JP2015508822A - 噴霧乾燥製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、化合物Ｉまたはその塩の噴霧乾燥製剤および該噴霧乾燥製剤を含む組成物、ならびに該噴霧乾燥製剤の作製方法および使用方法を提供する。一実施形態において、本発明は、化合物Ｉまたはその塩、および高ガラス転移温度ポリマーを含む製剤を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の製剤および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の製剤を含む錠剤を提供する。

Description

本出願は２０１２年３月１日に出願された米国特許出願第６１／６０５，３４１号の優先権の利益を請求する。

国際公開第２００８／０１０９２１号に、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害することにより共投与薬物の薬物動態を改善する化合物および医薬組成物が記載されている。かかる阻害薬の一例は、式（Ｉ）の化合物チアゾール−５−イルメチル（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−（３−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−３−メチルウレイド）−４−モルホリノブタンアミド）−１，６−ジフェニルヘキサン−２−イルカルバメートである。

残念ながら、式Ｉの固体状特性により大規模での取り扱いおよび加工が困難となっている。例えば、その低いガラス転移温度、吸湿性、および結晶性の欠如、ならびに自由流動性でない性質は、加工および製剤化（例えば、錠剤として）を特に困難にしている。

国際公開第２００９／１３５，１７９号には、式Ｉの加工に伴う困難性が考察されており、式Ｉを固形担体粒子と組み合わせ、得られる固形材料の物性を改善することが記載されている。したがって、国際公開第２００９／１３５，１７９号に記載された固形物の有益な特性を有する、式Ｉの改善された固体形態の必要性が存在している。

国際公開第２００８／０１０９２１号 国際公開第２００９／１３５１７９号

本発明は、国際公開第２００９／１３５，１７９号で考察された材料の有益な特性の多くを有し、固形投薬形態としての製剤化に適した式Ｉの化合物の噴霧乾燥製剤を提供する。

したがって、一実施形態において、本発明は、化合物Ｉ：

またはその塩、および高ガラス転移温度ポリマーを含む製剤を提供する。

別の実施形態において、本発明は、本発明の製剤および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態において、本発明は、本発明の製剤を含む錠剤を提供する。

別の実施形態において、本発明は、本発明の製剤および２種類または３種類のさらなる治療用薬剤を含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態において、本発明は、本発明の製剤および２種類または３種類のさらなる治療用薬剤を含み、該２種類または３種類のさらなる薬剤がテノホビルジソプロキシルフマレート、エムトリシタビンおよびエルビテグラビルのうちのいずれかであり得る医薬組成物を提供する。

別の実施形態において、本発明は、本発明の製剤を動物に投与することを含む、動物におけるシトクロムＰ−４５０の活性の阻害方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の製剤を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬およびＣＣＲ５阻害薬からなる群より選択される治療有効量の１種類以上の治療用薬剤と併用して投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は、医薬療法における使用のための本発明の製剤を提供する。

別の実施形態において、本発明は、ＨＩＶ感染の予防的または治療的処置のための本発明の製剤を提供する。

別の実施形態において、本発明は、哺乳動物のＨＩＶ感染の処置のための医薬の調製における使用のための本発明の製剤を提供する。

別の実施形態において、本発明は、本発明の製剤と薬学的に許容され得る賦形剤を組み合わせて医薬組成物を得ることを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は、ｉ）本発明の製剤、ｉｉ）テノホビルジソプロキシルフマレート、ｉｉｉ）エムトリシタビン、およびｉｖ）エルビテグラビルを組み合わせて医薬組成物を得ることを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。

図１は、タイプＩＩのＵＳＰ装置を使用し、以下のとおり：０〜６０分：５０ｒｐｍ、６０〜７５分：７５ｒｐｍ、７５〜９０分：１００ｒｐｍのパドル速度を用いて、０．５％のＳＬＳを含むｐＨ７．０の５０ｍＭリン酸バッファーを含む媒体中でのｐＨ７．０における種々の噴霧乾燥試料の化合物Ｉでの溶解実験の結果を示す。 図２は、タイプＩＩのＵＳＰ装置を以下のとおり：０〜６０分：５０ｒｐｍ、６０〜７５分：１００ｒｐｍのパドル速度で用いて、０．０１Ｎ ＨＣＬを含む媒体でのｐＨ２における種々の噴霧乾燥試料の化合物Ｉでの溶解実験の結果を示す。

