TWI471145B - 單一式藥學劑量型 - Google Patents

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Description

單一式藥學劑量型
本申請案係關於治療病毒感染，特別是HIV感染所用的產品，其中使用已知的抗病毒化合物希寧(efavirenz)(商品名Sustiva，也稱為EFV)，恩曲他濱(emtricitabine)(商品名Emtriva，也稱為FTC)及替諾福韋(tenofovir DF)(disoproxil fumarate，也稱為TDF)(商品名Viread，與emtricitabine組合於商品名Truvada之下出售)。
Truvada產品係經由將恩曲他濱和替諾福韋濕式造粒而製成(WO 04/64845)，其在該情勢下製成化學穩定的劑型。此產品不含希寧。
使希寧以及恩曲他濱和替諾福韋的HIV療法等經認為是合宜者(後文稱為〝三重組合物〞(triple combination)；參閱WO 04/64845)。不過，製造商業上可行的三重組合產品要求最後產品符合與商品Viread(替諾福韋酯富馬酸鹽,tenofovir disoproxil fumarate)、Emtriva(恩曲他濱)、和Sustiva(希寧)具生物等效性(bioequivalence)之嚴峻FDA規定，且要求片劑具有使患者容易吞嚥之適當尺寸。
要將三種藥物(活性藥學中間產物，或APIs)經由濕式造粒單純地組合成單一式且基本上均勻的組成物之初期努力都不能得到化學上穩定的片劑。於此片劑組合中的替諾福韋係高度不穩定的且在穩定性研究中會迅速降解。希寧調合物意外地與替諾福韋不相容，目前認為一種原因是調合物的希寧部分中發現有界面活性劑(月桂基硫酸鈉)所致。
另一種企圖為製造三重組成物，此時係對三份式組合進行乾式造粒，且省略界面活性劑。此作法導致片劑不能達到針對希寧在人體臨床實驗中的生物等效性。血流中希寧峰值濃度及總藥物暴露(Cm a x 和AUC)兩者都低於對商業比較品Sustiva(希寧)片劑所測得的參數。本案發明人認為至少在三重組合物(希寧/恩曲他濱/替諾福韋酯富馬酸鹽)片劑中的界面活性劑係達到與Sustiva生物等效性所需者。
其次，經由將希寧成份與界面活性劑和其他賦形劑濕式造粒，分開地使用乾式造粒法製造Truvada成分，將粒狀物混合在一起，將混合物壓製成片劑，然後塗膜該等片劑而製造組合片劑。意外地，此種作法也不能在商品Sustiva(希寧)與臨實驗物質(亦即，所提出的商業三重組合物產品)之間產生所欲的生物等效性。有需要一種新穎且創新的步驟來克服更直接逼近三重組合劑型的方法之缺點。
共同申請中的U.S.S.N.60/771,353(同一日期提出申請且以引用方式明確地納入本文)係關於解決三重組合劑型製備中所遭遇的另一項障礙，即減低組合產品的尺寸。雖然該先前技藝報告成功地製造出化學上穩定的Truvada製劑(WO 04/64845)，不過此等製劑含有相當低之賦形劑對API的比例。在增加賦形劑比例及採用濕式造粒的情況下，三種API組合意外地使所得製劑中的替諾福韋呈高度地不穩定。如在U.S.S.N.60/771,353中所報導者，咸認為使用足量的水來完成希寧的濕式造粒(希寧具有比恩曲他濱和替諾福韋相當低的溶解度)時會造成後述兩種APIs溶解成為共熔混合物(eutectic mixture)。該共熔混合物在造粒中會乾燥形成玻璃狀或非晶態產物，於該產物中，替諾福韋比結晶API呈化學不穩定性。供給足量的賦形劑來減緩過量水的效應不合乎獲得具有可操縱的性質之三重組合的口服劑型之目標。
如在U.S.S.N.60/771,353中所進一步述及者，此障礙係經由將恩曲他濱和替諾福韋組成物予以乾式造粒而解決，亦即，在將該組成物於不接觸到不穩定化量的液體水的情況下將彼等造粒。省掉水分(特別是液體水)或將水含量減低到無實質量，可消除共熔混合物之不利的形成且增強所得藥學產品的穩定性。
儘管恩曲他濱/替諾福韋成分的乾式造粒可提供優點，仍然有需要解決替諾福韋與Sustiva調合物中所用界面活性劑之間意外的不相容性。
 發明總論
根據本發明，經由提供一種多成分劑型而達到三重組合物產品的穩定性和生物等效性之目標，該劑型中的一部分包含替諾福韋及隨意地，恩曲他濱，且另一部分包含至少希寧。本發明另一具體實例為一劑型，其包含替諾福韋之部分與一不與該替諾福韋部分呈不穩定化接觸的界面活性劑之部分。
發明之詳細說明
本發明劑型包含希寧、恩曲他濱和替諾福韋。如已提及者，替諾福韋和希寧各在分開的部分中。恩曲他濱通常包括在替諾福韋部分中，不過於其他具體實例中，恩曲他濱係存在於其自身的部分中，或與希寧部分混合。其配置對本發明的實施不具關鍵性。所必需者僅為恩曲他濱存在於劑型中及替諾福韋部分係與希寧部分中的界面活性劑實質地分開。適合用來使界面活性劑與替諾福韋的接觸減至最低之任何方法、添加劑、程序特性或構型都適合用於本發明的實施中。
術語〝部分〞意表一物理上分散單元或隔間，其與其他部分呈物理結合和接觸。此術語不表示該等單元或部分不呈物理性接觸。事實上，通常較佳者為彼等係呈物理性接觸且形成一單一式裝置、物件或組成物。其結合度僅為可幫助該組成物以單一口服劑型經口服用所需者。本發明不包括，例如，將Sustiva和Truvada產品放在分開的洞或容器內的病人包，或基本上為單獨的包裝溶液之其他結合物(不過，當然，本發明組成物可隨意地以情勢下為適當的任何慣用方式予以打包或包裝。
典型地，本發明劑型的部分於方便上係經組織成多層，通常為雙層，如例舉的具體實例中所示者。不過，若恩曲他濱係以其自有部分存在時，則該劑型包含至少一三層式結構。
每一種藥物不需要各有一單一部分(例如，該劑型可隨意地給每一部分二層，總共為6層)。如此，劑量單位可包括許多部分的層。每一種藥物或藥物組合不需要有相同數目的部分，如層，只要所有部分的總合之總劑量為所欲量即可。
在空間上構組諸部分的其他手段也都適合所用，只要使替諾福韋與界面活性劑達到所欲的分隔程度即可。例如，取代沿著片劑軸形成平面層者，諸部分可隨意地構組成環狀方式，每一環或圓柱包含分開的部分。另一方式為採用壓塗法來結合諸部分。
