KR20140068845A

KR20140068845A - 다루나비어 복합 제제

Info

Publication number: KR20140068845A
Application number: KR1020147000092A
Authority: KR
Inventors: 우르바인 알퐁스 체. 델라에트; 필립 에르나 에이치. 헤인스; 오이겐 마리아 요제프 얀스; 로얼 요스 엠. 메르텐스; 데르 아보르트 게르트 판
Original assignee: 얀센 알 앤드 디 아일랜드; 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2011-07-07
Filing date: 2012-07-06
Publication date: 2014-06-09
Also published as: BR112014000290A2; EA201490222A1; CN103826616B; WO2013004818A1; PT2729130T; US20230302024A1; AU2012280198A1; KR102058097B1; MX343689B; CY1121999T1; AU2012280198B2; BR112014000290B1; CA2838659A1; NO2729130T3; US11654150B2; RS56667B1; EP2729130B1; PL2729130T3; SI2729130T1; JP2014520787A

Abstract

본 발명은 HIV 저해제 다루나비어 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물의 고체 경구 제형 및 이의 복합 제제에 관한 것이다.

Description

다루나비어 복합 제제{DARUNAVIR COMBINATION FORMULATIONS}

본 발명은 HIV 저해제 다루나비어의 고체 경구 제형 및 이의 복합 제제에 관한 것이다.

후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 원인으로 알려진 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염의 치료는 주요한 의학적 도전으로 남아있다. HIV는 다양한 세포 유형과 성장 조건에 적응하기 위하여, 그리고 현재 이용할 수 있는 약물 요법에 대한 저항성을 발달시키기 위하여 면역학적 압력을 피할 수 있다. 현재 이용할 수 있는 약물 요법으로는 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NRTI), 비 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI), 뉴클레오티드 역전사효소 억제제(NtRTI), HIV 단백질 분해효소 억제제(PI) 및 더 최근의 융합 억제제를 포함한다.

이들 약 각각은 HIV를 억제하는 데 효과적이기는 하지만, 단독 사용 시 내성 돌연변이의 출현에 직면하게 된다. 이는 대개 상이한 활성 프로파일을 나타내는 여러 가지 항 HIV 작용제를 이용하는 복합 요법의 도입으로 이어진다. 특히, "HAART"(고활성 항레트로바이러스 요법)의 도입은 항 HIV 요법에서 눈에 띄는 개선 효과를 나타내어, HIV 관련 이환율과 사망률의 상당한 감소로 이어진다. 현재의 항레트로바이러스 요법 지침은 초기 치료에도 그러한 3중 복합 치료요법을 권한다. 그러나 현재 이용할 수 있는 약물요법 중 어느 것도 HIV를 완전히 근절할 수는 없다. 심지어 HAART도 종종 항레트로바이러스 요법을 준수하지 않고 지속하지 않아, 내성 출현에 직면할 수 있다. 이러한 경우에 HAART는 그 구성성분들 가운데 하나를 다른 부류로 교체하여 다시 효과적이게 할 수 있다. 제대로 적용된다면, HAART 복합 치료는 더는 AIDS 발병을 유발할 수 없는 수준까지 여러 해 동안, 수십 년까지 바이러스를 억제할 수 있다.

현재 사용되는 항 HIV 약물들은 그 약물동력학적 성질 및 혈장 수준을 최소 수준 이상으로 유지해야 할 필요성 때문에 상대적으로 높은 용량을 자주 투여할 필요가 있다. 투여되어야 하는 제형의 수 및/또는 부피는 일반적으로 "약제 부담(pill burden)"이라 한다. 높은 약제 부담은 다수 또는 다량의 약제를 저장하고 수송할 필요성뿐만 아니라, 종종 다량의 제형을 삼켜야 하는 불편함과 결합된 섭취 빈도와 같이, 여러 가지 이유에서 바람직하지 못하다. 높은 약제 부담은 환자들이 전체 용량을 복용하지 않아 처방된 투여량 요법 준수에 실패할 위험 요소를 증가시킨다. 이는 치료의 효과를 감소시킬 뿐만 아니라, 바이러스 저항성의 출현으로 이어진다. 높은 약제 부담과 관련된 문제는 환자가 상이한 항 HIV 작용제를 조합하여, 또는 작용제를 소위 약물동력학적 성질을 향상시키기 위한 부스터와 조합하여 복용해야 하는 경우에 배가된다.

상대적으로 소규모의 높은 투여량 형태를 제공할 경우, 섭취의 편의를 도모하여 약제 부담의 문제를 극복하는 데에도 도움을 준다.

따라서, 약제 부담을 감소시켜, 실용적인 크기의 제형 투여를 수반하며 추가적으로 자주 약물을 투여할 필요가 없는 HIV 억제요법을 제공하는 것이 바람직하다.

HAART에 사용되는 HIV 약물 중 한 부류는 PI로서, 그 중에서도 미국, 유럽연합 및 다수의 기타 국가에서 승인되고 프레지스타(Prezista^TM)라는 상품명으로 판매되는 다루나비어(TMC114)이다. 다루나비어 모노에탄올레이트 형태로 현재 판매되는 다루나비어는 다음과 같은 화학명을 가지고 있다: [(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](2-메틸프로필)아미노]-2-하이드록시-1-(페닐메틸)프로필]-카르밤산 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일 에스테르 모노에탄올레이트. 분자식은 C₂₇H₃₇N₃O₇S·C₂H₅OH이고, 분자량은 593.73이며, 다음과 같은 화학 구조를 나타낸다:

다루나비어는 제법과 함께 EP 715618호, WO99/67417호, US 6,248,775호 및Bioorganic and Chemistry Letters, Vol. 8, pp.　687-690, 1998, "Potent HIV protease inhibitors incorporating high-affinity P₂-ligands and (R)　(hydroxyethylamino)sulfonamide isostere"에 개시되어 있으며, 이들 전부는 본원에 참조로 통합된다.

약물동력학적 부스터, 예컨대, 시토크롬 P₄₅₀ 억제제와 다루나비어의 향상된 복합 제형은 WO03/049746호에 개시되어 있다.

