CN109481437A - 一种氯沙坦钾药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种氯沙坦钾药物制剂，该药物制剂包含氯沙坦钾，乳糖，微晶纤维素，磷酸氢钙和十二烷基硫酸钠，采用湿法制粒技术制备。该药物制剂能够改善氯沙坦钾吸水性强的特点，混合后的物料具有良好的流动性；制备得到的药物制剂溶出度高，稳定性好。

Description

一种氯沙坦钾药物制剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氯沙坦钾药物制剂，以及该药物制剂的制备方法。

背景技术

高血压是导致心脏病、脑血管病、肾脏病发生和死亡的最主要的危险因素，对高血压患者实施降压药物治疗的目的是，通过降低血压，有效预防或延迟脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、肾功能不全等心脑血管并发症的发生，有效控制高血压的疾病进程，预防高血压急症、亚急症等重症高血压发生。

氯沙坦钾，又称作2-丁基-4-氯-1-([2'-(1H-四唑-5)(1,1''-联苯)-4-基]甲基)-1H-咪唑-5-甲醇单钾盐，是一种新型的非肽类血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗剂 ，它能选择性地结合AT1 受体，产生包括血管收缩和醛固酮释放在内的多种中药的生物学效应,适用于治疗原发性高血压，其结构如下式所示:

氯沙坦钾具有吸水性强，对水敏感的特点，在制备过程中物料粘性过大，制备药物颗粒困难，制备出的氯沙坦钾制剂存在高湿条件下存储质量不稳定的问题。

CN201110250254.5披露了一种湿法制粒的方法，其主要制备步骤是，先制备空白颗粒，然后将主药氯沙坦钾、润滑剂硬脂酸镁与空白颗粒混合，该方法中为了使硬脂酸镁及主药氯沙坦钾与其它组分混合均匀，采用了等量递加的混合方法，该方法虽然达到了混合均匀的目的，但由于混合过程时间较长，不仅影响了制备效率，也极易导致硬脂酸镁与氯沙坦钾过度混合而影响氯沙坦钾的溶出，进而影响药效。

因此，目前急需一种易于制备，溶出度高、稳定性好的氯沙坦钾制剂。

发明内容

本发明提供了一种易于制备，溶出度高、稳定性好的氯沙坦钾药物制剂，及其制备方法。

本发明首先提供了一种氯沙坦钾药物制剂，该制剂包含氯沙坦钾，乳糖，微晶纤维素，以及磷酸氢钙和十二烷基硫酸钠。

磷酸氢钙具有一定的防潮、吸湿作用；十二烷基硫酸钠作为水溶性润滑剂，同时还具有促进崩解和溶出的作用。本发明中将磷酸氢钙和十二烷基硫酸钠配合使用，可以有效的改善氯沙坦钾的吸水性，并且使混合后的物料具有优良的流动性，易于制粒，同时添加的十二烷基硫酸钠还能够促进药物的崩解与溶出，提高药物制剂的溶解度。

上述药物制剂以质量百分比计算，氯沙坦钾的含量为10%-50%，优选为40%，十二烷基硫酸钠的含量为1%-3%，优选为2%，乳糖的含量为10%-20%，优选为15%，微晶纤维素的含量为20%-40%，优选为30%，磷酸氢钙的含量为5%-10%，优选为8%。

上述氯沙坦钾药物制剂还含有粘合剂，崩解剂，润滑剂，润湿剂，矫味剂中的一种或几种。

上述药物制剂以质量百分比计算，氯沙坦钾的含量为10%-50%，十二烷基硫酸钠的含量为1%-3%，乳糖的含量为10%-20%，微晶纤维素的含量为20%-40%，磷酸氢钙的含量为5%-10%，粘合剂的含量为0%-15%，崩解剂的含量为0%-15%，润滑剂的含量为0%-3%。

上述粘合剂包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、淀粉浆中的一种或几种；崩解剂包括但不限于羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、富马酸钠中的一种或几种；润湿剂为无水乙醇。

矫味剂包括但不限于糖、糖精钠、糖精钙、甜蜜素、甜菊糖苷、甘草甜、环己烷氨基磺酸、环己烷氨基磺酸钠、天冬酰胺、二氢查耳酮、醇糖、天冬甜精、三氯蔗糖、安塞蜜、阿斯巴甜等甜味剂；香橙香精、草莓香精等芳香剂中的一种或几种。

