WO2011160541A1 - 托伐普坦固体分散体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及托伐普坦固体分散体及其制备方法，特别是一种包含托伐普坦和载体交联聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体，该固体分散体优选进一步加入水溶性聚合物，所述固体分散体具有更好的热力学稳定性和溶解性，包含本发明固体分散体的药物组合物可以提高释放速率和生物利用度。

Description

托伐普坦固体分散体及其制备方法 技术领域
本发明属化学制药领域，具体涉及一种包含交联聚乙烯吡咯垸酮的 托伐普坦固体分散体。 背景技术
托伐普坦（tolvaptan)血管加压素受体拮抗剂， 化学名称为 7-氯 -5- 羟基 -1-[2-甲基 -4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基] -2,3,4,5-四氢吡喃 -1H- 苯并氮杂卓， 结构式如下：
Figure imgf000002_0001
美国食品药品管理局批准日本大冢制药公司生产的托伐普坦 (tolvaptan, 血管加压素 V2受体拮抗剂） 的新药上市申请， 在心衰模 型中， 托伐普坦只表现出排水利尿作用， 显著降低心脏前负荷， 而对 后负荷和肾功能无影响。 许多治疗心衰和低钠血症的临床试验， 证明 托伐普坦在容量负荷过度的心衰患者， 能有效减少液体潴留， 并纠正 低钠。 托伐普坦能有效缓解心功能衰竭患者的肺充血症状和体征， 还 能减轻体重， 保护肾功能， 没有严重的不良反应。 已经证实托伐普坦 相关化合物对治疗以下疾病是有用的： 高容或等容性低钠血症伴心力 衰竭、 肝硬化、 抗利尿激素分泌异常综合症。
托伐普坦为白色晶体或结晶粉末， 在水中几乎不溶， 因而， 当水 不溶性的托伐普坦经口给药时， 它的生物利用度不可避免地是低的。
为了克服此问题， 日本专利公布号 JP11021241A公开了一种托伐 普坦固体制剂组合物的制备方法， 该方法包括以下步骤： 将托伐普坦 和羟丙基纤维素按照一定比例溶解于有机溶媒中， 依照喷雾干燥方法 将有机溶剂除去以获得托伐普坦固体分散体组合物， 并添加其他药用 辅料制成固体制剂。 发明内容
本发明人出乎意料的发现， 通过将托伐普坦与包含交联聚乙烯吡 咯垸酮 （即交联聚维酮） 的载体所制备的托伐普坦固体分散体， 表现 出了比现有技术包含羟丙基纤维素的托伐普坦制剂更高的活性成分的 溶解性和稳定性； 也更加方便制备成普通固体制剂， 进一步研究还发 现在交联聚乙烯吡咯垸酮的基础上添加其它水溶性聚合物可以使药物 的溶出效率进一步提高。
本发明的一个目的是提供一种比常规托伐普坦制剂表现更高水溶 性和生物利用度的托伐普坦固体分散体， 以及其制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种经口给药的，包含托伐普坦固体分 散体的药物组合物。
根据本发明的一个方面， 提供了一种包含有非晶型的活性成分托 伐普坦或其盐、 交联聚乙烯吡咯垸酮的固体分散体。 较好的实施方式 是使活性成分托伐普坦或其盐与交联聚乙烯吡咯垸酮的重量比控制在
1 : 0.05-20； 优选重量比为 1 : 0.1-10， 优选是 2: 1。
本发明的固体分散体可以只由活性成分和交联聚乙烯吡咯垸酮组 成。 进一步的， 本发明的固体分散体也可进一步加入水溶性聚合物。 本发明通过加入一种或多种的水溶性聚合物， 以进一步改善固体分散 体物理性质。 该水溶性聚合物为固体分散体中常用的水溶性聚合物， 可以选自但不限于下述聚合物：