적합한 시토크롬 P₄₅₀ 억제제의 예는 코비시스타트라는 이름으로도 알려져 있는 GS-9350이다. GS-9350은 이산화규소, 바람직하게는 콜로이드 이산화규소 상에 로딩되며, 다음과 같은 화학명을 가지고 있다: 12-메틸-13-[2-(1-메틸에틸)-4-티아졸릴]-9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-8,11-디옥소-3,6-비스(페닐메틸)-, 5-티아졸릴메틸 에스테르, (3R,6R,9S)-. 분자식은 C₄₀H₅₃N₇O₅S₂이고, 분자량은 776.023g/mol이며, 다음과 같은 화학 구조를 나타낸다:

GS-9350은 제법과 함께 WO2008/010921호, WO2008/103949호 및 WO2009/135179호에 개시되어 있으며, 이들 전부는 본원에 참조로 통합된다.

높은 다루나비어 투여량 형태는 불가피하게 크기가 크기 때문에, 더 큰 용량 또는 복합 투여량 형태는 편의성 장벽을 뛰어넘는 크기를 취한다. 약제 부담을 줄이기 위하여 제형당 증가된 다루나비어 중량%를 나타내는 제형을 달성하는 것이 바람직하다. 이는 더 높은 용량의 정제를 생성하거나 현재 용량의 정제 크기를 감소시키는 것을 용이하게 한다. 다루나비어, 특히 높은 투여량의 다루나비어와 약물동력학적 부스터 작용제, 예컨대, GS-9350을 하나의 제형에 조합하는 것이 추가적으로 바람직하다.

600mg의 활성 성분을 함유하고, 정제당 총 중량이 1250mg인 다루나비어 정제는 WO2009/013356호에 개시되어 있다. 이러한 경구 제형은 성분들을 직접 타정하여 제조된다.

현재 판매되는 600mg 정제로부터 용량에 비례하여 유래되는 고용량의 다루나비어 제제는 그 크기가 커서 환자가 사용하기에는 바람직하게 여겨지지 않았다.

나아가, 직접 타정법은 제제에서 다루나비어의 퍼센트를 증가시킬 때 더 낮은 품질의 결과를 가져왔다. 더 낮은 품질은 그러한 제제의 제한된 미끄러짐(gliding) 및 유동 용량 탓에 얻어진다. 이는 또한 다른 활성 성분들이 제제에 첨가되는 경우에도 그렇다.

본 발명은 제제화 전에 다루나비어를 과립화함으로써 제형당 높은 중량% 부하의 다루나비어를 가능하게 할 수 있다는 예상치 못한 발견을 기초로 한 것이다.

따라서, 본 발명에 따른 다루나비어의 과립화는 단일 제형 내에 다루나비어를 높은 부하량(> 80% (w/w))으로 하거나 다른 활성 성분들과 다루나비어를 조합하면서도, 제형의 크기를 수용할 수 있게 한다.

따라서, 본 발명은 잠재적으로 복합 제제로서, 수용할 수 있는 크기의 다루나비어 제형의 투여를 수반하여, 더 낮은 빈도로 약물을 투여할 수 있게 하는 항 HIV 요법을 제공한다. 그러므로, 본 발명의 제형은 약제 부담 및 환자의 약물 순응도의 견지에서 유익하다.

일 양태에서, 본 발명은 윤활제 약 0.4 내지 0.6중량%(w/w), 붕해제 약 3중량%(w/w), GS-9350의 유리 형태 등가물 약 150mg의 총량에 해당하는 GS-9350이 로딩된 이산화규소, 바람직하게는 콜로이드 이산화규소 17 내지 20중량%(w/w) 및 다루나비어 과립 약 50 내지 60중량%(w/w)을 포함하며, 상기 다루나비어 과립은 다루나비어 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물, 하이프로멜로스 및 과립화로부터의 임의의 잔여수로 이루어지는 경구 제형에 관한 것이다.

바람직하게는, 하이프로멜로스는 하이프로멜로스 2910 15mPa.s이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은

- 물과 하이프로멜로스를 혼합하고, 이러한 제1 혼합물을 다루나비어 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물 분말 상에 분무하고, 그렇게 하여 얻어진 다루나비어 과립을 건조시켜, 과립화된 다루나비어를 제공하는 단계

- 미결정 셀룰로오스, GS-9350이 로딩된 이산화규소, 바람직하게는 콜로이드 이산화규소, 붕해제를 포함하는 제2 혼합물을 제공하는 단계

- 과립화된 다루나비어를 혼합물에 첨가하고, 그 후에 건식 혼합하는 단계

- 윤활제를 첨가하고, 균질한 상태가 될 때까지 혼합하는 단계

- 경구 제형을 제공하기 위하여 혼합물을 타정한 다음, 상기 경구 제형이 선택적으로 필름 코팅되는 단계

를 포함하는 본 발명에 따른 경구 제형의 제법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 의약으로 이용하기 위한, 더욱 구체적으로는 HIV 감염의 치료에 이용하기 위한, 본 발명에 따른 경구 제형에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 대상자에게 본 발명에 따른 경구 제형 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 대상자의 HIV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 다루나비어 과립을 사용함으로써 제조되는 다루나비어과 GS-9350의 경구 제형을 제공한다.

이러한 과립을 이용함으로써, 제형당 다루나비어의 중량 퍼센트를 증가시킬 수 있어, 다루나비어 등가물(예컨대, 800mg)이 없는 고용량으로 경구 제형을 생성할 수 있다. 추가적으로, 기존의 제형(예컨대, 400 또는 600mg)의 크기와 중량을 약 25% 감소시킬 수 있다.

유리하게는, 고체 경구 제형은 약물동력학적 부스터, 예컨대, GS-9350과 같은 추가적인 활성 성분들을 포함할 수 있으며, 여전히 수용할 수 있는 크기일 수 있다. 본 발명의 제형의 크기, 즉, 제형의 총 중량은 다수의 환자들이 제형을 섭취하는 데 어려움을 겪기 시작하는 크기보다 작은 편의 한계 미만이어야 한다. 본 발명의 제형의 총 중량은 바람직하게는 약 1700mg 미만이고, 특히 약 1650mg 미만이다.

