至大约99％。该颗粒组合物可以额外包含在加工过程中未完全去除的残余水。
该颗粒的平均粒度在100μm和500μm之间，更优选地从150μm至400μm并且甚至更优选地大约300μm。
如在此使用的，术语平均粒度具有其如本领域普通技术人员已知的常规含义，并且可以通过本领域已知的粒度测量技术，例如像沉降场流份化、光子相关谱、激光衍射或圆盘离心对其进行测量。在此提到的平均粒度可以涉及这些颗粒的重量分布。在那个例子中，“大约150μm的平均粒度”是指至少50％重量的颗粒具有小于平均150μm的粒度，并且同样适用于提到的其他粒度。以类似方式，平均粒度可以涉及这些颗粒的体积分布，但是通常这将导致对于平均有效粒度的相同或大约相同的值。
优选地地瑞那韦的造粒在流化床造粒机中进行。优选地，地瑞纳韦是通过使用羟丙甲纤维素成粒的。更优选地，使用了15mPa.s的羟丙甲纤维素2910。根据本发明，在片剂核心形成之前，没有任何填充物或其他赋形剂，地瑞纳韦成粒。
优选地，根据本发明的口服剂型将包括药代动力学增效剂，例如细胞色素P450抑制剂。细胞色素P450抑制剂的一个优选的实例是GS-9350。提供的GS-9350为负载到二氧化硅上，优选地胶态二氧化硅上。一种合适的用于制备负载有GS-9350的二氧化硅，优选地胶态二氧化硅的方法描述于WO2009／135179中，如通过引用结合在此。本发明的剂型包括每单位剂型大约150mg的GS-9350游离等效物。
GS-9350能以碱形式或作为药学上可接受的加成盐形式，特别地作为酸加成盐形式，或者作为药学上可接受的溶剂化物使用。药学上可接受的加成盐意在包括治疗上有活性的非毒性盐形式。
地瑞纳韦：GS-9350的重量／重量比可以改变，但是在一个实施例中它的范围是从大约10∶1至大约4∶5，特别地所述比例可以是大约5∶1。
根据本发明的口服剂型将优选地包括药学上可接受的载体和赋形剂。在其他粘合剂、填充物、崩解剂、助流剂和润滑剂中，添加此类非活性成分以帮助将该片剂保持在一起并赋予其强度。
可以使用多种多样的粘合剂，一些常见的粘合剂包括乳糖、二代磷酸钙、蔗糖、玉米(玉蜀黍)淀粉、微晶纤维素和改性的纤维素(例如羟甲基纤维素)。其他此类材料是二氧化硅、二氧化钛、铝、云母、高岭土、粉状纤维素，连同可溶解的材料例如甘露醇、尿素、蔗糖、乳糖、葡萄糖、氯化钠、和山梨醇。有时此类药剂还可以称作“填充物”。
可以使用的微晶纤维素包括可从FMC BioPolymer公司购得的AvicelTM系列产品，具体是Avicel PH(20μm)、Avicel PH(50μm)、Avicel PH(50μm)；
可从JRS Pharma制药公司购得的微晶纤维素产品，具体是105(20μm)、101(50μm)、SP15(15μm)、50M105(50μm)、SMCC50(50μm)；
可从DMV公司购得的微晶纤维素产品，具体是105(20μm)、101(50μm)；
可从Blanver公司购得的微晶纤维素产品，具体是Tabulose101(50μm)、Tabulose103(50μm)；
可从日本旭化成株式会社(Asahi Kasei Corporation)购得的微晶纤维素产品，例如PH-F20JP(20μm)、PH-101(50μm)、PH-301(50μm)、KG-802(50μm)。
一个特别优选的微晶纤维素是KG-802，平均粒度（50μm)。KG-802另外的特征是体积密度大约为0.2(g/cm3)，并且静止角约为49°。
微晶纤维素的平均粒度可以是范围从5μm至60μm，特别地从10μm至50μm，例如大约20μm。