垸基纤维素， 例如甲基纤维素；
羟垸基纤维素， 例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素 和羟丁基纤维素；
羟垸基垸基纤维素， 例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素; 羧垸基纤维素， 例如羧甲基纤维素；
羧垸基纤维素的碱金属， 例如羧甲基纤维素钠；
羧垸基垸基纤维素， 例如羧甲基乙基纤维素；
羧垸基纤维素酯； 果胶， 例如羧甲基支链淀粉钠；
甲壳质衍生物， 例如脱乙酞壳多糖；
多糖， 例如藻酸、 它的碱金属和铵盐、 角叉菜胶 （caragenan)、 半 乳甘露聚糖、 黄蓄胶、 琼脂、 阿拉伯树胶、 瓜耳胶和黄原酸胶；
聚甲基丙烯酸及其盐；
聚甲基丙烯酸及其盐、 甲基丙烯酸酯共聚物、氨垸基甲基丙烯酸酯 共聚物；
聚乙烯醇缩乙醛和二乙基氨基醋酸酯；
糖型表面活性剂，例如蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖单 I二硬脂酸酯和蔗 糖单棕搁酸酯；
聚乙烯醇；
聚乙烯吡咯垸酮和聚乙烯吡咯垸酮-醋酸乙烯酯共聚物；
聚环氧垸， 例如聚环氧乙垸和聚环氧丙垸；
或环氧乙垸-环氧丙垸共聚物。
在以上提及的水溶性聚合物中， 垸基纤维素、 羟垸基纤维素、 羧 垸基垸基纤维素或它们的碱金属盐、 聚乙烯吡咯垸酮是优选的， 并且 羟丙基甲基纤维素、 聚乙烯吡咯垸酮是更优选的。 其中较好的实施方 式是将水溶性聚合物与交联聚乙烯吡咯垸酮的重量比在 1 :5-20， 优选 1 : 8-15， 最优选 1 : 10。
通过研究发现， 由于水溶性聚合物能进一步改善固体分散体的性 质， 因此其中进一步加入的水溶性聚合物的量没有特殊限定， 本领域 技术人员可以根据生产实际进行选择得到， 实际研究中发现水溶性聚 合物相对于交联聚乙烯吡咯垸酮的用量达到 1 : 5-20时表现出的提高效 果具有数据上的统计意义， 优选 1 : 8-15， 最优选 1 : 10。
另外，在本发明的实施例中描述的组合物可以被参考为对本发明效 果的优选例证。 本发明比较好的固体分散体实施方式是含有以下成分 和比例的固体分散体：
组分 重量比
托伐普坦 2
交联聚乙烯吡咯垸酮 1
水溶性聚合物 0.1 其中所述水溶性聚合物为聚乙烯吡咯垸酮、羟丙基纤维素、羟乙基 纤维素或甲基纤维素， 效果最好的是聚乙烯吡咯垸酮或羟丙基纤维素 的实施方式。
对于含有水溶性聚合物的技术方案而言，固体分散体可不再含有其 他成分， 即仅有活性成分、 交联聚乙烯吡咯垸酮和水溶性聚合物组成。
在本发明的非晶形的托伐普坦固体分散体的制备中，可单独采用交 联聚乙烯吡咯垸酮， 或水溶性聚合物与交联聚乙烯吡咯垸酮的组合作 为载体。 具体操作时， 可按照以下步骤进行操作：
( 1 ) 将托伐普坦或其盐溶解在有机溶剂中；
(2 )对于不含水溶性聚合物的固体分散体来说， 将交联聚乙烯吡 咯垸酮溶解或分散在有机溶剂中；
对于含水溶性聚合物的固体分散体来说， 可直接将交联聚乙烯吡 咯垸酮和水溶性聚合物同时溶解或分散在有机溶剂中形成一个溶液， 也可分别将交联聚乙烯吡咯垸酮和水溶性聚合物溶解或分散在两种有 机溶剂中形成两种溶液， 根据药物或固体分散体载体的溶解或分散的 需要， 有机溶剂中可含有水；
(3 )将上述药物和固体分散体载体的几种溶液混合， 除去有机溶 剂， 得到固体分散体混合物。
将有机溶剂除去得到固体分散体的方法可根据本领域的常规操作 方法操作， 例如蒸发法、 喷雾干燥法或流化床干燥法， 对于本发明而 言优选使用喷雾干燥法。