본 발명의 경구 제형은 바람직하게는 정제이다.

본원에 사용된 용어 "다루나비어"는 기본 형태와 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염뿐만 아니라, 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물을 포함한다. 위에 언급된 바와 같이 약학적으로 허용 가능한 부가염은 다루나비어가 형성할 수 있는 치료적으로 활성이 있는 무독성의 산 부가염 형태. 일 구현예에서, 용어 "다루나비어"는 기본 형태뿐만 아니라, 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물을 포함한다.

용어 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물은 다루나비어가 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 그러한 형태의 예는 예컨대, 수화물, 알코올레이트, 예컨대, 메탄올레이트, 에탄올레이트 및 프로판올레이트 등이다. 특정 용매 화합물은 에탄올레이트, 예컨대, 모노에탄올레이트이다.

본원에 사용된 용어 "유리형 등가물"은 유리 형태(또는 기본 형태)로 존재하든 또는 유리 형태 다루나비어 또는 GS-9350의 주어진 양에 해당하는 염 또는 용매 화합물로 존재하든, 다루나비어 또는 GS-9350의 양을 나타낸다. 예를 들어, 다루나비어 모노에탄올레이트 650mg은 유리형 등가물 다루나비어 600mg에 해당한다.

성인에 적용할 경우, 다량의 활성 성분이 이용될 수 있다. 그러한 경우, 본 발명의 제형은 제형의 단위당 유리형 등가물 다루나비어를 약 500 내지 약 900mg, 특히 약 600mg 내지 약 800mg, 예를 들어, 약 800mg 함유한다.

본 발명의 제형에서 다루나비어는 다루나비어 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물, 하이프로멜로스 및 과립화로부터의 임의의 잔류수로 이루어지는 다루나비어 과립 조성물의 형태로 제제화 공정에 첨가된다.

바람직하게는, 다루나비어는 에탄올레이트의 형태로 존재하고, 하이프로멜로스는 하이프로멜로스 2910 15mPa.s이다.

과립 조성물 내의 다루나비어의 양은 다루나비어와 하이프로멜로스 2910 15mPa.s를 포함하는 과립 조성물 총 중량에 대하여, 중량 기준 약 95% 내지 약 100%, 특히 약 97% 내지 약 99.9% 또는 약 98% 내지 약 99%의 범위 내일 수 있다. 과립 조성물은 처리 중에 완전히 제거되지 않은 잔여수를 추가적으로 함유할 수 있다.

과립의 평균 입자 크기는 100 내지 500㎛이고, 더욱 바람직하게는 150 내지 400㎛이고, 훨씬 더 바람직하게는 약 300㎛이다.

본원에 사용된 용어 평균 입자 크기는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있는 통상적인 의미를 가지고 있으며, 예를 들어, 침강 장 흐름 분획법, 광자상관법, 레이저 회절법 또는 디스크 원심분리법과 같은 당해 기술 분야에 알려진 입자 크기 측정 기법으로 측정할 수 있다. 본원에 언급된 평균 입자 크기는 입자의 중량 분포와 관련이 있을 수 있다. 그러한 경우, "약 150㎛의 평균 입자 크기"는 입자들의 중량의 적어도 50%는 평균 150㎛ 미만인 입자 크기를 가지고 있음을 의미하고, 동일한 사항이 언급된 기타 입자 크기에 적용된다. 비슷한 방식으로, 평균 입자 크기는 입자의 부피 분포와 관련이 있을 수 있지만, 대개 이것은 평균 유효 입자 크기에 대해 같거나 거의 같은 값을 초래할 것이다.

다루나비어의 과립화는 바람직하게는 유동층 과립기에서 이루어진다. 바람직하게는, 다루나비어는 하이프로멜로스를 이용하여 과립화된다. 더욱 바람직하게는, 하이프로멜로스 2910 15mPa.s가 이용된다. 본 발명에 따르면, 다루나비어는 정제 핵을 제형화하기 전에 임의의 충전제 또는 기타 부형제 없이 과립화된다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 경구 제형은 시토크롬 P₄₅₀ 억제제와 같은 약물동력학적 부스터를 포함할 것이다. 시토크롬 P₄₅₀ 억제제의 바람직한 예는 GS-9350이다. GS-9350은 이산화규소, 바람직하게는 콜로이드 이산화규소 상에 로딩되어 제공된다. GS-9350이 로딩된 이산화규소, 바람직하게는 콜로이드 이산화규소에 적합한 제법은 본원에 참조로 통합된 WO 2009/135179호에 기술되어 있다. 본 발명의 제형은 제형 단위당 GS-9350의 유리형 등가물 약 150mg을 포함한다.

GS-9350은 기본 형태로, 또는 약학적으로 허용 가능한 부가염 형태, 특히 산 부가염 형태로, 또는 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물로서 이용될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부가염은 치료적으로 활성이 있는 무독성의 염 형태를 포함한다.

다루나비어:GS-9350의 중량/중량 비율은 달라질 수 있으나, 일 구현예에서는 약 10:1 내지 약 4:5의 범위 내이고, 특히 상기 비율은 약 5:1일 수 있다.

본 발명에 따른 경구 제형은 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 담체와 부형제를 포함할 것이다. 이러한 비활성 성분들은 정제를 뭉치는 것을 도와주고 특히 결합제, 충전제, 붕해제, 활택제 및 윤활제에 강도를 부여하도록 첨가된다.

매우 다양한 결합제가 이용될 수 있으며, 일부는 락토오스, 이염기성 인산칼슘, 수크로오스, 옥수수 전분, 미결정 셀룰로오스 및 변성 셀룰로오스(예를 들어 하이드록시메틸 셀룰로오스)를 포함하는 흔한 것들이다. 그러한 다른 물질로는 이산화규소, 이산화티타늄, 알루미나, 탈크, 카올린, 셀룰로오스 분말뿐만 아니라, 만니톨, 우레아, 수크로오스, 락토오스, 덱스트로스, 염화나트륨 및 소르비톨과 같은 가용성 물질이 있다. 그러한 작용제는 간혹 "충전제"라고도 지칭될 수 있다.