除了以上表明的任何成分的存在之外，根据本发明的片剂配制品还包含一种润滑剂。当该药物产品共混物压缩成为片剂时，这提供了避免了生产问题(例如片剂黏着)的配制品。
优选地该润滑剂是硬脂酸镁并且通常以0.4％至0.6％w／w，特别地大约0.5％w／w的量存在。
该片剂配制品还包含一种崩解剂以辅助在给予至患者后该配制品的崩解和溶解。优选的崩解剂是交聚维酮，即交联的N-乙烯基-2-吡咯烷酮的一种合成均聚物，可商购为交联聚维酮XL—10，并且优选地以1％至4％w／w的量，特别地以大约3％w／w的量存在。其他可以使用的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠(交联的羧甲基纤维素的钠盐)，可商购为艾迪速(Acdisol)。
可以使用以上的片剂配制品以传统方式制造片剂核心，例如最初通过将这些成分干混，这些成分优选地已经被筛分。随后，向该干混的混合物中添加润滑剂，用于总片剂核心共混物的最终干混，然后将其压缩成具有所希望尺寸和重量的片剂。
出于掩味和美容原因，根据本发明的片剂核心通常提供有薄膜包衣(例如欧巴代(Opadry)薄膜包衣)，该包衣通常以基于片剂核心大约4％w／w的量使用。可以在薄膜包衣中使用不同的着色剂以区别片剂强度。
可以在包衣悬浮液中(例如在净化水中)向核心施用包衣，随后干燥这些已经包衣的核心。
虽然可以推荐共同给予其他HIV抑制剂，但是根据本发明的剂型的给予可以足够治疗HIV感染。共同给予优选地包括其他种类的HIV抑制剂，特别地是NRTI，或者NNRTI，但是也可以添加融合抑制剂。可以共同给予的HIV抑制剂优选地是用于HAART组合中的那些。
在某些例子中，治疗HIV感染可以局限于仅给予本发明的剂型，而不共同给予另外的HIV抑制剂。可以在以下情况中推荐这一选项，例如，其中病毒载量相对低，例如其中病毒载量(表示为在规定体积的血清中病毒RNA的拷贝数)低于约200拷贝／ml、特别是低于约100拷贝／ml、更特别低于50拷贝／ml、尤其是低于病毒的检出限。在某一时段期间，在用HIV药物的组合，例如任何HAART组合初始治疗直至血浆中的病毒载量达到上述低病毒水平后，可以应用这一类型的单一疗法。
在另外的方面中，本发明涉及根据本发明的剂型用于制造用于HIV感染的受试者的维持治疗的药物的用途。本发明还涉及根据本发明的剂型用于制造用于治疗感染HIV受试者的药物的用途，其中该剂型与两种不同的NRTI或NNRTI组合。
如在此使用，术语“治疗HIV感染”涉及治疗感染HIV的受试者的情况。术语“受试者”特别涉及人类。
对处于本发明剂型中的地瑞纳韦和GS-9350的剂量进行选择以便保持在两次给予之间地瑞纳韦的血浆浓度在最小血浆水平之上。在上下文中，术语“最小血浆水平”是指最低有效血浆水平，后者是提供了HIV有效治疗的活性血浆水平。抗HIV化合物的血浆水平应保持高于这些临界血浆水平，因为在更低水平这些药物会不再有效，由此增加突变的风险。
因为病毒载量减小同时保持病毒复制被抑制，本发明的这些剂型提供了有效的HIV感染治疗。药物给予的有限数量增加了患者对规定疗法的顺应性。
如在此使用，词语“基本上”并不排除“完全”，例如“基本上无”Y的组合物可以完全无Y。必要时，词语“基本上”可以从本发明的定义中省略。与数值相连的术语“大约”是指具有在数值的上下文中它的通常含义。必要时，词语“大约”可以被±10％、或±5％、或±2％、或±1％的数值替代。
所有在此引用的文件都通过引用以其全文结合。
实例
通用