优选的崩解剂为羧甲基淀粉钠，润滑剂为硬脂酸镁。

本发明还提供一种制备上述氯沙坦钾药物制剂的制备方法，包括如下步骤：

a.将氯沙坦钾、乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、十二烷基硫酸钠充分混匀，制得混粉；

b.加入无水乙醇制软材，过筛，干燥，整粒，制得药物颗粒；

c.将药物颗粒填充胶囊。

上述制备方法中，步骤a中还包括加入粘合剂和崩解剂中的一种或两种的步骤。步骤c还包含将药物颗粒与崩解剂和润滑剂混匀的步骤。

采用本发明提供的技术方案可以有效地改善氯沙坦钾的吸水性，混合后的物料具有优良的流动性，易于制粒，制得的药物制剂溶出度高。并且通过实验发现磷酸氢钙与十二烷基硫酸钠联合应用能够有效控制氯沙坦钾制剂中杂质的含量，经过长期储存后，杂质含量基本不变，提高氯沙坦钾制剂的稳定性，确保制得的药物制剂安全、有效。

具体实施方式

实施例1

制备工艺包括如下步骤：

a.将氯沙坦钾、十二烷基硫酸钠、乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠（内加）充分混匀，制得混粉；

b. 将无水乙醇加入上述混粉中，过筛，干燥，整粒，制得药物颗粒；

c.取硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠（外加）与步骤b的药物颗粒混合均匀, 将前述混合物填充胶囊。

实施例2

制备工艺包括如下步骤：

a.将氯沙坦钾、十二烷基硫酸钠、乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙充分混匀，制得混粉；

b. 将无水乙醇加入上述混粉中，过筛，干燥，整粒，制得药物颗粒；

c.将药物颗粒填充胶囊。

实施例3

制备方法同实施例1。

实施例4

制备方法同实施例1。

实施例5

制备工艺包括如下步骤：

a.将氯沙坦钾、十二烷基硫酸钠、乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮充分混匀，制得混粉；

b. 将无水乙醇加入上述混粉中，过筛，干燥，整粒，制得药物颗粒；

c.将药物颗粒填充胶囊。

实施例6

制备方法同实施例5。

休止角

表1

实施例1-6的氯沙坦钾制剂在制备过程中，物料流动性好，易于制粒。

溶出度测定

根据溶出度测定方法( 中国药典2015版 第四部通则0931 第二法)，使用加有0.35％的吐温20 的900ml 的pH6.5 磷酸盐缓冲液作为溶出介质，转速为75rpm，对实施例1-6的处方进行溶出度(%)测定。所得结果见表2。

表2

由上述数据可知，采用本发明方法制备的氯沙坦钾制剂，20分钟内可以全部溶出。

稳定性检测

将实施例1-6的片子同时在40±2℃，RH75%±5%的环境下连续放置6个月，采用高效液相法检测0天，6个月的氯沙坦钾总杂质含量（%），所得结果见表3。

表3

从表3的数据中可以得知，采用本发明方法制得的氯沙坦钾制剂稳定性好，加速试验6个月后，制剂中总杂质含量基本不变，杂质含量低。

对比实施例

对比例1-5的制备方法同实施例1。

休止角

表4

由表4中的数据可知，在氯沙坦钾制剂中同时加入十二烷基硫酸钠和磷酸氢钙可以有效的改善物料的流动性。然而，对比实施例1和2中单独加入磷酸氢钙或者十二烷基硫酸钠，对比例3-4的配方中以硬脂酸镁或微粉硅胶代替十二烷基硫酸钠，对比例5中没有加入磷酸氢钙和十二烷基硫酸钠，对比例1-5中的休止角均大于或等于40°无法有效改善物料的流动性问题，不能达到制粒标准。

溶出度测定

根据溶出度测定方法( 中国药典2015版 第四部通则0931 第二法)，使用加有0.35％的吐温20 的900ml 的pH6.5 磷酸盐缓冲液作为溶出介质，转速为75rpm，对对比例1-5的处方进行溶出度（%）测定，与实施例1溶出数据对比，所得结果见表5。