이용할 수 있는 미결정 셀룰로오스는 FMC BioPolymer에서 구입할 수 있는 Avicel^TM 제품 시리즈, 특히 Avicel PH 105®(20㎛), Avicel PH 101®(50㎛), Avicel PH 301®50㎛);

JRS Pharma에서 구입할 수 있는 미결정 셀룰로오스 제품, 특히 Vivapur® 105(20㎛), Vivapur® 101(50㎛), Emcocel® SP 15(15㎛), Emcocel® 50M 105(50㎛), Prosolv® SMCC 50(50㎛);

DMV에서 구입할 수 있는 미결정 셀룰로오스 제품, 특히 Pharmacel® 105(20㎛), Pharmacel®101(50㎛);

Blanver에서 구입할 수 있는 미결정 셀룰로오스 제품, 특히 Tabulose (Microcel)®101(50㎛), Tabulose (Microcel)®103(50㎛);

Ceolus® PH-F20JP(20㎛), Ceolus® PH-101(50㎛), Ceolus® PH-301(50㎛), Ceolus® KG-802(50㎛)와 같이, Asahi Kasei Corporation에서 구입할 수 있는 미결정 셀룰로오스 제품을 포함한다.

특별히 선호되는 미결정 셀룰로오스는 평균 입자 크기가 50㎛인 Ceolus® KG-802이다. Ceolus® KG-802의 추가적인 특징은 약 0.2(g/cm³)의 벌크 밀도와 약 49°의 안식각이다.

미결정 셀룰로오스의 평균 입자 크기는 5㎛ 내지 60㎛의 범위 내, 특히 10㎛ 내지 50㎛, 예컨대 약 20㎛일 수 있다.

임의의 위에 나타낸 성분들 존재 이외에도, 본 발명에 따른 정제 제제는 윤활제를 함유한다. 이는 약물 제품 혼합물을 정제로 타정할 때, 정제가 들러붙는 스틱킹(sticking)과 같은 제조상의 문제를 방지하는 제제를 제공한다.

윤활제는 바람직하게는 스테아르산 마그네슘이고, 대개 0.4 내지 0.6% w/w, 특히 약 0.5% w/w의 양으로 존재한다.

또한, 정제 제제는 환자에 투여 시 제제의 붕해 및 용해를 돕기 위하여 붕해제를 함유한다. 선호되는 붕해제는 크로스포비돈, 즉, 폴리플라스돈 XL-10으로 상용화되어 있는 가교 결합 N-비닐-2-피롤리돈의 합성 호모폴리머이고, 바람직하게는 1 내지 4% w/w, 특히 약 3% w/w의 양으로 존재한다. 이용할 수 있는 기타 붕해제로는 Acdisol로 상용화되어 있는 크로스카멜로스 나트륨(가교 결합된 카르복시메틸셀룰로오스의 나트륨 염)을 포함한다.

위의 정제 제제를 예를 들어, 바람직하게는 체로 친 성분들을 처음에 건조 혼합하여, 종래의 방식으로 정제 핵을 만드는 데 이용할 수 있다. 그 다음으로, 전체 정제 핵 혼합물의 최종 건조 혼합을 위해 윤활제를 건조 혼합시킨 혼합물에 첨가한 다음, 이를 원하는 크기와 중량의 정제로 타정한다.

맛 차폐 및 미용적인 이유에서, 본 발명에 따른 정제 핵은 일반적으로 필름 코팅, 예를 들어, 오파드라이 필름 코팅과 함께 제공되며, 필름 코팅은 일반적으로 정제 핵 기준, 약 4% w/w의 양으로 이용된다. 정제 강도 차이를 구분하기 위하여, 상이한 착색제를 필름 코팅에 이용할 수 있다.

코팅은 코팅 현탁액, 예를 들어, 정제수 내에서 핵에 도포할 수 있으며, 뒤이어 코팅된 핵을 건조시킨다.

본 발명에 따른 제형의 투여는 HIV 감염을 치료하기에 충분할 수 있지만, 본 발명에 따른 제형은 다른 HIV 억제제와 공동 투여하는 것을 추천할 수 있다. 다른 HIV 억제제로는 바람직하게는 다른 부류의 HIV 억제제, 특히, NRTI 또는 NNRTI를 포함하나, 융합 억제제 또한 추가될 수 있다. 우선 공동 투여할 수 있는 HIV 억제제는 HAART 복합 치료에 이용되는 것들이다.

특정 경우에, HIV 감염의 치료는 추가적인 HIV 억제제의 공동 투여 없이, 본 발명의 제형에만 한정될 수 있다. 예를 들어, 바이러스 부하가 상대적으로 낮은 경우, 예컨대, 바이러스 부하(소정 부피의 혈청 내의 바이러스 RNA의 카피 수로 표현됨)가 약 200카피/ml 미만, 특히 약 100카피/ml 미만, 더 구체적으로 50카피/ml, 구체적으로는 바이러스의 검출 한계 미만인 경우에, 이러한 옵션이 추천될 수 있다. 이러한 유형의 단일 요법은 임의의 HARRT 복합 치료와 같은 HIV 약물의 조합으로 초기 치료한 후, 혈장 내 바이러스 부하가 위에 언급한 낮은 바이러스 수준에 도달할 때까지 특정 기간 동안 적용될 수 있다.

또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 HIV 감염 대상자의 유지 치료를 위한 의약 제조를 위한, 본 발명에 따른 제형의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 HIV 감염 대상자를 치료하기 위한 의약 제조를 위한, 본 발명에 따른 제형의 용도에 관한 것으로, 이때, 제형은 두 개의 상이한 NRTI 또는 NNRTI와 조합된다.

본원에 사용된 용어 "HIV 감염의 치료"는 HIV에 감염된 대상자의 치료 상황에 관한 것이다. 특히, 용어 "대상자"는 인간에 관한 것이다.