諸部分通常彼此直接接觸，亦即在彼等之間沒有障層或保護層。於另一具體實例中，在不相容的部分之間導入障壁。本發明此具體實例的一適當例子為多隔間膠囊，於其中將不相容的部分分配在隔開的隔間內。或者，隨意地提供一片劑其包含經分配或分佈在不相容部分之內的一經封裝部分。一般而言，不相容的各部分之密切直接摻合係不宜者，除非有提供可將替諾福韋部分與界面活性劑相隔開的手段。
於典型具體實例中，本發明劑型的各部分係在空間上構組以不使替諾福韋部分置於與希寧部分中的界面活性劑呈不穩定化接觸。〝不穩定化〞(destabilizing)意指在替諾福韋與界面活性劑之間的任何接觸會造成替諾福韋藥學上不可接受之降解者。
穩定的構型為不會產生〝藥學上不可接受量〞之任何下列降解產物的替諾福韋與希寧兩部分的任何空間構組。不穩定接觸為導致產生〝藥學上不可接受量〞之任何下述降解產物以的空間構組。
在含替諾福韋的部分與含界面活性劑的部分之間的可允許的接觸之空間幾何與狀況基本上係無限制者。此種空間幾何稱為〝穩定的構型〞或，以不同的說法，為不包含〝不穩定化接觸〞之構型，如下面所述者。有許多方式可控制本發明主要觀察結果(亦即，月桂基硫酸鈉不穩定化替諾福韋)來防止形成藥學上不可接受量之替諾福韋降的解物。
此外，在替諾福韋的部分中含有恩曲他濱時，容許的接觸也為不會產生藥學上不可接受量之恩曲他濱的降解產物者。
替諾福韋的〝降解〞為產生藥學上不可接受量之至少一種降解產物：單－POC PMPA，其二聚物或混合二聚物。FTC的〝降解〞係經定義為產生藥學上不可接受量之FTU。此等降解產物為下面所示者。
單－POC PMPA 二聚物型降解產物 FTU具有下面的結構
〝藥學上不可接受量〞係經定義為下述各降解產物的量。降解產物隨意地經檢定成絕對量或增量。降解產物的絕對量或總量單純地為在試驗物件中所發現的量。增量為在產品中出現的超過在API起始物中所含量(若有時)之增加的降解產物量。再者，可隨意地在兩時點測量降解產物量。一為釋放到市場中的時點。另一為在下述條件下暴露於貯存條件後之時點，亦即下述擱置壽命(shelf life)。
上市(首次銷售)時之總量不超過約3%，通常約1.5%的單－POC PMPA，不超過約1%，通常約0.5%的二聚物，不超過約0.5%，通常約0.25%之混合的二聚物，少於約0.5%，通常約0.2%的FTU
擱置壽命時的總量(貯存於25℃/60% RH下24個月)不超過約10%，通常約5%的單－POC PMPA，不超過約2%，通常約1%的二聚物，不超過約2%，通常約1%之混合的二聚物，不超過約4%，通常約2%的FTU
上市時(首次銷售)之增量不超過約2%，通常約0.5%的單－POC PMPA，不超過約0.6%，通常約0.1%的二聚物，不超過約0.3%，通常約0.05%之混合的二聚物，少於約0.4%，通常約0.1%的FTU
擱置壽命時的增量(在25℃/60% RH貯存24個月)不超過約9%，通常約4%的單－POC PMPA，不超過約1.6%，通常約0.6%的二聚物，不超過約1.8%，通常約0.8%之混合的二聚物，不超過約3.9%，通常約1.9%的FTU。
降解產物百分比為經由HPLC滯留時間比對而測量到的降解產物之量。於HPLC滯留時間比對中，在片劑中觀察到的主峰之滯留時間需要在檢定中含有希寧、恩曲他濱和替諾福韋的參考標準製劑中經證明為希寧、恩曲他濱和替諾福韋的特異性譜峰所具滯留時間的2%之內。其百分比係經由將HPLC檢定所測定出的個別降解產物之量除以替諾福韋加三種降解產物的總量而定出者。
此等參數係用來評定一試驗組成物是否滿足穩定化接觸之要求。例如，三重組合劑型可隨意地設計成為一成型物件，其中包含經分散在希寧部分的基質內之替諾福韋部分之壓製的粒塊。在製造該組成物中可用到多種丸尺寸。然後對此潛在產品組進行檢驗，或貯存在上述條件下再檢驗，以檢定出替諾福韋及/或FTC降解產物之產生。若所得產品在上市後不含超過在上面4種檢定範式中任何一者之下所列示之4種雜質的任何一或多者之所載近似限值，則該接觸可視為穩定者。當然，熟悉此項技藝的人士可採用更嚴峻的標準，不過此為選擇事項而不會限制到本發明的範圍。
於較佳具體實例中，係將恩曲他濱和替諾福韋組合且經由乾式造粒製造此部分(U.S.S.N.60/771,353)。於較佳具體實例中，在本發明劑型中的一部分採用包含經乾式造粒的替諾福韋和恩曲他濱之組成物。
乾式造粒本身為一種熟知的藥學製造方法。通常，係將API與賦形劑及潤滑劑賦形劑組合後壓製成團塊。此團塊典型地接著經粉碎或研磨，然後過篩而得所欲粒子尺寸。再將該顆粒產物以慣用方式壓製成片劑，填充到膠囊內或者形成單一式劑型。
壓製成團塊之步驟係以慣用設備完成。典型地，將API和賦形劑通過壓緊用的滾筒裝置。不過，隨意地可以使用壓緊API混合物所用的其他工具，例如壓緊成料塊(slug)(或〝壓鑄〞)。
乾式造粒法為於其中將API和所選賦形劑的組成物壓縮成團塊，於需要時將其粉碎或研磨，然後隨意地篩析以製成所欲尺寸的顆粒。壓製成團塊之步驟係以慣用設備完成。典型地，將API和賦形劑通過壓緊用之滾筒裝置。不過，也可以使用壓緊API混合物所用的其他工具，例如，壓緊成料塊(或〝壓鑄〞)。
包含經乾式造粒的恩曲他濱和替諾福韋之組成物為乾式造粒法的產物。此種組成物基本上保留住晶狀APIs且實質地不含乾燥過的共熔的恩曲他濱/替諾福韋。其典型地包含少於約15重量%的乾燥共熔混合物，一般為少於約10%且通常少於約5%。
乾式造粒程序係在不含不穩定化量的水之中進行，〝不穩定化量〞為能夠造成本文所定義之藥學上不可接受的替諾福韋及/或FTC的降解之液體水量。若本發明劑型包括經乾式造粒的恩曲他濱/替諾福韋部分，則在最後劑型中可允許的降解產物之量仍然與上面所列者相同，亦即，水暴露量與接觸，一起或單獨者，都不會導致不能滿足上述標準之降解產物。當然，可以選擇先檢驗該乾式造粒物的降解產物含量，且若彼等合格時，再將彼等調配成本發明劑型且再測定該接觸是否會導致降解產物的任何增加而使所得劑型落於所建立的參數之外。