贯穿这些实例使用的赋形剂列举在表1中。
表1：赋形剂
a胶态无水二氧化硅可替代地被称为胶态二氧化硅
b替代物是来自德固赛公司(Degussa)的二氧化硅气凝胶200(Aerosil200)
将薄膜包衣与凹陷以及片剂尺寸的差异组合，以协助区别片剂强度。薄膜包衣的次要功能是掩味。
在红色欧巴代II85F250001(Opadry II red85F250001)中使用的赋形剂列举在表2中。
表2：用于砖红色包衣粉末的组合物(红色欧巴代II85F250001)
实例1：地瑞纳韦造粒
1：造粒
高剂量的配制品，例如800-mg地瑞纳韦配制品(剂量成比例地衍生自当前市售的600-mg片剂)，由于它们的大尺寸并不被认为是适合于患者的使用的。此外，由于严重受限制的滑动和流通能力，证明800mg配制品的直接压片是不可能的。研究的配制品显示在表3中。
表3：在方案可行性检测中使用的配制品
aMCC=微晶纤维素(Avicel PH101)
b净化水并不出现在终产物中
直接压片配制品A：
所有成分，除了硬脂酸镁之外，通过0.95mm的不锈钢筛网进行筛分并且使用实验室规模的行星式混合器共混10分钟。在第二共混步骤中，将硬脂酸镁筛分并混合5分钟。由于不良的流动性(静止角)，不对该共混物进行压缩。
湿法造粒配制品B：
将内相粉末(API／MCC)通过具有0.95mm筛孔的不锈钢筛网进行筛分并转移到流化床造粒机GPCG1的造粒插入物中。
将净化水(不含粘合剂)喷洒到该粉末混合物上。用于造粒的方法条件记录在下表中。
表4：造粒条件(B)
将外相的干燥颗粒以及赋形剂筛分(0.95mm)并共混10分钟。在第二步骤中，将硬脂酸镁筛分，添加并共混5分钟。筛分后对颗粒进行粒度测定和LOD检测。
将这个最终混合物在不同压缩力(750→2000kg)下使用单冲头压片机进行压缩。将获得的片剂(标称重量1200mg，冲头AC27／42：20mm×9.5mm，半径3mm，长椭圆形)进行硬度、崩解时间和溶解的分析。
湿法造粒配制品C：
将API通过具有0.95mm筛孔的不锈钢网进行筛分并转移到流化床造粒机GPCG1的造粒插入物中。
将粘合剂溶液(HPMC15cps4％溶液，在水中)喷洒到粉末混合物上。用于造粒的方法条件记录在下表中。
表5：造粒条件GPCG1(C)
将外相的干燥颗粒以及赋形剂筛分(0.95mm)并共混10分钟。在第二步骤中，将硬脂酸镁筛分，添加并共混5分钟。
压缩混合物(B和C)的片剂特征显示在表6中。由于该共混物的不充分流动性(高静止角)，不对直接压片方案A(Direct Compression concept A)进行压缩。根据工业标准测量了片剂硬度。
表6：压缩数据和片剂特征
1NE=未执行
方案(C)提供了一种优越的方法，其中地瑞纳韦单独与15mPa.s的水性HPMC的粘合剂溶液成粒并且在颗粒外(即，在最终的干燥混合物中)添加Prosolv HD90填充物材料。
2：800mg地瑞纳韦代表性配制品
基于包括造粒的优越方法，配制了包括800mg的无地瑞纳韦等效物的代表性口服剂型。这样一种代表性口服剂型的定性和定量组合物提供在表7中。
表7：代表性地瑞纳韦(TMC114)800-mg片剂
a相当于800mg地瑞纳韦的地瑞纳韦乙醇化物的量。
b净化水并不出现在终产物中。
c一种可商购的(‘Prosolv HD90’)，由98％(w／w)微晶纤维素和2％(w／w)胶态二氧化硅组成的喷雾干燥混合物，各自符合药典要求。
3：根据本发明的大规模制造工艺
根据以下规格生产了若干大规模剂量(badge)。
4％粘合剂溶液的制备.