본 발명의 제형 내의 다루나비어 및 GS-9350의 용량은 2회의 투여 사이에서 다루나비어의 혈장 농도가 최소 혈장 수준을 초과하여 유지되도록 선택된다. 이러한 맥락에서 용어 "최소 혈장 수준"은 효험을 나타내는 가장 낮은 혈장 수준을 나타내며, 효험을 나타내는 혈장 수준은 HIV의 효과적인 치료를 제공하는 활성 성분의 혈장 수준이다. 항 HIV 화합물의 혈장 수준은 이러한 한계값 혈장 수준 이상으로 유지되어야 하며, 이는 더 낮은 수준에서는 약물이 더 이상 효과를 나타내지 않아 돌연변이 위험성을 증가시키기 때문이다.

본 발명의 제형은 바이러스 복제를 계속하여 억제하면서 바이러스 부하를 감소시키는, HIV 감염의 효과적인 치료를 제공한다. 제한된 횟수의 약물 투여가 처방된 치료에 대한 환자의 순응 상태에 더해진다.

본원에 사용된 단어 "실질적으로"는 "완전히"를 배제하지 않는다. 예컨대, "실질적으로" Y가 없는 조성물은 완전히 Y가 없을 수 있다. 필요한 경우, 단어 "실질적으로"는 본 발명의 정의에서 생략될 수 있다. 수치와 연관된 용어 "약"은 수치의 맥락에서 통상적인 의미를 나타낸다. 필요한 경우, 단어 "약"은 수치 ±10%, 또는 ±5%, 또는 ±2%, 또는 ±1%로 대체될 수 있다.

본원에 인용된 문헌 전부는 전체가 참조로 통합된다.

실시예

일반

실시예 전반에 사용된 부형제를 표 1로 작성하였다.

부형제

부형제	참고 명칭
PROSOLV^® SMCC HD90	HD90
하이프로멜로스 2910 15mPa.s	Methocel E15LV 프리미엄
콜로이드 무수 규산^a	Cab-O-Sil M5P^b
크로스포비돈	폴리플라스돈 XL-10
스테아르산 마그네슘	Vegetal, 5712형
붉은 벽돌색의 분말 코팅	오파드라이 II 브릭레드 85F250001

^a콜로이드 무수 규산은 콜로이드 이산화규소로도 알려져 있다.

^b 대안으로는 Degussa의 Aerosil 200이 있다.

디보싱(debossing) 및 정제 크기의 차이들과 결합시킨 필름 코팅은 정제 강도를 구별 짓는 데 도움을 준다. 필름 코팅의 2차 기능은 맛 차폐이다.

오파드라이 II 레드 85F250001에 사용된 부형제를 표 2로 작성하였다.

붉은 벽돌색의 분말 코팅용 조성물(오파드라이 II 레드 85F250001)

성분	조성 (w/w)
폴리비닐 알코올	40.00
폴리에틸렌 글리콜 3350	20.20
탈크	14.80
이산화티타늄	3.26
산화철 적색	20.01
산화철 황색	1.21
산화철 흑색	0.52

실시예 1: 다루나비어 과립화

1: 과립화

현재 판매되는 600mg 정제로부터 용량에 비례하여 유래된 고용량의 제제, 예컨대, 800mg 다루나비어 제제는 그 크기가 커서 환자가 사용하기에 적합하다고 여겨지지 않았다. 나아가, 800mg 제제를 직접 타정하는 방법은 심각하게 제한된 미끄러짐과 유동 용량 탓에 불가능한 것으로 밝혀졌다.

연구한 제제를 표 3에 나타내었다.

개념 타당성 시험에 사용한 제제

성분	A		B		C
	mg/정제	%	mg/정제	%	mg/정제	%
다루나비어	867.28	69.38	867.28	72.27	867.28	72.27
MCC^a	--	--	287.12	23.93	--	--
HPMC 2910 15mPa.s	--	--	--	--	24.00	2.00
정제수^b	--	--	1043?	--	600?	--
Prosolv HD90	337.08	26.97	--		266.72	22.23
크로스폴리비돈	25.01	2.00	36.00	3.00	36.00	3.00
콜로이드 무수 규산	11.38	0.91	3.60	0.30	--	--
스테아르산 마그네슘	9.25	0.74	6.00	0.50	6.00	0.50
총계	1250	100	1200	100	1200	100

^a MCC = 미결정 셀룰로오스(Avicel PH101)

^b정제수는 최종 제품에 나타나지 않음.

직접 타정법 제제 A:

스테아르산 마그네슘을 제외한 모든 성분들을 0.95mm의 스테인레스 스틸 스크린으로 체질하고, 실험실 규모의 플래너터리 믹서를 이용하여 10분 동안 혼합하였다. 2차 혼합 단계에서, 스테아르산 마그네슘을 체질하고, 5분 동안 혼합하였다. 안 좋은 유동성(안식각) 때문에 혼합물을 타정하지 않았다.

습식 과립법 제제 B:

내상 분말(API/MCC)을 0.95mm의 체 구멍이 있는 스테인레스 스틸 스크린으로 체질하고, 유동층 과립기 GPCG1의 과립화 삽입구로 옮겼다.

(결합제가 없는) 정제수를 혼합물 분말 상에 분무하였다. 과립화를 위한 공정 조건을 아래 표에 나타내었다.

과립화 조건 (B)

	혼합/가열	과립화	건조
공기 흐름	63 > 64m³/h	64 < > 112m³/h	108 > 65m³/h
분무 속도	-	13 -> 23g/분	-
원자화 공기 흐름	1.0bar	1.0bar	1.0bar
유입구 공기 온도	60℃(설정)	45℃(설정) 60 > 45℃ (실제)	60 > 70℃ (설정) 45 < > 77℃ (실제)
배출구 공기 온도	24 > 30℃	29 > 24℃	23 > 38℃

건조된 과립과 외상의 부형제를 체질하고(0.95mm) 10분 동안 혼합하였다. 2단계에서, 스테아르산 마그네슘을 체질하여 첨가하고 5분 동안 혼합하였다. 체질 후의 과립을 과립 계측(granulometrics) 및 LOD에 대해 시험하였다.