賦形劑中常含有經結合、夾帶或吸收的水。此等水不會明顯地對替諾福韋的穩定性有不良影響因而不會從隨意地用在本發明劑型中的乾式造粒物之外。通常，要排除在造粒中排除掉來自任何來源的液體水(加入者或當場產生者)，例如來自化學反應、冷凝、夾帶的冰、或類似者。不過，在造粒中隨意地會加入少量的液體水。此時該量典型地少於約5重量%，通常少於約1重量%，不論該水為產生者或供給者。在最後造粒產品中所含的水高達約10重量%(Karl Fischer)，但是較佳者為更低者，低到0.1重量%。不過，允許的水量可按造粒中的其他因素而變異，例如賦形劑類型、溫度等。例如，若有包括吸濕性賦形劑，此可能將添加水轉換成結合形式。所需者為該水不會導致最後產品中替諾福韋及/或恩曲他濱之降解。通常，水會從預造粒階段(直接用於造粒中的組成物之製造)以及造粒程序本身之中排除掉。
不含水或〝乾燥〞不意味著液體的不存在。使用有機溶劑造粒也是可行者，但其限制條件為要排除掉不穩定化量的水。
乾式造粒會導致含有最少量之水產物。在產品顆粒或其所製劑型中的水量可由乾燥減量(LOD)或Karl Fischer法予以測量。本發明組成物的LOD為約15重量%，約10重量%，約5重量%或典型地低於約3重量%。Karl Fischer水量為從約0.1至10重量%，常低於5重量%，或低於約2重量%。最後製劑中的水量，不同於粒狀物中者，係關聯於粒狀物的水以及後續程序步驟諸如塗覆中所用的少量水。此等在造粒後的步驟中加入的水量通常不會影響恩曲他濱/替諾福韋等API的穩定性，且因而容許有顯著的變異。
下文所述之製法係有關含有希寧、恩曲他濱和替諾福韋的三重組合劑型之製備方法。於此特別具體實例中，最後兩種藥物係經含置於片劑的一部分中，此部分係與片劑中含希寧的部分有分開但有接觸。不過要了解者，該片劑的恩曲他濱和替諾福韋，於本發明一具體實例中，可隨意地製造成各自產品且不一定與希寧的部分組合。於此抉擇中，係將下述之恩曲他濱/替諾福韋乾式造粒中間產物單純地壓製成片劑或慣常地加工成其他傳統單一式劑型諸如膠囊、扁囊、栓藥、或類似者。
本發明劑型係貯存於容器內，較佳者在乾燥劑諸如矽膠之下，乾燥劑的量通常足以維持該劑型上的相對濕度(RH)在低於約10%，較佳者約5%之下者。
 材料
表1、表2和表3分別列出希寧粉末摻合物、FTC/TDP粉末摻合物、及經塗膜的雙層EFV/FTC/TDF片劑之量組成。希寧、恩曲他濱、和替諾福韋的量都針對藥物含量因數(DCF)而調整，若該值小於0.99時，於每一造粒中也同時減低微晶纖維素的量。
a 在製程中摻加到調合物的顆粒內部與顆粒外部者
a 在塗膜製程中移除的水
所有賦形劑都是compendial級材料。
希寧的濕式造粒
使用Niro－Fielder PMA－400設備系列進行希寧的濕式造粒。將希寧、微晶纖維素和月桂基硫酸鈉(表1)加到PMA－400中且摻合3分鐘。於該預混料中加入交聯羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素(表1)且再摻合2分鐘。加入純化水以形成適當的顆粒，於加水後施以額外的濕式製塊(wet massing)。表4列出兩代表性批料與其所屬諸部分所用的造粒參數之摘要。所有下屬部分都使用1.30之水對希寧的比例，例外者為AB 509混合物C，使用1.25之水對希寧的比例。
a 每一批料的混合物A、B和C都是在乾燥之前混配。
一般而言，將濕粒狀物研磨，然後乾燥到LOD小於或等於1.5%。將乾燥過的顆粒研磨且與硬脂酸鎂摻合(表1)。
希寧粒狀物的體密度、粒子尺寸、和以LOD計之水含量都列於表5的上三列中(B批號產品為希寧產品，C批號為恩曲他濱/替諾福韋產品)。經由將10克樣品使用聲波篩機(Model L3P,ATM Corporation,Milwaukee,WI,USA)篩過3吋直徑篩以測定粒子尺寸。使用下列美國標準網目尺寸(開口)：#20(850微米)、#30(600微米)、#40(425微米)、#60(250微米)、80(180微米)、和#250(63微米)。攪拌與脈衝係設定在7且篩析時間為5分鐘。保留在篩和細粉收集器上的粉末量係經由計算篩析之前與之後的重量差值而測定。幾何平均粒子尺寸係經由將篩析分佈予以對數權衡而計算。
體密度係經由將樣品填充100毫升量瓶中且計算在空瓶與填滿量瓶之間的重量差/單位體積而測定。
以乾燥減量(LOD)的水含量測量係經由將2.5克樣品使用熱燈/秤系統(Model LP16/PM400,Mettler－Toledo,Columbus,OH,USA)在85℃下加熱15分鐘而實施的。
該等粒狀物具有相似的體密度(0.54至0.56克/毫升)與相似的幾何平均粒子尺寸分佈(215至268微米)。最後摻合物的LOD值一致地為從0.98至1.80%。希寧粒的個別篩分佈列於表6之中。
恩曲他濱/替諾福韋的乾式造粒
將恩曲他濱、微晶纖維素、替諾福韋、和交聯羧甲基纖維素(表2)在650升運送倉(tote bin)中使用Gally摻合機摻合10分鐘。加入硬脂酸鎂(表2)且再摻合5分鐘。然後將此預摻合物轉移到320升Matcon倉內，共裝有錐形閥排料站以幫助材料輸送到滾筒壓緊器料斗內。
使用Gerteis Macro－Pactor型號250/25/3，以250毫米直徑×50毫米寬的平滑輥將該預摻合物滾筒壓緊。對所有批料都保持固定的輥間隙厚度(2毫米)、輥速度(10 rpm)、壓緊力(4 kN/cm)、振動磨機速度(75 rpm順時針與逆時針方向)、及振動輥篩孔(1.25毫米)。對所有批料的振動磨機轉動角也都保持相同的150°順時針及140°逆時針。
在所有三批中於送到滾筒壓緊機內之時沒有材料處置問題。整個滾筒壓緊程序進行得沒有在設備上任何明顯的熱蓄積現象、產物累積、或熔化等問題。然後將該造粒物與額外的交聯羧甲基纖維素鈉(總量的34%)和硬脂酸鎂(總量約47%)摻合。
該恩曲他濱/替諾福韋的乾式造粒物的粒子尺寸、體密度和LOD都類似於該三批料且列於表5中(下面3行)。其幾何粒子尺寸非常相似，從330至344微米。體密度範圍為從0.59至0.60克/毫升。最後摻合物的LOD值一致地為從0.91至1.02%。最後粉末摻合物具有顯著一致的物理性質。
該希寧和替諾福韋的造粒物隨意地各具從約100至600微米的幾何平均粒子尺寸，隨意地從0.1至1克/毫升的體密度及隨意地從0.1至10重量%的LOD值。
最後的摻合物