本发明中将药物或固体分散体载体溶解的有机溶剂可以使用可溶 解上述物质或比较容易分散的溶剂， 选自甲醇、 乙醇、 异丙醇等低级 醇类； 丙酮、 丁酮等酮类； 二氯甲垸、 二氯乙垸、 三氯甲垸、 四氯化 碳等卤化碳氢类及它们的混合溶媒等。 同时， 根据需要也可加水。 例 如甲醇、 乙醇、 异丙醇、 丙酮、 丁酮、 二氯甲垸、 二氯乙垸、 三氯甲 垸或四氯化碳。 在这些有机溶媒中， 低级醇类和卤化碳氢类的混合溶 媒， 从溶解性及蒸馏除去等方面来说比较理想， 具体包括甲醇或乙醇 和二氯甲垸的混合液。 在具体实施时比较好的实施方式是： 使用乙醇 与二氯甲垸的混合物溶解托伐普坦或其盐； 使用乙醇与二氯甲垸的混 合物或乙醇溶解交联聚乙烯吡咯垸酮和水溶性聚合物。 本发明的非晶形的托伐普坦固体分散体粒径范围为 0.01-400μηι， 优选 0.1-300μηι， 更优选 1-200μηι。
本发明的非晶形的托伐普坦固体分散体没有在它的 DSC扫描中显 示任何的吸热峰，也没有在它的粉末 X-射线衍射谱中显示结晶折射峰， 表明本发明分散体中所包含的托伐普坦是稳定的非晶形式。
另外， 本发明提供了一种包含与药用载体、 赋形剂和添加剂一起 的固体分散体， 用于经口给药的药物组合物。 该药物组合物可以根据 任何的常规方法而以散剂、 颗粒、 片剂、 软或硬胶囊、 丸剂或包衣制 剂的形式来配制。 例如， 可以将以粉末或粒状形式的固体分散体与润 滑剂或其它的药物添加剂一起填充进入到硬胶囊中， 或者与压片用药 物添加剂一起制成片剂形式， 然后任选地根据任何的常规方法包衣， 以获得包衣制剂。
本发明制剂可以以单独剂量或分开剂量经口给药。
在本发明中， 在制备包含固体分散体的经口给药的组合物的过程 中， 可以任选地加入一种或更多种的药用赋形剂， 以改善固体分散体 的流动性和其它的物理性质。 该药用赋形剂可以选乳糖、 淀粉、 羟基 乙酸淀粉钠、 聚乙烯聚吡咯垸酮、 交联羧甲纤维素钠、 麦芽糖糊精、 微晶纤维素、 磷酸钙、 碳酸氢钙和微晶纤维素组成的组合。 此外， 在 本发明中可以采用润滑剂， 例如硬脂酸、 硬脂酸镁和滑石粉。 附图说明
结合以下附图， 本发明的以上和其他的目的和特征将会变得显而 易见， 该附图分别表示：
图 1 : 实施例 1粉末 X-射线衍射的谱图；
图 2: 实施例 1-10、 比较例 1-2的体外释放曲线；
图 3 : 原料药、 实施例 4、 比较例 2的体内生物利用度曲线。 具体实施方式
给出以下实施例， 但并不以任何方式限制本发明的范围。
实施例 1
将 20g托伐普坦加入到二氯甲垸和乙醇的混合物中，并且搅拌直至 该溶液变为澄清， 将 10g交联聚乙烯聚吡咯垸酮加入乙醇中， 分散均 匀， 然后将托伐普坦溶液和交联聚维酮分散液混合， 进行喷雾干燥得 托伐普坦固体分散体，其粒径分布在 Ιμη！〜 400μηι，平均粒径为 52μηι。
实施例 2
将 20g托伐普坦加入到二氯甲垸和乙醇的混合物中，并且搅拌直至 该溶液变为澄清，将 2g交联聚乙烯聚吡咯垸酮加入乙醇中，分散均匀， 然后将托伐普坦溶液和交联聚维酮分散液混合， 进行喷雾干燥得托伐 普坦固体分散体， 其粒径分布在 Ιμη！〜 400μηι， 平均粒径为 52μηι。
实施例 3
将 20g托伐普坦加入到二氯甲垸和乙醇的混合物中，并且搅拌直至 该溶液变为澄清， 将 200g交联聚维酮加入乙醇中， 分散均匀， 然后将 托伐普坦溶液和交联聚维酮分散液混合， 进行喷雾干燥得托伐普坦固 体分散体， 其粒径分布在 Ιμη！〜 400μηι， 平均粒径为 52μηι。
实施例 4