当業者には、式（Ｉ）の化合物が光学活性なラセミ体で存在し、単離され得ることが認識されよう。一部の化合物には多形が存在し得る。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する化合物Ｉの任意のラセミ体、光学活性形態、多形体もしくは立体異性体形態またはこれらの混合物を包含することは理解され、どのようにして光学活性形態を調製するかは当該技術分野で周知である（例えば、再結晶手法によるラセミ体の分割、光学活性な出発材料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィーによる分離により）。

「噴霧乾燥製剤」は、本明細書で用いる場合、化合物（Ｉ）またはその塩と適切なポリマーを含む混合物を噴霧乾燥することにより調製される固形材料を含む。

一実施形態において、本発明は、哺乳動物宿主（ヒト患者など）に、選択された投与経路（例えば、経口）に適合させたさまざまな形態で投与され得る本発明の製剤を含む医薬組成物を提供する。

本発明の組成物は、１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含むものであり得る。賦形剤としては、限定されないが、本発明の噴霧乾燥製剤のためのビヒクルまたは媒体としての機能を果たし得る物質（例えば、希釈剤または担体）が挙げられる。賦形剤は、硬質または軟質シェルのゼラチンカプセル内に封入してもよく、錠剤に圧縮してもよく、患者の食事の食品に直接組み込んでもよい。経口による治療的投与では、活性化合物は１種類以上の賦形剤と組み合わされてもよく、摂食可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハー剤などの形態で使用され得る。かかる組成物および調製物は、典型的には少なくとも０．１％の活性化合物を含有する。該組成物および調製物のパーセンテージは当然様々であり得、好都合には所与の単位投薬形態の重量の約２〜約６０％であり得る。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投薬量レベルが得られるような量である。

また、錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などには以下のものも含有され得、結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース；充填剤、例えば、微晶質セルロース、アルファー化デンプン、デンプン、マンニトール、もしくはラクトース一水和物；崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、もしくはデンプングリコール酸ナトリウム；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、もしくは他のステアリン酸金属塩；および甘味剤、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームまたは香味剤、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油、もしくはチェリーフレーバーが添加され得る。単位投薬形態がカプセル剤である場合、これには、上記の型の材料に加えて液状担体、例えば、植物油またはポリエチレングリコールが含有され得る。種々の他の材料は、コーティングとして、または固形単位投薬形態の物理的形態を別の様式で改良するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、ゼラチン、ポリマー、ワックス、シェラックまたは糖などでコーティングされ得る。当然、任意の単位投薬形態の調製に使用される材料はいずれも、典型的には薬学的に許容され得るものであり、使用量において実質的に無毒性である。また、本発明の組成物を徐放性の調製物中およびデバイス内に組み込んでもよい。

また、本発明の組成物は局所的に、例えば、経皮、口腔内または舌下に投与され得る。したがって、本発明はまた、かかる局所投与経路のために製剤化された医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物の有用な投薬量は、動物モデルにおいてそのインビトロ活性およびインビボ活性を比較することにより決定され得る。マウスおよび他の動物で有効な投薬量のヒトへの外挿方法は当該技術分野で公知である。

処置における使用のために必要とされる本発明の組成物の量は、投与経路、処置される状態の性質ならびに患者の年齢および状態によって異なり、最終的には担当医または臨床医の裁量による。

しかしながら、一般に、化合物Ｉの好適な用量は約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば１日あたり約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、好ましくは０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。

該化合物は例えば、約５〜５００ｍｇ、約５〜２５０ｍｇまたは約１０〜１００ｍｇの化合物Ｉを含む単位投薬形態に簡便に製剤化される。一実施形態において、本発明は、投薬単位に製剤化された約５ｍｇ、約２５または約１００ｍｇの化合物Ｉおよび１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む組成物を提供する。

化合物ＩがシトクロムＰ−４５０を阻害する能力は、国際公開第２００８／０１０９２１号に記載のようにして評価され得る。
合剤型製剤
化合物Ｉは、例えば、シトクロムＰ−４５０モノオキシゲナーゼを阻害することにより共投与薬物の薬物動態を改善するために使用され得る。したがって、別の実施形態では、本発明の医薬組成物は少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤をさらに含むものであり得る（特に、該少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤がシトクロムＰ−４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される場合）。