根據恩曲他濱/替諾福韋乾式造粒的產率將希寧造粒物與額外的硬脂酸鎂的質量予以恰當地調整。將希寧造粒物與恩曲他濱/替諾福韋乾式造粒物在一3立方呎V－摻合器內摻合10分鐘。加入硬脂酸鎂且再摻合5分鐘。在摻合後從10個不同位置將採取最後粉末摻合物的樣品且分析摻合物均勻性。希寧與恩曲他濱/替諾福韋之最後粉末摻合物對所有三種活性成分均顯示出可接受的摻合均一性和均勻性，顯示出調配的堅強性，不論恩曲他濱/替諾福韋乾式造粒物與希寧造粒物的粒子尺寸或體密度為何。該等造粒物和摻合程序對於更大規模的調配都令人滿意。
裸片的壓製
使用裝配上素面/下壓紋〝123〞，膠囊形(20.0毫米×10.4毫米)衝頭的Stokes Genesis Model 757,41站雙層片劑壓機將希寧/恩曲他濱/替諾福韋的最後粉末摻合物壓製成裸片。該裸片的目標質量為1550毫克。在壓製運作中從最少20個等距位置採取裸片樣品且分析含量均勻性。一般而言，針對片硬度、脆碎性、片厚度、片外觀、及片重量變異等，在旋轉壓片機上可令人滿意地壓製所有粉末摻合物。壓製操作係以約500片/分(12 rpm壓機速度)或約0.8仟克/分鐘速率實施以遞送令人滿意的片重均一性。
片劑的塗膜
經由例行性篩選市售製劑而選擇適當的膜塗料。此動作係在普通技術員的技巧之內者。將每一批裸片分成兩塗覆次批料，將其在48－吋Thomas Engineering COMPU－LAB塗盤上使用雙噴嘴噴灑系統予以塗膜。在24小時內製備之使用15 w/w%水性塗料懸浮液Opadry II Pink將裸片塗膜。所有裸片都塗覆到3.0%的目標重量增量，採用180克/分的目標噴灑速率，此對應於1.5至2.3克/分/仟克片劑之標準化的噴灑速率。
降解產物的HPLC檢定
以HPLC使用外參考標準檢定希寧/恩曲他濱/替諾福韋片劑(EFV/FTC/TDF片劑)中的EFV、FTC和TDF。適當地應用相對反應因數經由面積標準化而測定EFV、FTC和TDF的降解產物。EFV、TFC、和TDF的本體係經由將彼等的滯留時間與參考標準品的滯留時間相比對而確定。
標準品與樣品溶液的製備 標準品與樣品溶劑
25mM磷酸鹽緩衝劑，pH 3秤取及轉移3.4克無水磷酸二氫鉀於1升量瓶中。加入約800毫升的水且混合到溶解。用磷酸調整pH到3.0±0.1，然後用水稀釋到定體積。
樣品溶劑(40：30：30之25mM磷酸鹽緩衝液，pH 3：乙腈：甲醇)將400毫升25 mM磷酸鹽緩衝液，pH 3,300毫升乙腈，和300毫升甲醇合併且混合。使其平衡到環溫。
50：50乙腈：甲醇將500毫升乙腈和500毫升甲醇合併及混合。使其平衡至環溫。
標準溶液
準確秤取約60毫克EFV參考標準品，20毫克的TFC參考標準品，和30毫克TDF參考標準品並轉移到100毫升量瓶中。加入約80毫升的樣品溶劑(40：30：30)於量瓶中且混合或超聲波振盪到溶解為止。用樣品溶劑(40：30：30)稀釋到定體積並充分混合。各成分的最後濃度為約0.6毫克/毫升的EFV，0.2毫克/毫升FTC，和0.3毫克/毫升TDF。
系統合適性試驗溶液 敏感度核驗標準液
經由準確秤取約10毫克TFU標準物質於100毫升量瓶中以製備10微克/毫升TFU母液。加入樣品溶劑(40：30：30)到約80%體積且混合或超聲波振盪到溶解。用樣品溶劑(40：30：30)稀釋到定體積且充分混合。吸取10毫升此溶液到100毫升量瓶中。用樣品溶劑稀釋到定體積(40：30：30)且充分混合。
製備含有0.2毫克/毫升FTC和0.2微克/毫升FTU(0.10%相對於FTC)之敏感度核驗標準液。準確秤取20毫克FTC於100毫升量瓶中。使用A級吸管，將2.0毫升FTU母液轉移到相同的量瓶內。用樣品溶劑(40：30：30)稀釋到定體積且充分混合。或者，可在稀釋到定體積之前，將2.0毫升的10微克/毫升FTU母液加到標準溶液中。
EFV/FTC/TDF片劑的樣品製備
EFV/FTC/TDF片劑的強度和降解產物含量係經由對從10片劑所製備的複合溶液進行分析而測定。
樣品溶液中每一成分的最後濃度為約0.6毫克/毫升EFV、0.2毫克/毫升FTC、和0.3毫克/毫升TDF。
a)將10粒片劑置於1升量瓶中且加入400毫升25 mM磷酸鹽緩衝液，pH 3於該量瓶中。
b)激烈攪拌混合約75分鐘。
c)於量瓶中加入50：50乙腈：甲醇到體積標記下方約2厘米處。
d)經由混合1小時使溶液平衡到環溫。用50：50乙腈：甲醇稀釋到定體積。經由倒反量瓶或用磁攪棒攪拌予以充分混合。
e)使用帶注射筒的0.45微米注射筒過濾器過濾約10毫升步驟(d)溶液供下一步稀釋所用。丟棄前面2毫升的濾液。
f)使用A級吸管，將5.0毫升步驟(e)濾液轉移到50毫升量瓶中且用樣品溶劑(40：30：30)稀釋到定體積。充分混合。
層析術
1.使用裝有UV偵測器和電子數據擷取系統的HPLC
2.使用4.6毫米內徑，250毫米長，裝填著Cl2逆相，4微米粒徑，80孔隙大小的材料之HPLC管柱。
3.移動相緩衝液：製備20 mM乙酸銨緩衝液，pH 4.6；視需要用乙酸調pH。
4.移動相梯度：在67分鐘期間用移動相緩衝液：乙腈從99：1至1：99進行洗提。
5.譜峰偵測：UV，262奈米。
6.注射體積：10微升在所述層析條件下，FTC、TDF和EFV諸譜峰的滯留時間典型地分別為11、33和50分鐘。
注射順序
注射樣品溶劑至少二次作為空白樣以確定管柱平衡且鑑定任何潛在的人為譜峰。
注射含約0.10% FTU的敏感度核驗標準或標準溶液以測量偵測敏感度。
注射5重複樣品的標準溶液1(R1)，接著單次注射標準溶液2(R2)。從標準溶液注射計算理論板數及拖尾因子(tailing factor)。
為了測定於本體、強度、及降解產物，樣品溶液注射重覆二次。
所有樣品溶液都必須以標準溶液注射加以區隔。通常，在區隔的標準品注射之間最好不超過10次樣品溶液注射。
系統合適性 理論板數和拖尾因子
從標準溶液層析譜計算EFV、FTC和TDF的理論板數(N)和拖尾因子(T)。測定N和T的公式都如現行的美國藥典中所定義。此等參數的值必須符合：N≦40,000及0.8≦T≧2.0之準則。
敏感度核驗
敏感度核驗係利用含約0.10%的敏感度核驗標準品中的FTU譜峰。以用於敏感度核驗標準之恰當的RRF(列於表2中)，使用於個別降解產品百分比所用計算來計算FTU譜峰的面積百分比。將此結果與敏感度核驗標準和所用FTU理論百分比按下述比較： 此處，FTU測 定 值 ＝由敏感度核驗標準或標準溶液測定出的FTU面積百分比FTU理 論 值 ＝敏感度核驗標準或標準溶液之FTU理論面積百分比此敏感度必須介於0.70－1.30之間。