将 20g托伐普坦加入到二氯甲垸和乙醇的混合物中， 并且搅拌直 至该溶液变为澄清， 将 lg聚乙烯吡咯垸酮加入到二氯甲垸和乙醇的混 合物中， 并且搅拌直至该溶液变为澄清， 将 10g交联聚乙烯吡咯垸酮 加入到二氯甲垸和乙醇的混合物中并且均匀分散， 然后将托伐普坦溶 液和其他添加剂分散液混合， 进行喷雾干燥， 得托伐普坦固体分散体， 其粒径分布 Ιμη！〜 ΙΟΟμηι, 平均粒径 25μηι。
实施例 5
将 20g托伐普坦加入到二氯甲垸和乙醇的混合物中， 并且搅拌直 至该溶液变为澄清， 将 lg羟丙基甲基纤维素加入到二氯甲垸和乙醇的 混合物中， 并且搅拌直至该溶液变为澄清， 将 10g交联聚乙烯吡咯垸 酮加入到二氯甲垸和乙醇的混合物中并且均匀分散， 然后将托伐普坦 溶液和其他添加剂分散液混合， 进行喷雾干燥， 得托伐普坦固体分散 体， 其粒径分布 Ιμη！〜 ΙΟΟμηι, 平均粒径 25μηι。
实施例 6
将 20g托伐普坦加入到二氯甲垸和乙醇的混合物中， 并且搅拌直 至该溶液变为澄清， 将 lg羟乙基纤维素加入到二氯甲垸和乙醇的混合 物中， 并且搅拌直至该溶液变为澄清， 将 10g交联聚乙烯吡咯垸酮加 入到二氯甲垸和乙醇的混合物中并且均匀分散， 然后将托伐普坦溶液 和其他添加剂分散液混合， 进行喷雾干燥， 得托伐普坦固体分散体， 其粒径分布 Ιμη！〜 ΙΟΟμηι, 平均粒径 25μηι。
实施例 7
将 20g托伐普坦加入到二氯甲垸和乙醇的混合物中， 并且搅拌直 至该溶液变为澄清， 将 lg羧甲基纤维素钠加入到二氯甲垸和乙醇的混 合物中， 并且搅拌直至该溶液变为澄清， 将 10g交联聚乙烯吡咯垸酮 加入到二氯甲垸和乙醇的混合物中并且均匀分散， 然后将托伐普坦溶 液和其他添加剂分散液混合， 进行喷雾干燥， 得托伐普坦固体分散体， 其粒径分布 Ιμη！〜 ΙΟΟμηι, 平均粒径 25μηι。
实施例 8
将 20g托伐普坦加入到二氯甲垸和乙醇的混合物中， 并且搅拌直 至该溶液变为澄清， 将 lg甲基纤维素加入到二氯甲垸和乙醇的混合物 中， 并且搅拌直至该溶液变为澄清， 将 10g交联聚乙烯吡咯垸酮加入 到二氯甲垸和乙醇的混合物中并且均匀分散， 然后将托伐普坦溶液和 其他添加剂分散液混合， 进行喷雾干燥， 得托伐普坦固体分散体， 其 粒径分布 Ιμη！〜 ΙΟΟμηι, 平均粒径 25μηι。
实施例 9
将 20g托伐普坦加入到二氯甲垸和乙醇的混合物中， 并且搅拌直 至该溶液变为澄清， 将 2g蔗糖酯加入到二氯甲垸和乙醇的混合物中， 并且搅拌直至该溶液变为澄清， 将 10g交联聚乙烯吡咯垸酮加入到二 氯甲垸和乙醇的混合物中并且均匀分散， 然后将托伐普坦溶液和其他 添加剂分散液混合， 进行喷雾干燥， 得托伐普坦固体分散体， 其粒径 分布 Ιμη！〜 ΙΟΟμηι, 平均粒径 25μηι。
实施例 10
将 20g托伐普坦加入到二氯甲垸和乙醇的混合物中， 并且搅拌直 至该溶液变为澄清， 将 0.5g聚乙烯醇加入到二氯甲垸和乙醇的混合物 中， 并且搅拌直至该溶液变为澄清， 将 10g交联聚乙烯吡咯垸酮加入 到二氯甲垸和乙醇的混合物中并且均匀分散， 然后将托伐普坦溶液和 其他添加剂分散液混合， 进行喷雾干燥， 得托伐普坦固体分散体， 其 粒径分布 Ιμη！〜 ΙΟΟμηι, 平均粒径 25μηι。 比较例 1
将 10g托伐普坦加入到二氯甲垸和乙醇的混合物中， 并且搅拌直 至该溶液变为澄清， 直接进行喷雾干燥， 得托伐普坦无定型粉末， 其 粒径分布 Ο.ΟΙμη！〜 200μηι， 平均粒径 28μηι。
比较例 2
将 20g托伐普坦加入到二氯甲垸和乙醇的混合物中，并且搅拌直至 该溶液变为澄清， 然后， 往里加入 10g的羟丙基纤维素并且均匀分散， 并且进行喷雾干燥得托伐普坦固体分散体， 其粒径分布 1〜400μηι， 平 均粒径 56μηι。