-将净化水总量的1／3加温直至75℃-85℃。
-添加15mPa.s的羟丙基纤维素2910同时使用强涡旋进行混合。
-混合10分钟-20分钟后，添加净化水的剩余部分(冷的)，同时使用涡旋混合5分钟-10分钟。通过沿容器壁缓慢倾倒水避免泡沫的生成。
-将该溶液冷却并脱气直至清澈并且温度等于或小于30℃。
-造粒起始之前，温和混合1分钟-2分钟
湿法造粒条件(在GPCG-30造粒机上)
将地瑞纳韦转移至流化床造粒机GPCG-30的颗粒插入物上并预加温。将粘合剂溶液(HPMC15cps4％溶液，在水中)喷洒到粉末混合物上并最终将该颗粒干燥。分别用于在理想条件、干燥条件以及湿润条件的下分批造粒的GPCG-30流化床参数列于下表中。
表8：在GPCG-30上的造粒条件，理想条件，D
表9：在GPCG-30上的造粒条件，理想条件，E
表10：在GPCG-30上的造粒条件，干燥条件，F
表11：在GPCG-30上的造粒条件，湿润条件，G
共混和压缩条件
将干燥的颗粒通过具有0.95mm开口尺寸的手动筛进行筛分并随后在9rpm下，在加莱箱搅拌器(Gallay bin blender)中与外相赋形剂(通过至0.95mm的手动筛进行筛分)共混10分钟。在第二步骤中，将硬脂酸镁筛分，添加并共混5分钟。
这些颗粒和最终共混物(压缩混合物)的物理特征列举在下表中。
表12：该颗粒的物理特征
表13：最终共混物的物理特征
压缩结果
使用尺寸设置为19×9.5mm的演示冲头(demo punch)(椭圆形)，将这些批次的最终共混物在标称重量(1100mg)下、在不同压缩力和速度下、在Courtoy module S高速旋转片剂机(10-16冲头)上进行压缩。将获得的片剂进行重量、硬度、厚度、外观、崩解时间和脆性分析。在压缩期间，监测了包括推片力的压缩设置。
根据最终配制品组合物，在实验室规模的涂覆器上，还对在理想压缩力(13N)下压缩的片剂核心进行了涂覆(使用红色欧巴代II(Opadry II red)，在4％水平)。
尽管在GPCG-30流化床造粒条件中使用了合理地宽范围的变化，获得了在所有情况中的颗粒和最终共混物的可接受的物理特征(表12和表13)。如所希望的，当使用干燥器热力学条件时，获得了更精细和较不稠密的颗粒。伴随二氧化硅气凝胶的添加，改进了共混物流动性[对于批次E(具有二氧化过气凝胶)和批次D(不具有二氧化硅气凝胶)分别是37°40’对比43°20’]，证实了二氧化硅气凝胶助流剂材料的功能。添加外相赋形剂对材料流动性具有有益效果。
对于在(几乎)完全相同的造粒条件下制造的批次D和批次E的颗粒，获得了非常相似的物理特征，证实了流化床造粒法的可再现性。
对颗粒进行干燥直至达到37℃的出口气温导致了对于颗粒来讲范围在5.2％至6.0％之内以及对于最终共混物来讲范围在5.6％至6.1％之内的狭窄的LOD结果，证实了无论是否使用造粒(热力学的)条件，干燥工艺的可再现性。
实例2：地瑞纳韦GS-9350共配制品
2.1地瑞纳韦颗粒的制备
类似于湿法造粒形式C，制备了一种粘合剂溶液。
在表14中提供了如通过所描述的方法获得的1000mg的代表性地瑞纳韦颗粒的定量和定性组合物。
表14：地瑞纳韦颗粒的定量和定性组合物
a在加工过程中去除
2.2包括地瑞纳韦和GS-9350的口服剂型
2.2.1对于地瑞纳韦／GS-9350相当于(eq.)800／150-mg口服薄膜包衣片剂(I)：
1.将14.97kg的干燥地瑞纳韦颗粒通过适当的筛网与4.896kg负载到胶态二氧化硅上的GS-9350、2.846kg硅化的微晶纤维素、1.897kg微晶纤维素和765g的交聚维酮一起进行筛分
2.在合适的搅拌器中收集混合物并且混合直至均匀化
3.将127.5g的硬脂酸镁通过适当筛网进行筛分并添加至该搅拌器的内含物中
4.混合直至均匀化
5.在合适的片剂压机上压缩成片剂
2.2.2对于地瑞纳韦／GS-9350相当于(eq.)800／150-mg口服薄膜包衣片剂(II)：
1.将14.09kg的干燥地瑞纳韦颗粒通过适当的筛网与4.608kg负载到胶态二氧化硅上的GS-9350、6.008kg硅化的微晶纤维素、和768g的交聚维酮一起进行筛分
2.在合适的搅拌器中收集混合物并且混合直至均匀化
3.将128g的硬脂酸镁通过适当的筛网进行筛分并添加至该搅拌器的内含物中
4.混合直至均匀化
5.在合适的片剂压机上压缩成片剂
2.3包衣
将片剂核心转移至合适的包衣装置中，其中这些片剂核心通过提供热空气进行加温。随后在这些片剂上开始包衣悬浮液的喷洒并将已经包衣的片剂在包衣装置中进行干燥。
2.4.结果
2.4.1
在表15中提供了800／150-mg口服薄膜包衣片剂(I)的定量与定性组合物。
表15：800／150-mg口服薄膜包衣片剂(I)的定量与定性组合物
表15：800／150-mg口服薄膜包衣片剂(I)的定量与定性组合物
a植物级
b在加工过程中去除
2.4.2
在表16中提供了800／150-mg口服薄膜包衣片剂(II)的定量与定性组合物。
表16：800／150-mg口服薄膜包衣片剂(II)的定量与定性组合物
a植物级
b在加工过程中去除
如可以观察到的，添加微晶纤维素(Keolus KG802)甚至进一步减少口服剂型的重量。

Claims (10)

1.一种口服剂型，包括按重量计（w/w）0.4%至0.6%的润滑剂，按重量计（w/w）3%的崩解剂，按重量计（w/w）17%至20%的、负载有对应于总量150 mg的游离形式的GS-9350等效物的GS-9350的二氧化硅，和按重量计（w/w）50%至60%的地瑞纳韦颗粒，所述地瑞纳韦颗粒由地瑞纳韦乙醇化物、15 mPa.s的羟丙甲纤维素2910、和来自造粒的任何残余水组成。
2.根据权利要求1所述的口服剂型，其中负载有GS-9350的二氧化硅是胶态二氧化硅。
3.根据权利要求1或2所述的口服剂型，包括按重量计（w/w）0.5%的润滑剂。
4.根据权利要求1或2所述的口服剂型，其中该崩解剂是交联聚维酮XL-10并且该润滑剂是硬脂酸镁。