該さらなる治療用薬剤は、本発明の化合物と併用して使用したとき治療効果を有する任意の薬剤であり得る。例えば、化合物Ｉと併用して使用されるさらなる治療用薬剤は、シトクロムＰ４５０酵素、特にシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ、例えば、１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ１９、２Ｃ９、２Ｄ６、２Ｅ１、３Ａ４、５、７などによる酸化的代謝に利用され得る任意の薬剤であり得る。

一例において、該さらなる治療用薬剤は、抗ウイルス剤（例えば、抗ＨＩＶ、抗ＨＣＶなど）、抗菌剤、抗真菌剤、免疫調節薬、例えば、免疫抑制薬、抗新生物剤、化学療法剤、心血管の状態、神経学的な状態などの処置に有用な薬剤のいずれかであり得る。別の例では、該さらなる治療用薬剤は、プロトンポンプ阻害薬、抗てんかん薬、ＮＳＡＩＤ、経口血糖降下剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、スルホニル尿素、β遮断薬、抗うつ薬、抗精神病薬、もしくは麻酔薬、またはこれらの組合せのいずれかであり得る。

別の例では、該さらなる治療用薬剤は、１）マクロライド系抗生物質、例えば、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、２）抗不整脈薬、例えば、キニジン＝＞３−ＯＨ、３）ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、ジアゼパム＝＞３−ＯＨ、ミダゾラム、トリアゾラム、４）免疫調節薬、例えば、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、５）ＨＩＶ抗ウイルス薬、例えば、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、６）運動促進薬、例えば、シサプリド、７）抗ヒスタミン薬、例えば、アステミゾール、クロルフェニラミン、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎｉｄｉｎｅ）、８）カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、レルカニジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、９）ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、または１０）ステロイド６β−ＯＨ、例えば、エストラジオール、ヒドロコルチゾン、プロゲステロン、テストステロンのいずれかであり得る。

別の例では、該さらなる治療用薬剤は、アルフェンタニル、アプレピタント、アリピプラゾール、ブスピロン、カフェルゴット、カフェイン、ＴＭＵ、シロスタゾール、コカイン、コデイン−Ｎ−脱メチル化物、ダプソン、デキストロメトルファン、ドセタキセル、ドンペリドン、エプレレノン、フェンタニル、フィナステリド、グリベック、ハロペリドール、イリノテカン、ＬＡＡＭ、リドカイン、メタドン、ナテグリニド、オンダンセトロン、ピモジド、プロプラノロール、クエチアピン、キニーネ、サルメテロール、シルデナフィル、シロリムス、タモキシフェン、パクリタキセル、テルフェナジン、トラゾドン、ビンクリスチン、ザレプロン、もしくはゾルピデムまたはこれらの組合せであり得る。

具体的な一実施形態において、本発明は、１）本発明の噴霧乾燥製剤、２）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＣＶ阻害薬、ＣＣＲ５阻害薬およびこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤、ならびに３）薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、１）本発明の噴霧乾燥製剤、２）アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、ＡＧ １８５９、カプラビリン、エミビリン、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）−カラノライドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、ＢＩＬＲ ３５５ ＢＳ、ＶＲＸ ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、ＲＤＥＡ８０６、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビール（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ホジブジンチドキシル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）ＡＶＸ７５４、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、およびフォサルブジンチドキシル（以前はＨＤＰ ９９．０００３）、テノホビルジソプロキシルフマレート、アデホビルジピボキシル、ＧＳ−９１３１、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルホスチン、チルホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ｚｉｎｔｅｖｉｒ）（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、Ｌ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、エルビテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ ０１１、エンフビルチド、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＡＭＤ−０７０、ＳＰ０１Ａ、ＢＭＳ−４８８０４３、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ、イムニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ）、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、アプラビロック、ビクリビロック、およびマラビロック、シクロスポリン、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、パクリタキセル、タキソテール、クラリスロマイシン、Ａ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、サキナビル、ＶＸ−４７８、ＡＧ１３４３、ＤＭＰ−３２３、ＸＭ−４５０、ＢＩＬＡ ２０１１ ＢＳ、ＢＩＬＡ １０９６ ＢＳ、ＢＩＬＡ ２１８５ ＢＳ、ＢＭＳ １８６，３１８、ＬＢ７１２６２、ＳＣ−５２１５１、ＳＣ−６２９（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）−３−メチル−Ｌ−バリンアミド）、ＫＮＩ−２７２、ＣＧＰ ５３４３７、ＣＧＰ ５７８１３およびＵ−１０３０１７からなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤；ならびに３）薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態において、本発明は、１）本発明の噴霧乾燥製剤、および２）２種類または３種類のさらなる治療用薬剤を含む医薬組成物を提供する。例えば、さらなる治療用薬剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびＨＩＶインテグラーゼ阻害薬の類型から選択される。該２種類または３種類のさらなる治療用薬剤は、同じ類型の治療用薬剤から選択される異なる治療用薬剤であってもよく、異なる類型の治療用薬剤から選択されてもよい。