溶出试验
将实施例 1~10、 比较例、 对照样品 （结晶原料粒径分布为 1〜 400μηι， 平均粒径 83μηι) 的各粉末， 分别称取适量 （相当于托伐普坦 lOOmg) , 加入溶出仪中， 0.2% (W/V) 十二垸基硫酸钠水溶液 900ml 为溶剂， 桨板法， 转速： 100转 /分钟， 进行溶出试验。 分别于 5分钟、 10分钟、 15分钟、 20分钟、 30分钟、 45分钟取样作为供试溶液， 测 定， 计算溶出度。
溶出度 (％：)的计算方式为，将一定量托伐普坦溶解于甲醇后， 移取
5ml至 100ml量瓶中，以 0.2%(WA 十二垸基硫酸钠水溶液稀释制成浓 度为 20 g/ml的溶液作为标准溶液， 在波长 269mm和 330mm波长处 测定标准溶液和供试溶液中的吸光度。 通过得到的吸光度差的比得到 溶出率。 结果如下表 1所示：
表 1
Figure imgf000009_0001
实施例 9 78.1% 81.6% 85.8% 90.7% 98.0% 99.5% 实施例 10 75.7% 82.6% 88.4% 94.2% 97.8% 100.0% 比较例 1 15.9% 19.1% 22.2% 25.8% 30.7% 42.8% 比较例 2 68.1% 73.5% 82.4% 88.7% 97.4% 99.8% 根据上述实验结果可以看出:
( 1 )使用交联聚乙烯吡咯垸酮作为托伐普坦固体分散体的载体可 以显著提高药物的释放特性， 对于现有技术中使用羟丙基纤维素作为 固体分散体载体来说， 效果提高显著。 药物和交联聚乙烯吡咯垸酮之 间的比例可以在很大范围内进行选择，在 1 :0.1-10的范围内都具有较好 的释放特性， 在约 1 : 0.5时效果最好。
(2 )在以交联聚乙烯吡咯垸酮作为托伐普坦固体分散体的载体的 基础上， 可以添加其他水溶性聚合物与交联聚乙烯吡咯垸酮同时作为 固体分散体载体。 经过比较发现， 由于水溶性聚合物能进一步改善固 体分散体的性质， 因此其中进一步加入的水溶性聚合物的量没有特殊 限定， 水溶性聚合物相对于交联聚乙烯吡咯垸酮的用量达到 1 : 5-20时 表现出的提高效果具有数据上的统计意义， 1 : 10效果最好。 这些水溶 性聚合物中， 效果最好的是羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯垸酮， 羟乙基 纤维素和甲基纤维素次之。
实施例 11
实施例 1得固体分散体
乳糖
玉米淀粉
微晶纤维素
5%羟丙纤维素溶液
交联聚维酮
硬脂酸镁
将固体分散体原料过 40目筛、 辅料过 80目筛后， 按处方量称取 原辅料， 混合均匀， 用 5%羟丙纤维素溶液适量制粒， 于 50°C左右通风 干燥， 干颗粒用 20目筛整粒， 外加交联聚维酮、 硬脂酸镁混合均匀， 填装胶囊。
实施例 12 实施例 3得固体分散体
乳糖
微晶纤维素
5%羟丙纤维素溶液
Figure imgf000011_0001
交联羧甲基纤维素
硬脂酸镁 0.3g
欧巴代包衣 1.8g
将固体分散体原料过 40目筛、 辅料过 80目筛后， 按处方量称取 原辅料， 混合均匀， 用 5%羟丙纤维素溶液适量制粒， 于 50°C左右通风 干燥， 干颗粒用 20目筛整粒， 外加交联羧甲基纤维素、 硬脂酸镁混合 均匀， 压片， 包衣即得。
实施例 13
实施例 2得固体分散体 95g
乳糖 10g
预胶化淀粉 2g
微晶纤维素 2g
5%聚维酮溶液 适量
低取代羟丙纤维素 5g
硬脂酸镁 0.3g