이러한 최종 혼합물을 단발 타정기를 이용하여 상이한 압축력(750 → 2000 kg)에서 타정하였다. 얻어진 정제(명목 중량 1200mg, 펀치 AC27/42: 20mm x 9.5mm, 반경 3mm, 긴 타원형)에 대해 경도, 붕해 시간 및 용해도를 분석하였다.

습식 과립법 제제 C:

API를 0.95mm의 체 구멍이 있는 스테인레스 스틸 스크린으로 체질하고, 유동층 과립기 GPCG1의 과립화 삽입구로 옮겼다.

결합제 용액(물 내의 HPMC 15 cps 4% 용액)을 혼합물 분말 상에 분무하였다. 과립화를 위한 공정 조건을 아래 표에 나타내었다.

과립화 조건 GPCG1 (C)

	혼합/가열	과립화	건조
공기 흐름	60m³/h	60 < > 113m³/h	93 > 90m³/h
분무 속도	-	20g/분	-
원자화 공기 흐름	1.0bar	1.0bar	1.0bar
유입구 공기 온도	60℃ (설정)	45< >55℃ (설정) 51< >56℃ (실제)	60℃ (설정) 57< >68℃ (실제)
배출구 공기 온도	24 > 31℃	31 > 24℃	25 > 38℃

건조된 과립과 외상의 부형제를 체질하고(0.95mm) 10분 동안 혼합하였다. 2단계에서, 스테아르산 마그네슘을 체질하여 첨가하고 5분 동안 혼합하였다.

타정 혼합물 B와 C의 정제 특징을 표 6에 나타내었다. 직접 타정법 개념 A는 혼합물의 불충분한 유동성(높은 안식각) 때문에 타정하지 않았다. 산업 표준에 따라 정제 경도를 측정하였다.

타정 데이터 및 정제 특징

	B
압축력	750kg	1000kg	1250kg	1500kg	1750kg	2000kg
혼합물 흐름	호퍼에 쥐구멍을 만드는 경향
표시양상	정제 분할 - 결합 부족					OK
경도 - daN	NE¹					18.0
붕해시간 - 초	NE					134
	C
압축력	750kg	1000kg	1250kg	1500kg	1750kg	2000kg
혼합물 흐름	(호퍼 외부로) 유동성 좋음
표시양상	OK (결함 없음)
경도 - daN	8.8	11.9	14.6	15.6	19.4	19.0
붕해시간 - ' "	2'11"	3'13"	6'18"	15'34"	21'29"	23'23"

¹ NE = 실행하지 못함.

다루나비어가 단독으로 수성 HPMC 15mPa.s 결합제 용액 및 Prosolv HD90 충전제 물질과 함께 과립화되는 개념 (C)가 (즉, 최종 건조 혼합물 내에) 추가 과립으로 첨가되며, 우수한 공정을 제공한다.

2: 다루나비어 800 mg 대표 제제

과립화를 포함하는 우수한 공정을 기초로 하여, 다루나비어의 등가물이 없는 800mg을 포함하는 대표적인 경구 제형을 제제화하였다. 그러한 대표적인 경구 제형의 질적 및 양적 조성을 표 7에 제공하였다.

대표적인 다루나비어 (TMC114) 800mg 정제

성분	800　mg
성분	(mg/정제)	(%　wt)
정제 핵
다루나비어 에탄올레이트	867.28^a	78.84
하이프로멜로스 2910 15mPa.s	13.20	1.20
정제수^b	330.00 ?	0.00
규화 미결정 셀룰로오스^c	177.72	16.16
크로스포비돈	33.00	3.00
콜로이드 무수 규산	3.30	0.30
스테아르산 마그네슘	5.50	0.50
정제 핵 중량	1100.00	100.00
필름 코팅
붉은 벽돌색 분말 코팅	44.00	4.00
정제수^b	176.00　mL	0.00
총 정제 중량	1144.00	104.00

^a다루나비어 800mg에 상당하는 다루나비어 에탄올레이트 등가물의 양

^b정제수는 최종 제품에는 나타나지 않음.

^c구입할 수 있으며, 개별적으로 적요의 필요요건을 충족시키는 98%(w/w) 미결정 셀룰로오스와 2%(w/w) 콜로이드 이산화규소로 이루어진 분무 건조된 혼합물('Prosolv HD90').

3: 본 발명에 따른 대규모 제조공정

아래 명세서에 따라 다수의 대규모 배지를 생산하였다.

4% 결합제 용액 준비:

- 정제수 총량의 1/3을 75 ~ 85℃까지 가온하였다.

- 강한 볼텍스로 혼합하면서 하이프로멜로스 2910 15mPa.s을 첨가하였다.

- 10 ~ 20분 혼합한 후, 볼텍스로 5 ~ 10분 동안 혼합하면서 (차가운) 정제수 나머지를 첨가하였다. 정제수를 용기 벽을 따라 서서히 부어, 거품이 형성되는 것을 방지하였다.

- 용액이 투명해지고 온도가 = 30℃ 또는 <　30℃가 될 때까지 용액을 냉각시키고 공기를 제거하였다.

- 과립화 시작 전 1 ~ 2분 동안 조심스럽게 혼합하였다.

습식 과립화 조건 ( GPCG -30 과립기 상 )

다루나비어를 유동층 과립기 GPCG-30의 과립화 삽입구로 옮기고 미리 가온하였다. 결합제 용액(물 내의 HPMC 15 cps 4% 용액)을 혼합물 분말 상에 분무하고, 최종적으로 과립을 건조시켰다. 표적에서 과립화된 배치에 사용된 GPCG-30 유동층 매개변수, 건식 및 습식 조건 각각을 아래 표로 작성하였다.

