NO329912B1

NO329912B1 - Sammensetninger omfattende celecoxib

Info

Publication number: NO329912B1
Application number: NO20003815A
Authority: NO
Inventors: Danchen Gao; Anthony J Hlinak; Ahmad M Mazhary; James E Truelove; Margaret B Woodhull
Original assignee: Searle Llc
Priority date: 1998-11-30
Filing date: 2000-07-25
Publication date: 2011-01-24
Also published as: AR020015A1; SK11062000A3; JP2002531403A; AU1838100A; RS50158B; CN1154490C; UY26025A1; TW579295B; BG104680A; CR6210A; SA99191255B1; TNSN99223A1; HUP0100867A2; CN1299683C; OA11616A; EA003363B1; US9750756B2; KR20010040484A; CR9842A; KR100501034B1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører oralt leverbare farmasøy-tiske sammensetninger inneholdende celecoxib som en aktiv ingrediens, som angitt i krav 1 og anvendelsen av slike sammensetninger i fremstillinger av medikamenter som angitt i krav 8.

Oppfinnelsens bakgrunn

Oppfinnelsen 4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluormetyl)-lH-pyrasol-l-yl]benzensulfonamid (også referert til her som celecoxib) ble tidligere rapportert i Talley et al, U.S.Patent No. 5,466,823 hvilket beskriver og krever en klasse med 1,5-diaryl pyrazoler og deres salter sammen med fremgangsmåter ved fremstillingen av slike forbindelser. Celecoxib har strukturen:

1,5-diaryl pyrazolforbindelsene rapportert i U.S.Patent nr. 5,466,823 beskrives der som nyttige i behandlingen av inflammasjon og inflammasjonsrelaterte forstyrrelser. U.S.Patent nummer 5,466,832 inneholder generelle referanser til formuleringer for administrasjon av disse 1,5-diaryl pyrasoler, inklusive oralt leverbare doseringsformer slik som tabletter og kapsler. Talley et al, U.S.Patent No. 7,560,068 rapporterer en klasse med 1,5-diaryl pyrasolfor-bindelser inklusive celecoxib hvilke er beskrevet som se-lektive inhibitorer av cyklooksygenase-2 og som kan administreres for å behandle, blant andre tilstander og for-

styrrelser, patologiske tilstander forbundet med revmatoid arteritt og osteoarteritt.

Penning et al, "Synthesis and Biological Evaluation of the 1,5-diaryl pyrasol klasse av cyklooksygenase-2 inhibitorer: identifisering av 4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluormetyl)-1H-pyrasol-l-yl]benzensulfonamid (SC-58635, celecoxib)" J. Med. Chem 40 (1997):134-1365 bringer for dagen fremstillingen av en rekke sulfonamidinneholdende 1,5-diaryl pyra-solderivater, inklusive celecoxib, og evalueringen av disse derivater som cyklooksygenase-2-inhibitorer.

Simon et al, "Preliminary Study of the Safety and Efficiacy of SC-58635, a Novel Cyklooksygenase 2 Inhibitor", Arthritis&Rheumatism, Vol. 41, Nr 9. September 1998 s. 1591 til 1602 bringer for dagen en studie av virkningsfullheten og sikkerheten til celecoxib i behandlingen av osteoarteritt og revmatoid artritt.

Lipsky et al., "Outcome of Specific COX-2 Inhibition in Rheumatoid Arthritis", J. Rheumatology, Vol.24, Suppl. 49. s. 9-14 (1997), beskriver at i pasienter med reumatoid arteritt er den spesifikke inhibering av cyklooksygenase-2 av celecoxib tilstrekkelig til å understreke tegn og symptomer på inflammatorisk sykdomsaktivitet.

Europeisk patentsøknad nummer 0 863 134 Al, publisert 9. september 1998, beskriver sammensetninger omfattende en cyklooksygenase-2 inhibitor, spesielt 2-(3,5-difluorfenyl)-3-(4-metyl-sulfonyl)fenyl -2-cyklopenten-l-one, i kombinasjon med eksipientingredienser inklusive mikrokrystallinsk cellulose, laktosemonohydrat, hydroksypropylcellulose, krysskarmelosenatrium og magnesium stearat.