別の実施形態において、本発明は、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／エムトリシタビン、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／エルビテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／アタザナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／ダルナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／エムトリシタビン、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／エルビテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／エファビレンツ、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／アタザナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／ダルナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／エムトリシタビン／エルビテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エムトリシタビン／エファビレンツ、本発明の噴霧乾燥製剤／エムトリシタビン／アタザナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エムトリシタビン／ダルナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エムトリシタビン／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エムトリシタビン／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／エルビテグラビル／エファビレンツ、本発明の噴霧乾燥製剤／エルビテグラビル／アタザナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エルビテグラビル／ダルナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エルビテグラビル／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エルビテグラビル／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／エファビレンツ／アタザナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エファビレンツ／ダルナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エファビレンツ／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エファビレンツ／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／アタザナビル／ダルナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／アタザナビル／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／アタザナビル／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／ダルナビル／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／ダルナビル／リルピビリン、および本発明の噴霧乾燥製剤／ラルテグラビル／リルピビリンから選択される３種合剤を含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／エムトリシタビン／エルビテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／エムトリシタビン／エファビレンツ、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／エムトリシタビン／アタザナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／エムトリシタビン／ダルナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／エムトリシタビン／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／エムトリシタビン／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／エルビテグラビル／エファビレンツ、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／エルビテグラビル／アタザナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／エルビテグラビル／ダルナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／エルビテグラビル／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／エルビテグラビル／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／エファビレンツ／アタザナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／エファビレンツ／ダルナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／エファビレンツ／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／エファビレンツ／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／アタザナビル／ダルナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／アタザナビル／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／アタザナビル／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／ダルナビル／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／ダルナビル／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／テノホビルジソプロキシルフマレート／ラルテグラビル／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／エムトリシタビン／エルビテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／エムトリシタビン／エファビレンツ、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／エムトリシタビン／アタザナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／エムトリシタビン／ダルナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／エムトリシタビン／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／エムトリシタビン／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／エルビテグラビル／エファビレンツ、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／エルビテグラビル／アタザナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／エルビテグラビル／ダルナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／エルビテグラビル／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／エルビテグラビル／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／エファビレンツ／アタザナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／エファビレンツ／ダルナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／エファビレンツ／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／エファビレンツ／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／アタザナビル／ダルナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／アタザナビル／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／アタザナビル／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／ダルナビル／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／ダルナビル／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−７３４０／ラルテグラビル／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／エルビテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エムトリシタビン／エルビテグラビル／エファビレンツ、本発明の噴霧乾燥製剤／エムトリシタビン／エルビテグラビル／アタザナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エムトリシタビン／エルビテグラビル／ダルナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エムトリシタビン／エルビテグラビル／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エムトリシタビン／エルビテグラビル／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／エムトリシタビン／エファビレンツ／アタザナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エムトリシタビン／エファビレンツ／ダルナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エムトリシタビン／エファビレンツ／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エムトリシタビン／エファビレンツ／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／エムトリシタビン／アタザナビル／ダルナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エムトリシタビン／アタザナビル／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エムトリシタビン／アタザナビル／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／エムトリシタビン／ダルナビル／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エムトリシタビン／ダルナビル／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／エムトリシタビン／ラルテグラビル／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／エルビテグラビル／エファビレンツ／アタザナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エルビテグラビル／エファビレンツ／ダルナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エルビテグラビル／エファビレンツ／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エルビテグラビル／エファビレンツ／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／エルビテグラビル／アタザナビル／ダルナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エルビテグラビル／アタザナビル／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エルビテグラビル／アタザナビル／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／エルビテグラビル／ダルナビル／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エルビテグラビル／ダルナビル／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／エルビテグラビル／ラルテグラビル／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／エファビレンツ／アタザナビル／ダルナビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エファビレンツ／アタザナビル／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エファビレンツ／アタザナビル／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／エファビレンツ／ダルナビル／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／エファビレンツ／ダルナビル／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／エファビレンツ／ラルテグラビル／リルピビリン、本発明の噴霧乾燥製剤／アタザナビル／ダルナビル／ラルテグラビル、本発明の噴霧乾燥製剤／アタザナビル／ダルナビル／リルピビリン、および本発明の噴霧乾燥製剤／ダルナビル／ラルテグラビル／リルピビリンから選択される４種合剤を含む医薬組成物を提供する。
併用処置方法
一実施形態において、本発明の噴霧乾燥製剤を含む本発明の組成物は単独で、例えば、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害するために使用され得る。別の実施形態では、本発明の組成物は、他の活性な治療用成分または薬剤と併用して使用され得る。好ましくは、該他の活性な治療用成分または薬剤は、シトクロムＰ４５０酵素、例えばモノオキシゲナーゼ酵素、例えば、１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ１９、２Ｃ９、２Ｄ６、２Ｅ１、３Ａ４、５、７などによって代謝されるもの、または該酵素による酸化的代謝に利用され得るものであり、それにより該他の活性な治療用薬剤または成分が代謝される量または速度が低減され、それによって該他の活性な治療用薬剤または成分の薬物動態が改善される。かかる改善としては、本発明の噴霧乾燥製剤を含む本発明の組成物なしで投与された該他の治療用薬剤または成分の血漿レベルと比べたときの、該他の治療用薬剤または成分の血漿レベルの上昇または該他の治療用活性薬剤または成分のより高い治療有効血漿レベルの維持が挙げられ得る。