GPCG-30에서의 과립화 조건, 표적 조건, D

	사전 가온	과립화	건조
공기 흐름	500m³/h	700 > 950m³/h	950 > 700m³/h
분무 속도	-	200 > 250g/분	-
원자화 공기 흐름	-	3.2bar	-
유입구 공기 온도	60℃	50℃	60℃
배출구 공기 온도	36℃(끝)	24.3℃(끝)	37℃(끝)

GPCG-30에서의 과립화 조건, 표적 조건, E

	사전 가온	과립화	건조
공기 흐름	500m³/h	700 > 950m³/h	950 > 700m³/h
분무 속도	-	200 > 250g/분	-
원자화 공기 흐름	-	3.2bar	-
유입구 공기 온도	60℃	50℃	65℃
배출구 공기 온도	36℃(끝)	24.9℃(끝)	37℃(끝)

GPCG-30에서의 과립화 조건, 건식 조건, F

	사전 가온	과립화	건조
공기 흐름	500m³/h	700 > 800m³/h	800m³/h
분무 속도	-	180g/분	-
원자화 공기 흐름	-	3.2bar	-
유입구 공기 온도	60℃	55℃	65℃
배출구 공기 온도	36℃(끝)	25.7℃(끝)	37℃(끝)

GPCG-30에서의 과립화 조건, 습식 조건, G

	사전 가온	과립화	건조
공기 흐름	500m³/h	750 > 1300m³/h	1050 > 850m³/h
분무 속도	-	220g/분	-
원자화 공기 흐름	-	3.2bar	-
유입구 공기 온도	55℃	45℃	65℃
배출구 공기 온도	35℃(끝)	22.6℃(끝)	37℃(끝)

혼합 및 타정 조건

건조된 과립을 0.95mm의 구멍이 있는 수동 체로 체질한 다음, Gallay 빈 블렌더로 외상 부형제(0.95mm 수동 체로 체질한 것임)와 9rpm에서 10분 동안 혼합하였다. 2단계에서, 스테아르산 마그네슘을 체질하여 첨가하고 5분 동안 혼합하였다.

과립 및 최종 혼합물(타정 혼합물)의 물리적 특징을 아래 표로 작성하였다.

과립의 물리적 특징

	D 표적 조건		E 표적 조건	F 건식 조건	G 습식 조건
	체질 전	체질 후	체질 전	체질 전	체질 전
느슨한 상태의 벌크 부피(ml/g)	2.16	2.18	2.20	2.24	2.08
가볍게 두드린 상태의 벌크 부피(ml/g)	1.98	1.98	1.99	2.00	1.91
하우스너 지수	1.09	1.10	1.11	1.12	1.09
카 지수	8.33	9.17	9.55	10.71	8.17
안식각	37°40'	39°0'	39°40'	44°20'	36°40'
d50 (μ)	318	313	302	265	393
d84 (μ)	184	198	196	162	256
d84/d50	0.58	0.63	0.65	0.61	0.65
< 75μ분획(%)	0.4	0.2	0.2	0.2	0.0

최종 혼합물의 물리적 특징

	D 표적 조건 제제 w/o 에어로실	E 표적 조건 최종 제제	F 건식 조건 최종 제제	G 습식 조건 최종 제제
느슨한 상태의 벌크 부피(ml/g)	2.06	2.08	2.11	1.98
가볍게 두드린 상태의 벌크 부피(ml/g)	1.80	1.84	1.88	1.78
하우스너 지수	1.14	1.13	1.12	1.11
카 지수	12.62	11.54	10.90	10.10
안식각	43°20'	36°20' (36°50')¹	37°40'	35°40'
d50 (μ)	318	263	244	332
d84 (μ)	179	146	139	198
d84/d50	0.56	0.55	0.57	0.60
< 75μ 분획(%)	3.9	5.9	6.8	5.4

타정 결과

배치의 최종 혼합물을 19 x 9.5mm 치수의 데모 펀치(타원형) 세트를 이용하여 Courtoy 모듈 S 고속 회전 타정기(10~16개 펀치) 상에서 상이한 압축력 및 속도에서 명목 중량(1100mg)으로 타정하였다. 얻어진 정제에 대해 중량, 경도, 두께, 표시양상, 붕해 시간 및 마손도를 분석하였다. 타정하는 동안, 분출력을 포함하는 타정 설정을 모니터링 하였다.

또한, 표적 압축력(13N)에서 타정된 정제 핵을 최종 제제 조성에 따라 (4% 수준의 오파드라이 II 적색으로) 실험실 규모의 제피기로 코팅하였다.

사용된 GPCG-30 유동층 과립화 조건에서 합리적으로 광범위한 변화에도 불구하고, 과립 및 최종 혼합물의 수용할 수 있는 물리적 특징들이 모든 경우에서 얻어졌다(표 12 및 표 13). 예상한 바와 같이, 더 건조한 열역학적 조건이 이용될 때 더 미세하고 밀도가 작은 과립이 얻어진다. 혼합물의 유동성은 에어로실의 첨가[배치 E(에어로실 있음)와 배치 D(에어로실 없음)의 경우, 37°40' 대 43°20' 로 향상되어, 에어로실 활택제 물질의 기능성을 확인할 수 있었다. 외상 부형제의 첨가는 물질 유동성에 유익한 효과를 나타낸다.

(거의) 동일한 과립화 조건 하에서 제조된 배치 D와 배치 E의 과립에 대해 매우 비슷한 물리적 특징들이 얻어져, 유동층 과립화 공정의 재현 가능성을 확인할 수 있었다.

37℃의 배출구 공기 온도가 달성될 때까지 과립을 건조시킨 결과, 과립의 경우 5.2 내지 6.0%, 최종 혼합물의 경우 5.6 내지 6.1%의 범위에 이르는 좁은 LOD 결과가 얻어져, 사용된 과립화(열역학적) 조건과는 무관하게 건조 공정의 재현 가능성을 확인할 수 있었다.

실시예 2: 다루나비어 GS-9350 공제제(coformulation)

2.1 다루나비어 과립의 제조

습식 과립법 제제 C와 비슷한 결합제 용액을 제조하였다.