Formuleringen av celecoxib for effektiv oral administrasjon til et individ har hittil vært komplisert av de unike fysiske og kjemiske egenskaper til forbindelsen, spesielt dens lave løselighet og faktorer forbundet med dens krys- tallstruktur, inklusive kohesivitet, lav bulkdensitet og lav kompressibilitet. Celecoxib er vanlig uløselig i vandig media. Ikke-formulert celecoxib er ikke gjerne løst og disbergert for hurtig absorpsjon i det gastrointestinale system når det administreres oralt, for eksempel i kapselform. I tillegg smelter ikke-formulert celecoxib, som har en krystallmorfologi som tenderer til å danne lange kohesive nåler, typisk sammen til en monolittisk masse ved kompresjon i en tabletteringspressform. Selv når celecoxib-krystallene er blandet med andre substanser tenderer de til å separere fra de andre substanser og agglomerere sammen under blanding av sammensetningen hvilket resulterer i en ikke-uniformt blandet sammensetning inneholdende uønsket store celecoxibaggregater. Derfor er det vanskelig å fremstille en farmasøytisk sammensetning inneholdende celecoxib som har den ønskede blandingsuniformitet. Videre påtreffes håndteringsproblemer under fremstillingen av farmasøytisk sammensetninger omfattende celecoxib. For eksempel gjør den lave bulkdensiteten av celecoxib det vanskelig å prosessere de små kvantiteter krevet under formulering av de farmasøy-tisk sammensetninger. Følgelig eksisterer det et behov for løsningen på tallrike problemer forbundet med fremstilling av egnede farmasøytiske sammensetninger og doseringsformer omfattende celecoxib, spesielt oralt leverbare doseenheter.

Spesielt eksisterer det et behov for oralt leverbare cele-coxibformuleringer som besitter en eller flere av de føl-gende karakteristika relativ til ikke-formulert celecoxib eller andre celecoxibsammensetninger: (1) forbedret løselighet; (2) kortere desintegrasjonstid; (3) kortere oppløsningstid; (4) minsket tablettsprøhet; (5) økt tabletthardhet; (6) forbedret fukteevne; (7) forbedret kompressibilitet; (8) forbedrede flytegenskaper av flytende og spesielt faste sammensetninger; (9) forbedret fysisk stabilitet av den ferdige sammensetning; (10) redusert tablett- eller kapseistørrelse; (11) forbedret blandingsuniformitet; (12) forbedret doseuniformitet; (13) forbedret kontroll av vektvariasjon under innkapsling og/eller tablettering; (14) økt korntetthet for våtgranulerte sammensetninger; (15) redusert vannbehov for våtgranulering;

(16) redusert våtgranuleringstid; og

(17) redusert tørketid for våtgranulerte blandinger.

Som indikert under er celecoxib behandling indikert eller potensielt indikert i et svært bredt område for cyklooksygenase-2-medierte tilstander og forstyrrelser. Det vil derfor være en stor fordel å frembringe en rekke formuleringer som har biotilgjengelighetskarakteristika skreddersydd til forskjellige indikasjoner. Det vil være en spesiell fordel å frembringe formuleringer som foreviser farmakokinetikk konsistent med en hurtigere starteffekt enn det er mulig med ikke-formulert celecoxib.

Slike formuleringer ville representere en betydelig fordel i behandlingen av cyklooksygenase-2-medierte tilstander og forstyrrelser.

Oppsummering av oppfinnelsen

Det frembringes nå en farmasøytisk sammensetning omfattende en eller flere oralt leverbare doseenheter, hver omfattende partikulært celecoxib i en mengde på ca. 10 mg til ca. 1000 mg i tett blanding med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter.