評估與計算 降解產物之鑑定
採用恰當的偵測參數(諸如譜峰底限、最小譜峰面積等)來偵測以0.05%或更低之譜峰。經由記錄所測到的二級譜峰之相對滯留時間(RRT)，略掉與樣品無關的任何譜峰，而鑑定樣品溶液注射層析譜中所含雜質及EFV、FTC、和TDF的降解產物。只對降解產物定量分析。將所有樣品溶液注射所得結果的平均值計算到最接近的0.01%。於沒有偵測到降解產物或低於一次注射及/或樣品中積分底限值之情況中，只使用計算中的量化結果(亦即，不以零值處理)。
表1中示出EFV的潛在雜質和降解產物之RRT和相對回應因子(RRF)，並將降解產物以粗體字示出。表2示出FTC的雜質和降解產物，且以粗體字示出降解產物。表3示出TDF的雜質和降解產物，且以粗體字示出降解產物。
由於RRT可能變異，必要時，可以經由與可靠的物質(或參考準品中的雜質和降解產物譜峰)相比對而確定雜質和降解產物的本體。
降解產物含量的測定 FTC降解產物的定量分析
使用下面的公式測定樣品溶液注射的層析譜中觀察到的每一FTC降解產物之含量： 此處：I＝降解產物譜峰的面積TPA＝以RRF校正過的總譜峰面積(FTC和所有相關降解產物之面積，排除雜質和人造物)RRF＝針對FTC的相對回應因子。
TDF降解產物之定量分析
使用下面的公式測定出在樣品溶液注射的層析譜中觀察到的每一TDF降解產物之含量： 此處：I＝降解產物譜峰或未指定的譜峰之面積TPA＝經RRF校正過的總譜峰面積(TDF主譜峰，所有相關降解產物，與所有未指定的譜峰之面積，排除雜質和人造物)RRT＝針對TDF的相對因應因子
結果與報告 降解產物含量
個別報告所觀測到的每一降解產物所得結果平均值到最接近0.01%。將EFV、FTC和TDF的各別總降解產物含量以所觀測到的所有降解產物譜峰之平均含量和形式報告到最接近0.1%。對於測得之含量低於0.05%的降解產物，以〝微量〞(trace)報告彼等的含量且不將彼等的含量包括在總降解產物含量的計算中。
參考資料：
美國藥典<621>(United States Pharmacopeia)Pharmacopeial Forum 26(4)2000
a 近似的RRT，其值係相對於TDF峰值b EFV相關降解產物的RRF係相對於EFVc EFV相關降解產物d SR－695在EFV之前洗提出(相隔約0.1分鐘)降解產物以粗體字標示出
a 近似的RRT，其值係相對於TDF峰值b FTC相關降解產物的RRF係相對於FTCc FTC相關降解產物
a 近似的RRT，其值係相對於TDF峰值b TDF相關降解產物的RRF係相對於TDFc TDF相關降解產物

Claims (13)

  1. 一種單一式劑量型，其包含替諾福韋(tenofovir DF)在第1部分中，及界面活性劑和希寧(efavirenz)在第2部分中，其中該第1部分與該第2部分係物理上分離但彼此相連且物理上相接觸，因而該替諾福韋部分係與希寧部分中的界面活性劑實質地分開，及恩曲他濱(emtricitabine)存在於該劑量型中。
  2. 如申請專利範圍第1項之單一式劑量型，其中該恩曲他濱在第1部分中。
  3. 如申請專利範圍第1項之單一式劑量型，其中該等部分係為層。
  4. 如申請專利範圍第3項之單一式劑量型，其適合於經口投予。
  5. 如申請專利範圍第3項之單一式劑量型，其為重量低於約2.5克之雙層片劑。
  6. 如申請專利範圍第1項之單一式劑量型，其中該第2部分係經由高切變濕式造粒製成。
  7. 如申請專利範圍第1項之單一式劑量型，其中該界面活性劑為月桂基硫酸鈉。
  8. 如申請專利範圍第1項之單一式劑量型，其中該第1部分係經由乾式造粒製成。
  9. 如申請專利範圍第1項之單一式劑量型，其中希寧、恩曲他濱和替諾福韋的總量為大於該單一式劑量型的約60重量%。
  10. 如申請專利範圍第1項之單一式劑量型，其另外包含硬脂酸鎂、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、及羥基丙基纖維素。
  11. 如申請專利範圍第10項之單一式劑量型，其中該希寧、替諾福韋、恩曲他濱、硬脂酸鎂、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、月桂基硫酸鈉及羥基丙基纖維素的大約重量百分比分別為約39、約19、約13、約2、約7、約17、約1和約2重量%。
  12. 如申請專利範圍第5項之單一式劑量型，其重量為從1200毫克至2300毫克(包括隨意地存在之任何膜塗層)。
  13. 如申請專利範圍第5項之單一式劑量型，其中該等層係沿著片劑軸呈水平方向。
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3025718A1 (en) * 2003-01-14 2016-06-01 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
RU2008128424A (ru) * 2005-12-14 2010-01-20 Сипла Лимитед (In) Фармацевтическая комбинация, включающая нуклеотидный и нуклеозидный ингибиторы обратной транскриптазы (такие как тенофовир и ламивудин) в различных частях дозы
TWI411613B (zh) 2006-07-07 2013-10-11 Gilead Sciences Inc 用於改善被細胞色素p450單氧合酶所代謝之治療劑的藥物動力性質之調節劑
MX2009008935A (es) 2007-02-23 2009-11-02 Gilead Sciences Inc Moduladores de las propiedades farmacocineticas de productos terapeuticos.