기술된 공정에 의해 얻어진 1000mg의 대표적인 다루나비어 과립의 양적 및 질적 조성을 표 14에 제공하였다.

다루나비어 과립의 양적 및 질적 조성

성분	양(mg)
다루나비어 에탄올레이트	985.00
하이프로멜로스 2910 15mPa.s	15.00
정제수^a	374.79
총계	1,000

^a처리 중 제거됨.

2.2 다루나비어와 GS -9350을 포함하는 경구 제형

2.2.1 다루나비어/GS-9350 등가물 800/150mg 경구 필름 코팅 정제(I):

1. 건조 다루나비어 과립 14.97kg을 콜로이드 이산화규소 상에 로딩한 GS-9350 4.896kg, 규화 미결정 셀룰로오스 2.846kg, 미결정 셀룰로오스 1.897kg 및 크로스포비돈 765g과 함께 적당한 스크린으로 체질하였다.

2. 혼합물을 적합한 혼합기에 모아, 균질한 상태가 될 때까지 혼합하였다.

3. 스테아르산 마그네슘 127.5g을 적당한 스크린으로 체질하여 혼합기의 내용물에 첨가하였다.

4. 균질한 상태가 될 때까지 혼합하였다.

5. 적합한 타정기 상에서 정제로 타정하였다.

2.2.2 다루나비어/GS-9350 등가물 800/150mg 경구 필름 코팅 정제(II):

1. 건조 다루나비어 과립 14.09kg을 콜로이드 이산화규소 상에 로딩한 GS-9350 4.608kg, 규화 미결정 셀룰로오스 6.008kg 및 크로스포비돈 768g과 함께 적당한 스크린으로 체질하였다.

3. 스테아르산 마그네슘 128g을 적당한 스크린으로 체질하여 혼합기의 내용물에 첨가하였다.

4. 균질한 상태가 될 때까지 혼합하였다.

5. 적합한 타정기 상에서 정제로 타정하였다.

2.3 코팅

정제 핵을 적합한 코팅 기기로 옮기고, 그곳에 따뜻한 공기를 공급하여 정제 핵을 가온하였다. 그 다음으로, 정제 상에 코팅 현탁액 분무를 시작하였고, 코팅된 정제를 코팅 기기에서 건조시켰다.

2.4. 결과

2.4.1

800/150mg 경구 필름 코팅 정제(I)의 양적 및 질적 조성을 표 15에 제공하였다.

800/150mg 경구 필름 코팅 정제(I)의 양적 및 질적 조성

성분	정제당 양(mg)
콜로이드 이산화규소 상에 로딩한 GS-9350	288.00
다루나비어 908.6mg/g 과립	880.48
규화 미결정 셀룰로오스	167.41
미결정 셀룰로오스(Ceolus KG802)	111.61
크로스포비돈	45.00
스테아르산 마그네슘^a	7.50
정제 핵 중량	1500.00
필름 코팅
백색 코팅 분말	45.00
정제수^b	180.00
총 정제 중량	1545.00

^a 채소 등급

^b처리 중 제거됨

2.4.2

800/150mg 경구 필름 코팅 정제(II)의 양적 및 질적 조성을 표 16에 제공하였다.

800/150mg 경구 필름 코팅 정제(II)의 양적 및 질적 조성

성분	정제당 양(mg)
콜로이드 이산화규소 상에 로딩한 GS-9350	288.00
다루나비어 908.6mg/g 과립	880.48
규화 미결정 셀룰로오스	375.52
크로스포비돈	48.00
스테아르산 마그네슘^a	8.00
정제 핵 중량	1600.00
필름 코팅
백색 코팅 분말	48.00
정제수^b	192.00
총 정제 중량	1648.00

^a 채소 등급

^b처리 중 제거됨.

관찰할 수 있는 바와 같이, 미결정 셀룰로오스(Keolus KG802)의 첨가는 경구 제형의 중량을 훨씬 더 감소시킨다.

Claims

윤활제 약 0.4 내지 0.6중량%(w/w), 붕해제 약 3중량%(w/w), GS-9350의 유리 형태 등가물 약 150mg의 총량에 해당하는 GS-9350이 로딩된 이산화규소 17 내지 20중량%(w/w) 및 다루나비어 과립 약 50 내지 60중량%(w/w)을 포함하며, 상기 다루나비어 과립은 다루나비어 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물, 하이프로멜로스 및 과립화로부터의 임의의 잔여수로 이루어지는 경구 제형.
제1항에 있어서, GS-9350이 로딩된 이산화규소는 콜로이드 이산화규소인 경구 제형.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하이프로멜로스는 하이프로멜로스 2910 15mPa.s인 경구 제형.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제 약 0.5중량%(w/w)를 포함하는 경구 제형.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제는 폴리플라스돈 XL-10이고, 윤활제는 스테아르산 마그네슘인 경구 제형.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 다루나비어의 유리 형태 등가물을 약 800mg 포함하는 경구 제형.
- 물과 하이프로멜로스를 혼합하고, 이러한 제1 혼합물을 다루나비어 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물 분말 상에 분무하고, 그렇게 하여 얻어진 다루나비어 과립을 건조시켜, 과립화된 다루나비어를 제공하는 단계
- 미결정 셀룰로오스, GS-9350이 로딩된 이산화규소, 붕해제를 포함하는 제2 혼합물을 제공하는 단계
- 과립화된 다루나비어를 혼합물에 첨가하고, 그 후에 건식 혼합하는 단계
- 윤활제를 첨가하고, 균질한 상태가 될 때까지 혼합하는 단계
- 경구 제형을 제공하기 위하여 혼합물을 타정한 다음, 상기 경구 제형이 선택적으로 필름 코팅되는 단계
를 포함하는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된 경구 제형의 제법.
제7항에 있어서, GS-9350이 로딩된 이산화규소는 콜로이드 이산화규소인 경구 제형의 제법.
의약으로 이용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 청구된 경구 제형.
HIV 감염의 치료에 이용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 청구된 경구 제형.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 청구된 경구 제형 유효량을 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는 대상자의 HIV 감염을 치료하는 방법.