5.根据权利要求1或2所述的口服剂型，包括800 mg的地瑞纳韦游离形式等效物。
6.一种用于制备如前述权利要求中任一项所要求保护的口服剂型的方法，该方法包括以下步骤：
-通过以下提供颗粒状的地瑞纳韦：将水和15 mPa.s的羟丙甲纤维素2910混合，将该第一混合物喷洒到地瑞纳韦乙醇化物的粉末上，并将这样获得的地瑞纳韦颗粒进行干燥，
-提供一种第二混合物，包括微晶纤维素、负载有GS-9350的二氧化硅、一种崩解剂，
-向该混合物添加颗粒状的地瑞纳韦并随后进行干混，
-添加润滑剂并混合直至均匀，
-将该混合物进行压缩以提供该口服剂型，然后可任选地将所述口服剂型进行薄膜包衣。
7.根据权利要求6所述的口服剂型的制备方法，其中负载有GS-9350的二氧化硅是胶态二氧化硅。
8.根据权利要求1或2所要求保护的口服剂型，用于在医学中使用。
9.根据权利要求1或2所要求保护的口服剂型，用于在HIV感染的治疗中使用。
10.如权利要求1至5中任一项所要求保护的口服剂型在制备用于在受试者中治疗HIV感染的药物中的用途。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103826616B (zh) 2011-07-07 2016-08-10 爱尔兰詹森科学公司 地瑞纳韦组合配制品
JP2015508822A (ja) * 2012-03-01 2015-03-23 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 噴霧乾燥製剤
US9216996B2 (en) 2012-12-21 2015-12-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted 2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydropyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepines and methods for treating viral infections
SI3346995T1 (sl) 2015-11-09 2019-11-29 Gilead Sciences Inc Terapevtski sestavek za zdravljenje virusa človeške imunske pomanjkljivosti
WO2018029561A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 Hetero Labs Limited Anti-retroviral compositions
WO2018029565A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 Hetero Labs Limited A multi-class anti-retroviral composition
WO2018029566A1 (en) * 2016-08-08 2018-02-15 Hetero Labs Limited A high drug loaded tablet composition for treating hiv
EP3518935A1 (en) * 2016-09-27 2019-08-07 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
MA49635A (fr) 2017-07-20 2020-05-27 Gilead Sciences Inc Compositions comprenant du darunavir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide pour une utilisation dans le traitement du vih
WO2020064980A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Methods of treating and preventing neuropsychiatric and/or neurocognitive complications in patients infected with hiv
US20210290590A1 (en) 2020-03-13 2021-09-23 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Methods of treating subjects infected with hiv

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101925350A (zh) * 2007-12-24 2010-12-22 希普拉有限公司 抗逆转录病毒的组合

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
AU7669794A (en) 1993-08-24 1995-03-21 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
PT2336134T (pt) 1998-06-23 2016-10-19 The Board Of Trustees Of The Univ Of Illionis Ensaio de aptidão e métodos para reduzir a resistência do hiv à terapia