JP2010536798A (ja) * 2007-08-17 2010-12-02 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 難溶性薬物の生体利用率を制御するための方法及び組成物
GT200800303A (es) * 2007-12-24 2009-09-18 Combinacion anti-retroviral
JP5562255B2 (ja) 2008-01-25 2014-07-30 キメリクス，インコーポレイテッド ウイルス感染を治療する方法
WO2009106960A2 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Aurobindo Pharma Limited Stable compositions of lamivudine, tenofovir and efavirenz
EA201591353A1 (ru) 2008-05-02 2016-01-29 Джилид Сайэнс, Инк. Применение частиц твердого носителя для улучшения технологических характеристик фармацевтического агента
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
JP2012509320A (ja) * 2008-11-21 2012-04-19 ウルティモルフィクス・テクノロジーズ・ベー・フェー テノフォビル、エムトリシタビン及びエファビレンツの湿式造粒法
BRPI0922508A8 (pt) 2008-12-23 2016-01-19 Pharmasset Inc Análogos de nucleosídeo
JP5793084B2 (ja) 2008-12-23 2015-10-14 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドの合成
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
PE20110994A1 (es) 2009-02-06 2012-01-24 Gilead Sciences Inc Comprimidos antivirales que comprenden elvitegravir, emtricitabina, disoproxil fumarato de tenofovir y un derivado de tiazol
WO2010125572A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-04 Hetero Research Foundation Compressed tablets and capsules containing efavirenz
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US9006218B2 (en) 2010-02-12 2015-04-14 Chimerix Inc. Nucleoside phosphonate salts
JP5872539B2 (ja) 2010-03-31 2016-03-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドホスホルアミダート
CN102858790A (zh) 2010-03-31 2013-01-02 吉利德制药有限责任公司 核苷氨基磷酸酯
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
BR112013012245B1 (pt) 2010-11-19 2022-09-27 Janssen Sciences Ireland Uc Comprimido compreendendo hcl de rilpivirina e fumarato de tenofovir disoproxila seu uso no tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção por hiv
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
HUE035241T2 (en) 2011-07-07 2018-05-02 Janssen Sciences Ireland Uc Darunavir combination products
CA3012242C (en) 2012-12-21 2021-11-02 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
MX2016002560A (es) 2013-08-29 2016-10-26 Teva Pharma Forma de dosificacion unitaria que comprende emtricitabina, tenofovir, darunavir y ritonavir y un comprimido monolitico que comprende darunavir y ritonavir.
IN2013CH05288A (zh) * 2013-11-18 2015-09-11 Aurobindo Pharma Ltd
AU2015245217A1 (en) 2014-04-08 2016-10-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Unit dosage form comprising Emtricitabine, Tenofovir, Darunavir and Ritonavir
KR20170003063A (ko) * 2015-06-30 2017-01-09 한미약품 주식회사 테노포비어 디소프록실 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
PT3607939T (pt) * 2015-06-30 2022-09-12 Gilead Sciences Inc Formulações farmacêuticas compreendendo tenofovir e emtricitabina
EP3632415A1 (en) 2015-11-09 2020-04-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
WO2018029561A1 (en) * 2016-08-08 2018-02-15 Hetero Labs Limited Anti-retroviral compositions
CN106699813A (zh) * 2017-01-04 2017-05-24 深圳菲斯生物科技有限公司 一种富马酸替诺福韦酯杂质的制备工艺
US10786518B2 (en) * 2017-07-20 2020-09-29 Janssen Sciences Ireland Uc Compositions and methods of treating HIV
TR201713954A2 (tr) * 2017-09-20 2019-04-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Tenofovir, emtrisitabin ve efavirenzin farmasötik kombinasyonlari
CN111171076A (zh) * 2019-12-26 2020-05-19 合肥启旸生物科技有限公司 一种替诺福韦二聚体的制备方法
KR20210129940A (ko) 2020-04-21 2021-10-29 현영빈 Uv 경화형 프라이머 조성물 및 이를 이용한 특수 인쇄 방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010014352A1 (en) * 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
WO2004064845A1 (en) * 2003-01-14 2004-08-05 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy

Family Cites Families (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH389608A (de) 1960-01-19 1965-03-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Äthern
US3524846A (en) 1967-06-02 1970-08-18 Syntex Corp Process for the didealkylation of phosphonate esters
US3622677A (en) 1969-07-07 1971-11-23 Staley Mfg Co A E Compressed tablets containing compacted starch as binder-disintegrant ingredient
CH531000A (de) 1970-03-11 1972-11-30 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptathiophene
US3994974A (en) 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
US4003878A (en) 1972-12-07 1977-01-18 Avtex Fibers Inc. Method of preparing an alkali-metal salt of an alkoxysulfonated benzoic acid glycol ester
GB1523865A (en) 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
DE2645710C2 (de) 1976-10-09 1985-06-27 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Phenoxy-amino-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
US4384005A (en) 1980-09-26 1983-05-17 General Foods Corporation Non-friable, readily-soluble, compressed tablets and process for preparing same
GB2111043B (en) 1980-12-12 1985-02-06 Ciba Geigy Ag Novel cephalosporin esters
US4355032B2 (en) 1981-05-21 1990-10-30 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
JPS5879983A (ja) 1981-11-06 1983-05-13 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4476248A (en) 1983-02-28 1984-10-09 The Upjohn Company Crystallization of ibuprofen
DE3485225D1 (de) 1983-08-18 1991-12-05 Beecham Group Plc Antivirale guanin-derivate.