将固体分散体原料过 40目筛、 辅料过 80目筛后， 按处方量称取 原辅料，混合均匀，用 5%聚维酮溶液适量制粒，于 50°C左右通风干燥， 干颗粒用 20目筛整粒， 外加低取代羟丙纤维素、 硬脂酸镁混合均匀， 压片， 即得。

Claims

权利要求书:
1、 一种固体分散体， 其特征在于： 包含有非晶型的活性成分托伐 普坦或其盐、 交联聚乙烯吡咯垸酮。
2、 根据权利要求 1所述的固体分散体， 其中所述活性成分托伐普 坦或其盐与交联聚乙烯吡咯垸酮的重量比为 1: 0.05-20
3、 根据权利要求 2所述的固体分散体， 其中所述活性成分与交联 聚乙烯吡咯垸酮的重量比为 1: 0.1-10， 优选是 2: 1。
4、 根据权利要求 1-3任意一项所述的固体分散体， 其中所述固体 分散体由活性成分与交联聚乙烯吡咯垸酮组成。
5、 根据权利要求 1-3任意一项所述的固体分散体， 其中所述固体 分散体中还含有水溶性聚合物。
6、 根据权利要求 5所述的固体分散体， 其中所述固体分散体由活 性成分与交联聚乙烯吡咯垸酮、 水溶性聚合物组成。
7、 根据权利要求 5或 6所述的固体分散体， 其中所述水溶性聚合 物选自一种或多种： 垸基纤维素、 羟垸基纤维素或它们的碱金属盐、 羟垸基垸基纤维素、 羧垸基纤维素、 羧垸基垸基纤维素、 羧垸基纤维 素酯、 淀粉、 果胶、 甲壳质衍生物、 多糖、 蔗糖酯、 聚乙烯吡咯垸酮。
8、 根据权利要求 7所述的固体分散体， 其中所述水溶性聚合物选 自一种或多种： 垸基纤维素、 羟垸基纤维素、 羧垸基纤维素或它们的 碱金属盐、 聚乙烯吡咯垸酮， 优选羟丙基纤维素固体分散体或聚乙烯 吡咯垸酮。
9、 根据权利要求 5-8任意一项所述的固体分散体， 其中所述水溶 性聚合物与交联聚乙烯吡咯垸酮的重量比在 1 : 5-20， 优选 1: 8-15， 最 优选 1:10。
10、 根据权利要求 1 所述的固体分散体， 该固体分散体含有的托 伐普坦： 交联聚乙烯吡咯垸酮： 水溶性聚合物的重量比为 2:1:0.1，其中 所述水溶性聚合物为聚乙烯吡咯垸酮、 羟丙基纤维素、 羟乙基纤维素 或甲基纤维素。
11、 根据权利要求 10所述的固体分散体， 该固体分散体由托伐普 坦、 交联聚乙烯吡咯垸酮和水溶性聚合物组成。
12、 一种制备根据权利要求 1-11任意一项所述的固体分散体的方 法， 其特征在于包括以下步骤：
1 ) 将托伐普坦或其盐溶解在有机溶剂中；
2)将交联聚乙烯吡咯垸酮溶解或分散在有机溶剂中， 或将交联聚 乙烯吡咯垸酮和水溶性聚合物溶解或分散在有机溶剂中， 或将交联聚 乙烯吡咯垸酮和水溶性聚合物分别溶解或分散在有机溶剂中， 根据溶 解或分散的需要， 所述有机溶剂中任选含有水；
3 )将上述几种溶液混合， 除去有机溶剂，得到固体分散体混合物。
13、 根据权利要求 12所述的方法， 其中所述除去有机溶剂的方法 选自蒸发法、 喷雾干燥法或流化床干燥法， 优选喷雾干燥法。
14、 根据权利要求 12所述的方法， 其中步骤 1 ) 或 2) 中所述的 有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 丙酮、 丁酮、 二氯甲垸、 二氯乙 垸、 三氯甲垸或四氯化碳。
15、 根据权利要求 14所述的方法， 其中步骤 1 ) 中所述的有机溶 剂是乙醇与二氯甲垸的混合物； 和 /或步骤 2) 中所述的有机溶剂是乙 醇与二氯甲垸的混合物或乙醇。
16、 一种包含根据权利要求 1-11任意一项所述的固体分散体的药
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