I en utførelse gir en enkelt doseenhet ved oral administrasjon til et fastende individ et tidsforløp av celecoxib-blodserumkonsentrasjon som har minst en av de følgende:

(a) en tid for å nå 100 ng/ml ikke større enn ca. 0,5 time etter administrasjon; (b) en tid for å nå maksimum konsentrasjon (Tmax) ikke større enn ca. tre timer etter administrasjon; (c) en tidsvarighet hvor konsentrasjonen forblir over 100 ng/ml ikke mindre enn ca. 12 timer; (d) en terminal halveringstid (T1/2) ikke mindre enn ca. 10 timer; og (e) en maksimumskonsentrasjon (Cmax) ikke mindre enn ca. 200 ng/ml.

I en annen utførelse har sammensetningen en relativ biotilgjengelighet ikke mindre enn ca 50% sammenlignet med en oralt levert løsning inneholdende en ekvivalent mengde celecoxib .

I enda en annen utførelse har sammensetningen en fordeling av celecoxib primære partikkelstørrelser slik at D90er mindre enn ca. 200 (90% av en prøve med partikler er mindre enn Dgo-verdien) i partiklenes lengste dimensjon.

Doseenhetene omfattende sammensetningen kan være i form av diskrete faste partikler slik som tabletter, piller, harde eller myke kapsler, losengere, poser eller pastiller; alternativt kan sammensetningen være i form av en hovedsake-lig homogen flytbar masse, slik som et partikulært eller granulært fast stoff eller en flytende suspensjon, fra hvilken enkeltdoseenheter er målbare fjernbare.

Andre trekk ved oppfinnelsen vil delvis være åpenbare og delvis påpekes heretter.

Kort beskrivelse av tegningene

Figur 1 er et flytskjema som illustrerer en representativ fremgangsmåte ved fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse i form av kapsler . Figur 2 er et flytskjema som illustrerer en alternativ fremgangsmåte ved fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse i form av kapsler .

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Nye farmasøytiske sammensetninger i henhold til den foreliggende oppfinnelse omfatter en eller flere oralt leverbare doseenheter, hvor hver doseenhet omfatter partikulært celecoxib i en mengde fra ca. 10 mg til ca. 1000 mg og er under overlegne øyeblikkelige frigivelsessammensetninger i stand til å gi hurtig lindring fra en cyklooksygenase 2-mediert forstyrrelse hvor de administreres oralt til et individ som lider av en slik forstyrrelse.

Det er antatt, uten å være bundet av teori, at de kraftige kliniske fordeler gitt av disse sammensetninger skyldes forbedret celecoxibbiotilgjengelighet, spesielt fra overraskende effektiv observasjon av celecoxib i det gassintes-tinale systemet. Slik effektiv absorpsjon kan verifiseres av fagmannen ved å monitorere blodserumkonsentrasjon av celecoxib i et behandlet individ i en tidsperiode etter administrasjon. Det er ønsket å nå, på en så kort tid som mulig, en grenseverdi for celecoxibkonsentrasjon i blodseru-met konsistent med effektiv cyklooksygenase-2-inhibering, uten at konsentrasjonen deretter avtar for hurtig slik at de fordelaktige celecoxibeffekter kan opprettholdes i så lang tid som mulig.

I en utførelse av oppfinnelsen gir derfor hver oralt leverbare doseenhet, ved oral administrasjon, et tidsforløp for blodserum celecoxibkonsentrasjon som har minst et av trek-kene som følger: (a) en tid for å nå blodserumkonsentrasjon på ca. 100 ng/ml som ikke er større enn ca 0,5 timer etter administrasjon : (b) en tid for å nå en maksimums blodserumkonsentrasjon (Tmax) av celecoxib som ikke er større enn ca. tre timer etter administrasjon, fortrinnsvis ikke større enn ca. to timer etter administrasjon; (c) en tidsvarighet hvor blodserumkonsentrasjonen forblir over ca 100 ng/ml som ikke mindre enn ca. 12 timer; (d) en terminal halveringstid ( T1/ 2) som ikke er mindre enn ca. 10 timer; og (e) en maksimal blodserumkonsentrasjon (Cmax) som ikke er mindre enn ca. 200 ng/ml, fortrinnsvis ikke mindre enn ca. 300 ng/ml og mer foretrukket ikke mindre enn ca 400 ng/ml.