本発明の噴霧乾燥製剤と１種類以上の他の活性な治療用薬剤との共投与は、一般的には、本発明の噴霧乾燥製剤と１種類以上の他の活性な治療用薬剤がともに治療有効量で患者の体内に存在するような本発明の噴霧乾燥製剤と１種類以上の他の活性な治療用薬剤の同時投与または逐次投与を示す。

共投与は、単位投薬量の１種類以上の他の活性な治療用薬剤の投与の前または後での単位投薬量の本発明の噴霧乾燥製剤の投与、例えば、１種類以上の他の活性な治療用薬剤の投与の数秒以内、数分以内、または数時間以内の本発明の噴霧乾燥製剤の投与を含む。例えば、単位用量の本発明の噴霧乾燥製剤の化合物が最初に投与され、続いて数秒以内または数分以内に単位用量の１種類以上の他の活性な治療用薬剤が投与され得る。あるいは、単位用量の１種類以上の他の治療用薬剤が最初に投与され、続いて単位用量の本発明の噴霧乾燥製剤が数秒以内または数分以内に投与され得る。一部の場合では、単位用量の本発明の噴霧乾燥製剤を最初に投与し、続いて数時間（例えば、１〜１２時間）後に単位用量の１種類以上の他の活性な治療用薬剤を投与することが望ましかろう。他の場合では、単位用量の１種類以上の他の活性な治療用薬剤を最初に投与し、続いて数時間（例えば、１〜１２時間）後に単位用量の本発明の噴霧乾燥製剤を投与することが望ましかろう。

また別の実施形態において、本発明は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の薬物動態を改善するための方法であって、前記薬物で処置される患者に、本発明の噴霧乾燥製剤を含む治療有効量の本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。

また別の実施形態において、本出願により、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の薬物動態を改善するための方法であって、前記薬物で処置される患者に、本発明の噴霧乾燥製剤を含む治療有効量の本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。

また別の実施形態では、本出願により、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａによって代謝される薬物の薬物動態を改善するための方法であって、前記薬物で処置される患者に、本発明の噴霧乾燥製剤を含む本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。

また別の実施形態では、本出願により、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の血漿レベルを増大させるための方法であって、前記薬物で処置される患者に本発明の噴霧乾燥製剤を含む本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。