表5

从上述对比数据中可知， 在氯沙坦钾制剂中同时加入十二烷基硫酸钠和磷酸氢钙制得的药物制剂溶出度高，可达到全部溶出。然而，对比实施例1和2中单独加入磷酸氢钙或者十二烷基硫酸钠，对比例3-4的配方中以硬脂酸镁或微粉硅胶代替十二烷基硫酸钠，对比例5中没有加入磷酸氢钙和十二烷基硫酸钠，对比例1-5制得的药物制剂在20分钟内的溶出度均小于94%，且在45分钟时仍不能全部溶出，实施例1在20分钟内已经全部溶出。

稳定性检测

将对比例1-5的片子同时在40±2℃，RH75%±5%的环境下连续放置6个月，采用高效液相法检测0天，6个月的氯沙坦钾总杂质含量（%），与实施例1的0天、6个月的氯沙坦钾杂质含量数据对比，所得结果见表6。

表6

由表6的数据可知，对比例5中不加入磷酸氢钙和十二烷基硫酸钠的氯沙坦钾制剂是极不稳定的，0天时杂质含量约为实施例1的4倍，6个月时的杂质含量约为实施例1的6倍。对比例3-4的配方中以硬脂酸镁或微粉硅胶代替十二烷基硫酸钠，对比例1和2中单独加入十二烷基硫酸钠或者磷酸氢钙，都不能实现较好的稳定性，只有同时加入十二烷基硫酸钠和磷酸氢钙时，制得的药物制剂的稳定性才可得到显著提高，长期储存杂质含量基本不变。

由表4-6的数据可知，对比例1和2中单独加入磷酸氢钙和十二烷基硫酸钠，对比例3-4的配方中以硬脂酸镁或微粉硅胶代替十二烷基硫酸钠，对比例5没有加入十二烷基硫酸钠和磷酸氢钙，这些对比例的物料流动性、溶出度、稳定性均不能达到要求。实施例1中同时加入磷酸氢钙和十二烷基硫酸钠，实现物料流动性好，粘性小；制得的氯沙坦钾药物制剂具有优良的溶出度，稳定性也得到显著的提高。

Claims (10)

1.一种氯沙坦钾药物制剂，包含氯沙坦钾，乳糖，微晶纤维素，其特征在于，还包含磷酸氢钙和十二烷基硫酸钠。

2.根据权利要求1所述的氯沙坦钾药物制剂，其特征在于，以质量百分比计算，氯沙坦钾的含量为10%-50%，十二烷基硫酸钠的含量为1%-3%，乳糖的含量为10%-20%，微晶纤维素的含量为20%-40%，磷酸氢钙的含量为5%-10%。

3.根据权利要求2所述的氯沙坦钾药物制剂，其特征在于，以质量百分比计算，氯沙坦钾的含量为40%，十二烷基硫酸钠的含量为2%，乳糖的含量为15%，微晶纤维素的含量为30%，磷酸氢钙的含量为8%。

4.根据权利要求1所述的氯沙坦钾药物制剂，其特征在于，药物制剂还含有粘合剂，崩解剂，润滑剂，润湿剂，矫味剂中的一种或几种。

5.根据权利要求4所述的氯沙坦钾药物制剂，其特征在于，以质量百分比计算，氯沙坦钾的含量为10%-50%，十二烷基硫酸钠的含量为1%-3%，乳糖的含量为10%-20%，微晶纤维素的含量为20%-40%，磷酸氢钙的含量为5%-10%，粘合剂的含量为0%-15%，崩解剂的含量为0%-15%，润滑剂的含量为0%-3%。

6.根据权利要求4所述的氯沙坦钾药物制剂，其特征在于，粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、淀粉浆中的一种或几种；崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、富马酸钠中的一种或几种；润湿剂为无水乙醇。

7.根据权利要求6所述的氯沙坦钾药物制剂，其特征在于，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述的润滑剂为硬脂酸镁。

8.一种制备权利要求1所述的氯沙坦钾药物制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：

a.将氯沙坦钾、乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、十二烷基硫酸钠充分混匀，制得混粉；

b.加入无水乙醇制软材，过筛，干燥，整粒，制得药物颗粒；

c.将药物颗粒填充胶囊。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中还包括加入粘合剂和崩解剂中的一种或两种的步骤。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中还包括将药物颗粒与崩解剂和润滑剂混匀的步骤。