US5155268A (en) 1984-05-04 1992-10-13 The Upjohn Company Antiarrhythmic N-aminoalkylene alkyl and aryl sulfonamides
DE3582399D1 (de) 1984-09-20 1991-05-08 Beecham Group Plc Purin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung.
CS263952B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
CS263951B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
GB8607684D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
CS264222B1 (en) 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
AU613592B2 (en) 1986-11-18 1991-08-08 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosophonomethoxy-alkyene purine and pyrimide derivatives
EP0309491A1 (en) 1987-01-20 1989-04-05 Sri International Antiviral agents
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
ZA885709B (en) 1987-08-19 1989-04-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Novel crystalline 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid(syn isomer)
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5466806A (en) 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5453503A (en) 1988-10-11 1995-09-26 Eli Lilly And Company Azetidinone intermediates to carbacephalosporins and process
CA2001715C (en) 1988-11-14 1999-12-28 Muzammil M. Mansuri Carbocyclic nucleosides and nucleotides
UA45942A (uk) 1989-02-08 2002-05-15 Біокем Фарма, Інк. 1,3-оксатіолан, його похідні, спосіб (варіанти) його одержання та фармацевтична композиція
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US6346627B1 (en) 1990-02-01 2002-02-12 Emory University Intermediates in the synthesis of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK0533833T3 (da) 1990-06-13 1996-04-22 Arnold Glazier Phosphorprolægemidler
US5177064A (en) 1990-07-13 1993-01-05 University Of Florida Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
WO1992001698A1 (en) 1990-07-19 1992-02-06 Beecham Group Plc Antiviral phosphono-alken derivatives of purines
ATE194142T1 (de) 1990-08-10 2000-07-15 Acad Of Science Czech Republic Verfahren zur herstellung von nukleotiden
ATE167679T1 (de) 1990-09-14 1998-07-15 Acad Of Science Czech Republic Wirkstoffvorläufer von phosphonaten
CA2054126A1 (en) 1990-10-26 1992-04-27 Michiyuki Sendai Cephem compounds, their production and use
US5587480A (en) 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5208221A (en) 1990-11-29 1993-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral (phosphonomethoxy) methoxy purine/pyrimidine derivatives
GB9026164D0 (en) 1990-12-01 1991-01-16 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US5179104A (en) 1990-12-05 1993-01-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides
US5672697A (en) 1991-02-08 1997-09-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside 5'-methylene phosphonates
IL100965A (en) 1991-02-22 1999-12-31 Univ Emory 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
CZ285232B6 (cs) 1991-05-16 1999-06-16 Glaxo Group Limited Protivirové směsi
GB9110874D0 (en) 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923641B (en) 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9111902D0 (en) 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
CA2137665A1 (en) 1992-06-23 1994-01-06 Yasuo Isomura Novel crystal of monohydrate of heterocyclic bis(phosphonic acid) derivative
US5532225A (en) 1992-07-31 1996-07-02 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents, and related synthetic methods
US5432172A (en) 1992-08-03 1995-07-11 The Research Foundation Of State University Of New York Biological applications of alkaloids derived from the tunicate Eudistoma sp.
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US5665720A (en) 1992-08-07 1997-09-09 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
NZ248852A (en) 1992-10-28 1997-06-24 Squibb & Sons Inc Alpha-phosphono and phosphinosulphonates and medicaments thereof
WO1994018215A1 (en) 1993-02-03 1994-08-18 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors comprising lyxofuranosyl derivatives
US5514798A (en) 1993-06-02 1996-05-07 Gilead Sciences, Inc. Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues
GB9311709D0 (en) 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
CA2126601A1 (en) 1993-06-29 1994-12-30 Mitsubishi Chemical Corporation Phosphonate-nucleotide ester derivatives
AU690587B2 (en) 1993-09-17 1998-04-30 Gilead Sciences, Inc. Method for dosing therapeutic compounds
BR9407510A (pt) 1993-09-17 1997-01-07 Gilead Sciences Inc Análogos de nucleotideo
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
WO1995032957A1 (en) 1994-05-27 1995-12-07 Astra Aktiebolag Novel ethoxycarbonyloxymethyl derivatives of substituted benzimidazoles
US5514557A (en) 1994-06-06 1996-05-07 Genetic Testing Institute Inc. Method and kit for detecting antibodies specific for HLA and/or platelet glycoproteins
PE32296A1 (es) 1994-07-28 1996-08-07 Hoffmann La Roche Ester de l-monovalina derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il) metoxi-1,3-propandiol y sus sales farmaceuticamente aceptables
US5512596A (en) 1994-09-02 1996-04-30 Gilead Sciences, Inc. Aromatic compounds
US5684018A (en) 1994-12-13 1997-11-04 Merck & Co., Inc. Acyloxyisopropyl carbamates as prodrugs for amine drugs
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
JPH08325145A (ja) * 1995-05-26 1996-12-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 安定なイソプロピルアンチピリン含有製剤
US5618964A (en) 1995-06-07 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Prodrug esters of phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors and method
US5733788A (en) 1996-07-26 1998-03-31 Gilead Sciences, Inc. PMPA preparation
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
JP4033494B2 (ja) 1996-07-26 2008-01-16 ギリヤド サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヌクレオチドアナログ
WO1998011867A1 (en) * 1996-09-20 1998-03-26 Warner-Lambert Company Oral compositions containing a zinc compound
US6113920A (en) 1996-10-31 2000-09-05 Glaxo Wellcome Inc. Pharmaceutical compositions
US5965729A (en) 1997-02-05 1999-10-12 Merck & Co., Inc. Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
EP0998480B1 (en) 1997-07-25 2002-11-27 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
CN1763056B (zh) 1997-07-25 2013-01-16 吉尔利德科学股份有限公司 核苷酸类似物组合物
CO4970782A1 (es) 1997-11-13 2000-11-07 Merck & Co Inc Terapia combinada para el tratamiento del sida
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
UA72207C2 (uk) 1998-04-07 2005-02-15 Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення
US20020072493A1 (en) * 1998-05-19 2002-06-13 Yeda Research And Development Co. Ltd. Activated T cells, nervous system-specific antigens and their uses
EP1332757B1 (en) * 1998-05-27 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Efavirenz compressed tablet formulation
PE20000559A1 (es) 1998-05-27 2000-07-05 Merck & Co Inc Formulacion de tabletas comprimidas de efavirenz
MXPA00012842A (es) 1998-06-24 2004-06-22 Univ Emory Uso de 3'-azido-2',3'-didesoxiuridina en combinacion de drogas adicionales contra el vih para la manufactura de un medicamento para el tratamiento del vih.