また別の実施形態において、本出願により、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａによって代謝される薬物の血漿レベルを増大させるための方法であって、前記薬物で処置される患者に本発明の噴霧乾燥製剤を含む本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。

また別の実施形態では、本出願により、処置を必要とする患者に、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａが阻害されるのに有効な量の本発明の噴霧乾燥製剤を含む本発明の組成物を投与することを含む、患者におけるシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａの阻害方法を提供する。

また別の実施形態では、本出願により、処置を必要とする患者に本発明の噴霧乾燥製剤を含む治療有効量の本発明の組成物を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬およびＣＣＲ５阻害薬からなる群より選択される治療有効量の１種類以上のさらなる治療用薬剤と併用して投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置方法を提供する。

また別の実施形態では、本出願により、処置を必要とする患者に本発明の噴霧乾燥製剤を含む治療有効量の本発明の組成物を、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、およびＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、ＡＧ １８５９、カプラビリン、エミビリン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノライドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ ３５５ ＢＳ、ＶＲＸ ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、ＲＤＥＡ８０６、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビール（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシタビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、フォサルブジンチドキシル（以前はＨＤＰ ９９．０００３）、テノホビルジソプロキシルフマレート、アデホビルジピボキシル、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルホスチン、チルホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、Ｌ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、エルビテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、およびＢＡ ０１１、エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６Ｍ、およびＴＲＩ−１１４４、ＡＭＤ−０７０、侵入阻害薬、ＳＰ０１Ａ、ＢＭＳ−４８８０４３、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害薬、イムニチン、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン（Ｃｙｔｏｌｉｎ）、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ ００２６、ＣＹＴ ９９００７ Ａ−２２１ ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ １１９、ＡＬＧ ８８９、ならびにＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群より選択される治療有効量の１種類以上のさらなる治療用薬剤と併用して投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置方法を提供する。

また別の実施形態では、本出願により、処置を必要とする患者に本発明の噴霧乾燥製剤を含む治療有効量の本発明の組成物を、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα（インフェルゲン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ））、レアフェロン、インターマックス（ｉｎｔｅｒｍａｘ）α、ｒ−ＩＦＮ−β、インフェルゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳによるＩＦＮ−ω、ロクテロン（ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、アルブフェロン（ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、レビフ、経口インターフェロンα、ＩＦＮα−２ｂ ＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インフェルゲン、ならびにペグ化ＩＦＮ−β、レベトール、コペガス、ビラミジン（タリバビリン）、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ １９４１、ＸＴＬ−２１２５、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＢＩＬＮ−２０６５、ＢＭＳ−６０５３３９、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、ＵＴ−２３１Ｂ、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ ３７３８、ＬＢ−８４４５１、ＭｉｔｏＱ、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ザダキシン（ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（ａｌｉｎｅａ）、ＢＩＶＮ−４０１（ｖｉｒｏｓｔａｔ）、ＰＹＮ−１７（ａｌｔｉｒｅｘ）、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシール（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８、ＮＩＭ８１１、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、およびＶＸ−４９７（メリメポジブ）からなる群より選択される治療有効量の１種類以上のさらなる治療用薬剤と併用して投与することを含む、ＨＣＶ感染の処置方法を提供する。
本発明の具体的な実施形態
本明細書において特定される具体的な実施形態は例示のためのものである；これらはなんら本発明の他の実施形態を排除するものではない。

一実施形態において、本発明の製剤は噴霧乾燥製剤である。

一実施形態において、高ガラス転移温度ポリマーは少なくとも約１００℃のガラス転移温度を有する。

一実施形態において、高ガラス転移温度ポリマーは、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＰＶＰ、ＰＶＰ−ＶＡ、ＨＭＰＣ−ＰおよびＨＰＭＣ−ＡＳまたはその混合物からなる群より選択される。

一実施形態において、高ガラス転移温度ポリマーはＨＰＭＣ Ｅ５である。

一実施形態において、化合物Ｉの塩は、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物、カンファー（ｃａｍｐｈｏｒｏ）スルホン酸塩、塩化物、クエン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エジシル酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、ケトグルタル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ナフタレン硫酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、サッカリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびキシナホ酸塩からなる群より選択される塩である。