AR037797A1 (es) 2001-12-12 2004-12-01 Tibotec Pharm Ltd Combinacion de inhibidores de proteasa dependientes del citocromo p450
EP2767539B1 (en) 2002-05-16 2017-07-12 Janssen Sciences Ireland UC Pseudopolymorphic forms of a HIV protease inhibitor
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
NZ573028A (en) 2006-05-30 2011-11-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
US20080039428A1 (en) * 2006-06-29 2008-02-14 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Antiretroviral combination therapy
CN103275033B (zh) 2006-07-07 2015-04-29 吉里德科学公司 治疗剂的药代动力学特性调节剂
AU2007308986A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-02 Mcneil-Ppc, Inc. Ibuprofen composition
US9891239B2 (en) 2007-02-23 2018-02-13 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
RU2010102067A (ru) 2007-06-25 2011-07-27 Тиботек Фармасьютикалз (Ie) Комбинированные композиции, включающие дарунавир и этравирин
AR069539A1 (es) * 2007-07-25 2010-02-03 Tibotec Pharm Ltd Avances respecto de las formulaciones de comprimidos contra el vih
UA103468C2 (ru) 2007-11-20 2013-10-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Соединения циклоалкилокси- и гетероциклоалкилоксипиридина как модуляторы гистаминового рецептора н3
US10039718B2 (en) * 2008-05-02 2018-08-07 Gilead Sciences, Inc. Use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
SG173544A1 (en) * 2009-02-06 2011-09-29 Gilead Sciences Inc Tablets for combination therapy
DK2477992T3 (en) * 2009-09-17 2017-03-27 Mylan Laboratories Ltd PROCEDURES FOR PREPARING DARUNAVIR AND ITS AMORPHIC FORM
EP2568810B1 (en) 2010-05-10 2018-09-19 Hetero Research Foundation Darunavir compositions
PL2729128T3 (pl) 2011-07-07 2017-05-31 Janssen Sciences Ireland Uc Preparat darunawiru
CN103826616B (zh) 2011-07-07 2016-08-10 爱尔兰詹森科学公司 地瑞纳韦组合配制品
WO2013115916A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising gs-7340 and cobicistat for use in the treatment of viral infections
WO2016108205A1 (en) 2015-01-03 2016-07-07 Mylan Laboratories Limited Processes for the preparation of amorphous tenofovir alafenamide hemifumarate and a premix thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101925350A (zh) * 2007-12-24 2010-12-22 希普拉有限公司 抗逆转录病毒的组合

Also Published As

Publication number Publication date
EP2729130B1 (en) 2017-09-06
KR20140068845A (ko) 2014-06-09
US20200093840A1 (en) 2020-03-26
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US20140142070A1 (en) 2014-05-22
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EA026587B1 (ru) 2017-04-28
IL229933A (en) 2017-09-28
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