GB9820420D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
EP1380303B1 (en) 1998-11-02 2008-09-17 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy to treat hepatitis B virus
GB9909154D0 (en) 1999-04-22 1999-06-16 Nippon Glaxo Limited Pharmaceutical formulation
ATE308982T1 (de) 2000-02-02 2005-11-15 Dorian Bevec Aromatisches guanylhydrazon zur behandlung resistenter viraler infektionen
SI1267880T2 (sl) 2000-02-29 2010-04-30 Bristol Myers Squibb Co Formulacija z nizko dozo entekavirja in uporaba
HRP20160074B1 (hr) 2000-07-21 2021-09-03 Gilead Sciences, Inc. Prolijekovi koji su fosfonatni analozi nukleotida i metode njihovog odabira te njihova priprava
WO2002068058A2 (en) 2000-12-15 2002-09-06 Triangle Pharmaceuticals, Inc. Dapd combination therapy with imdph inhibitors such as ribavirin or mycophenolic acid
US6900315B2 (en) 2001-02-06 2005-05-31 Yale University 2-amino-9H-purin-9-yl compounds and methods for inhibiting/treating HIV infections and AIDS related symptoms
ATE383355T1 (de) 2001-03-01 2008-01-15 Abbott Lab Polymorph und andere kristallinische formen von zusammen-ftc
MY169670A (en) * 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
WO2003045327A2 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Bristol-Myers Squibb Company Efavirenz tablet formulation having unique biopharmaceutical characteristics
ITFI20010230A1 (it) * 2001-11-29 2003-05-29 Menarini Int Operations Lu Sa Composizioni farmaceutiche per il trattamento del diabete mellito di tipo ii
ES2298351T5 (es) 2002-01-16 2012-01-26 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO. KG Método para producir un comprimido farmacéutico de dos capas que comprenden telmisartán e hidroclorotiazida.
EP1525216A4 (en) 2002-01-24 2009-07-08 Sangstat Medical Corp COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF HIV INFECTION
EA200401437A1 (ru) 2002-04-26 2005-04-28 Джилид Сайэнс, Инк. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы для лечения вич инфекции, способ их получения (варианты), способ увеличения периода полупревращения ненуклеозидного соединения, обладающего активностью против ретровирусов, и способ получения фармацевтической композиции, обладающей специфичностью к лейкоцитам
MXPA05005326A (es) * 2002-12-06 2005-10-10 Ucb Farchim Sa Tableta que comprende efletirizina y pseudoefedrina.
CN100406017C (zh) 2002-12-09 2008-07-30 佐治亚大学研究基金会 用于对抗hiv抗性株的二氧戊环基胸腺嘧啶及其组合物
JP4616009B2 (ja) * 2002-12-26 2011-01-19 ポーゼン インコーポレイテッド ＮＳＡＩＤｓおよびトリプタンを含有する多層剤型
EP1631263B1 (fr) 2003-06-06 2014-02-26 Ethypharm Comprime orodispersible multicouche
WO2004110492A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Glaxo Group Limited Composition comprising triptans and nsaids
CA2598607A1 (en) 2005-01-18 2006-07-27 Adra N. Chaker Methods and compositions for cell-cycle regulation
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
US8232278B2 (en) 2005-06-24 2012-07-31 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-D)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis C
RU2008128424A (ru) 2005-12-14 2010-01-20 Сипла Лимитед (In) Фармацевтическая комбинация, включающая нуклеотидный и нуклеозидный ингибиторы обратной транскриптазы (такие как тенофовир и ламивудин) в различных частях дозы
GB0525898D0 (en) 2005-12-20 2006-02-01 Pharmo Bioscience As Screening compounds for activity in modulating chloride ion transport
WO2008087643A2 (en) 2007-01-16 2008-07-24 Proteologics Ltd Methods for enhancing the therapeutic efficacy of topoisomerase inhibitors
CA2738866A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Flupirtine hydrochloride maleic acid cocrystal
WO2012003413A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 The Broad Institute, Inc. Novel solid forms of tacedinaline
BR112013012245B1 (pt) 2010-11-19 2022-09-27 Janssen Sciences Ireland Uc Comprimido compreendendo hcl de rilpivirina e fumarato de tenofovir disoproxila seu uso no tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção por hiv

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010014352A1 (en) * 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
WO2004064845A1 (en) * 2003-01-14 2004-08-05 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FDA之Regulatory Information Sustiva WHO之Meeting Report *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201201265A1 (ru) 2013-07-30
AU2006257795A1 (en) 2006-12-21
EA017764B1 (ru) 2013-03-29
US9545414B2 (en) 2017-01-17
CN101252920A (zh) 2008-08-27
IL188016A0 (en) 2008-03-20
EA017764B8 (ru) 2013-05-30
US20150174147A1 (en) 2015-06-25
WO2006135933A2 (en) 2006-12-21
JP5557999B2 (ja) 2014-07-23
NZ564102A (en) 2012-06-29
SI2386294T1 (sl) 2015-07-31
EP2386294A3 (en) 2012-01-25
EA200800033A1 (ru) 2008-04-28
US20140037724A1 (en) 2014-02-06
ES2537164T3 (es) 2015-06-03
CN101252920B (zh) 2013-03-27
HK1164123A1 (zh) 2012-09-21
AR054060A1 (es) 2007-05-30
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DK2386294T3 (en) 2015-06-01
US20070099902A1 (en) 2007-05-03
PT2386294E (pt) 2015-06-16
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JP2018162324A (ja) 2018-10-18
EP2386294A2 (en) 2011-11-16
UA108594C2 (uk) 2015-05-25
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US9018192B2 (en) 2015-04-28
EP2386294B1 (en) 2015-03-04
WO2006135933A3 (en) 2007-05-24

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