一実施形態において、化合物Ｉの塩はリン酸塩である。

一実施形態において、本発明の製剤はさらに賦形剤を含み、該賦形剤が二酸化ケイ素である。

一実施形態において、該噴霧乾燥製剤は少なくとも約４０℃のガラス転移温度を有する。

別の実施形態において、該噴霧乾燥製剤は少なくとも約５０℃のガラス転移温度を有する。

別の実施形態において、該噴霧乾燥製剤は少なくとも約６０℃のガラス転移温度を有する。

別の実施形態において、該噴霧乾燥製剤は少なくとも約７０℃のガラス転移温度を有する。

別の実施形態において、該噴霧乾燥製剤は少なくとも約８０℃のガラス転移温度を有する。

別の実施形態において、化合物Ｉは式（Ｉａ）：

の化合物である。

本発明の一実施形態において、化合物Ｉは、式（Ｉａ）：

である式（Ｉ）の立体異性体である（３Ｒ，６Ｒ，９Ｓ）−１２−メチル−１３−［２−（１−メチルエチル）−４−チアゾリル］−９−［２−（４−モルホリニル）エチル］−８，１１−ジオキソ−３，６−ビス（フェニルメチル）−２，７，１０，１２−テトラアザトリデカン酸の５−チアゾリルメチルエステルが富化されたものである。一実施形態において、化合物Ｉは、８５±５％の富化濃度の式（Ｉａ）の立体異性体を有する。別の実施形態では、化合物Ｉは、９０±５％の富化濃度の式（Ｉａ）の立体異性体を有する。別の実施形態では、化合物Ｉは、９５±２％の富化濃度の式（Ｉａ）の立体異性体を有する。別の実施形態では、化合物Ｉは、９９±１％の富化濃度の式（Ｉａ）の立体異性体を有する。別の実施形態では、化合物Ｉは純粋な式（Ｉａ）の立体異性体である。

次に、本発明を以下の非限定的な実施例によって例示する。

１．本発明の代表的な噴霧乾燥組成物の調製（１）
およそ１０ｇの固形物（化合物Ｉまたは化合物Ｉの塩とポリマー）を適切な溶媒混合物に溶解させた。あるいは、さらなる賦形剤、例えば二酸化ケイ素を添加した。溶液または懸濁液を、ＳＤマイクロ噴霧乾燥機（ＧＥＡ−Ｎｉｒｏ ＳＤＭｉｃｒｏ（商標）Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ，ＧＥＡ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）を用いて噴霧乾燥した。噴霧乾燥供給溶液の代表的な組成を表１にまとめる。

２．本発明の代表的な噴霧乾燥組成物の調製（２）
噴霧乾燥供給溶液を、遊離塩基形態の化合物Ｉを１０％のメタノールを含む水または１：１のＤＣＭ：メタノールに溶解させることにより調製した。この溶液にリン酸を添加することによってインサイチュでリン酸塩を形成させ、続いてＨＰＭＣ−Ｅ５を添加した。リン酸塩とポリマーの比率を１：１に一定に保持した。化合物Ｉの遊離塩基に対するリン酸のモル比は０．８、１．０および１．２とした。

３．熱的特性および吸湿性の測定
変調示差走査熱量測定法（ｍＤＳＣ）を用いて本発明の組成物を特性評価した。固形試料を、ピンホールを有する密封アルミニウムパンに入れた。ＴＡ機器（Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ，ＵＳＡ）型番１０００を用いて乾燥窒素パージ下で２℃／分で加熱した試料に６０秒間で±０．８℃の振幅変調を適用した。

本発明の組成物の吸湿性を、キャップを外したシンチレーションバイアル内におよそ２０〜５０ｍｇの試料を入れることにより測定した。バイアルを、周囲温度でＰｙｒｅｘ（登録商標）ブランドのデシケータ（ＶＷＲ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）内に保存した。このデシケータ内の湿度を、それぞれ、亜硝酸マグネシウムおよび塩化ナトリウムの飽和水溶液を用いて５５％相対湿度および７５％相対湿度に制御した。相対湿度を、デジタル式ペン型湿度計（ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）を用いて確認した。すべての試料の重量増分を２４時間後に測定した；この期間後に平衡に達したかどうかは調べなかった。また、目視による湿気誘起性相転移の観察もみとめられた。

選択した本発明の組成物の吸湿性およびガラス転移温度を以下の表３に示す。

４．粒径測定
粒径解析は、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）を用いて行なった。およそ５０ｍｇの試料を、ミネラルスピリット（ｗ／ｖ）における２０ｍｌの２．５％Ｓｐａｎ ８５中に超音波処理（１０〜２０秒間）によって懸濁させた。次いで、試料を同分散剤中で適切な強度まで希釈し、粒径を測定した。データを、ｄ（５０）、ｄ（９０）および体積加重平均粒径として表４に報告する。

５．溶解試験
本発明の組成物および化合物Ｉ（遊離塩基）に対して、ＵＳＰパドル装置を５０ｒｐｍ（０〜６０分）、７５ｒｐｍ（６０〜７５分）および１００ｒｐｍ（７５〜９０分）で使用し、３７℃に維持した５００ｍＬの種々の媒体で溶解試験を行なった。試験媒体には：０．０１Ｎ ＨＣＬ（ｐＨ２）および０．５％のＳＬＳを含むリン酸バッファー（ｐＨ７．０）を含めた。噴霧乾燥粉末を手作業で硬質ゼラチンカプセル内に充填し、これを溶解試験中、シンカーを用いて沈めた。時間の関数としての化合物Ｉの放出程度を、ＨＰＬＣにより外部参照標準を用いて、２４０ｎｍの波長でモニタリングした。結果を図１および２に示す。

刊行物、特許および特許文献はすべて、参照により個々に組み込まれているかのように、本明細書に組み込まれる。本発明を種々の具体的な好ましい実施形態および手法に関して説明した。しかしながら、本発明の精神および範囲内のままで多くの変形および修正が行なわれ得ることを理解されたい。

Claims (23)

1. 化合物Ｉ：
   

   

   またはその塩、および高ガラス転移温度ポリマーを含む製剤。
2. ＨＰＭＣ Ｅ５、ＰＶＰ、ＰＶＰ−ＶＡ、ＨＭＰＣ−ＰもしくはＨＰＭＣ−ＡＳまたはこれらの混合物を含む、請求項１に記載の製剤。
3. 前記高ガラス転移温度ポリマーがＨＰＭＣ Ｅ５である、請求項２に記載の製剤。
4. 化合物Ｉの前記塩が、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物、カンファースルホン酸塩、塩化物、クエン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エジシル酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、ケトグルタル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ナフタレン硫酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、サッカリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびキシナホ酸塩からなる群より選択される塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
5. 化合物Ｉの前記塩がリン酸塩である、請求項４に記載の製剤。
6. さらに二酸化ケイ素を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
7. 少なくとも約４０℃のガラス転移温度を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
8. 少なくとも約５０℃のガラス転移温度を有する、請求項７に記載の製剤。
9. 少なくとも約６０℃のガラス転移温度を有する、請求項８に記載の製剤。
10. 少なくとも約７０℃のガラス転移温度を有する、請求項９に記載の製剤。
11. 少なくとも約８０℃のガラス転移温度を有する、請求項１０に記載の製剤。
12. 化合物Ｉが式（Ｉａ）：
    

    

    の化合物である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製剤。
13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製剤および２種類または３種類のさらなる治療用薬剤を含む医薬組成物。
14. 前記２種類または３種類のさらなる薬剤がテノホビルジソプロキシルフマレート、エムトリシタビンおよびエルビテグラビルからなる群より選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製剤および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
16. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製剤または組成物を含む錠剤。
17. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製剤または組成物を動物に投与することを含む、動物におけるシトクロムＰ−４５０の活性の阻害方法。
18. ＨＩＶ感染の処置方法であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製剤または組成物を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬およびＣＣＲ５阻害薬からなる群より選択される治療有効量の１種類以上の治療用薬剤と併用して投与することを含む、方法。
19. 医薬療法における使用のための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製剤または組成物。
20. ＨＩＶ感染の予防的または治療的処置のための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製剤または組成物の使用。
21. 哺乳動物のＨＩＶ感染の処置のための医薬の調製における使用のための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製剤または組成物。
22. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製剤と薬学的に許容され得る賦形剤を組み合わせて医薬組成物を得ることを含む、医薬組成物の調製方法。
23. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製剤、テノホビルジソプロキシルフマレート、エムトリシタビンおよびエルビテグラビルを組み合わせて医薬組成物を得ることを含む、医薬組成物の調製方法。

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