Det vil bli forstått at celecoxibmengden i en doseenhet effektiv for å gi blodserumkonsentrasjoner som møter et hvilket som helst av kriteriene (a) til (e) rett over er avhengig av kroppsvekten til det behandlede individ. Der individet for eksempel er et barn eller et lite dyr (for eksempel en hund), er en celecoxibmengde relativ lav i det indikerte området på ca. 10 mg til ca. 1000 mg sannsynlig å gi blodserumkonsentrasjoner i overensstemmelse med minst et av kriteriene (a) til (e). Der individet er et voksent menneske eller stort dyr (for eksempel en hest), er de indikerte blodserumkonsentrasjoner av celecoxib sannsynlig å kreve doseenheter inneholdende en relativt større mengde celecoxib. For et voksent menneske er en egnet celecoxibmengde per doseenhet i en sammensetning av den foreliggende oppfinnelse for å gi de indikerte blodserumkonsentrasjoner typisk ca. 75 mg til ca. 400 mg.

Biotilgjengelighet av oralt levert celecoxib er forsåvidt vanskelig å måle, fordi intravenøs levering (normalt stan-darden mot hvilken slik biotilgjengelighet bestemmes) er svært problematisk med et legemiddel som har svært lav lø-selighet i vann, som er tilfellet med celecoxib. Relativ biotilgjengelighet er imidlertid mulig å bestemme ved sammenligning med en oralt administrert celecoxibløsning i et egnet løsemiddel. Det har blitt funnet at overraskende høy relativ biotilgjengelighet er mulig å oppnå med oralt le-verte løsninger av den foreliggende oppfinnelse. Således har i en utførelse av oppfinnelsen hver oralt leverbare doseenhet, ved oral administrasjon, en relativ biotilgjengelighet på ikke mindre enn ca. 50%, fortrinnsvis ikke mindre enn ca. 70%, ved sammenligning med en oralt levert celecox-ibløsning inneholdende en ekvivalent celecoxibmengde. Som indikert under er biotilgjengelighet avledet fra et inte-grert mål av blodserumkonsentrasjon med celecoxib over en tidsperiode etter oral administrasjon.

Sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse inneholder celecoxib i partikulær form. Primære celecoxibpartikler generert for eksempel ved å male eller knuse, eller ved pre-sipitasjon fra løsning kan agglomerere for å danne sekundære aggregatpartikler. Begrepet "partikkelstørrelse", som anvendt her, refererer til størrelse, i den lengste dimen-sjonen av primære partikler, med mindre sammensetningen krever annet. Partikkelstørrelse er antatt å være en viktig parameter som påvirker den kliniske effektivitet av celecoxib. Således har, i en annen utførelse, sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse en fordeling av celecoxib-partikkelstørrelser slik at D90av partiklene, i deres lengste dimensjon, er mindre enn ca. 200^m, fortrinnsvis mindre enn ca. 100^m, mer foretrukket mindre enn ca. 75^m, enda mer foretrukket mindre enn ca. 40 fira og mest foretrukket mindre enn ca. 25^m. En minskning i celecoxib par-tikkelstørrelse i overensstemmelse med denne utførelse av oppfinnelsen forbedrer generelt celecoxibbiotilgjengelighe-ten.

I tillegg eller alternativt har celecoxibpartikler i en sammensetning av oppfinnelsen fortrinnsvis en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på ca. 1 til ca lOfom, mest foretrukket ca 5fom til ca.

Det har blitt oppdaget at maling av celecoxiber i en slag-mølle, slik som en pinnemølle, før blanding av celecoxiben med eksipienter for å danne en sammensetning av oppfinnelsen, ikke bare er effektiv for å gi forbedret biotilgjengelighet, men også er fordelaktig for å overkomme problemene forbundet med celecoxibkrystallenes kohesive natur under slik blanding eller sammenblanding. Celecoxib malt ved å anvende en pinnemølle er mindre kohesiv enn, og agglomere-rer ikke til sekundære aggregater av celecoxibpartikler under blanding så lett som, umalt celecoxib eller celecoxib malt ved å anvende andre mølletyper, slik som fluidenergi-møller. Redusert agglomerering muliggjør en høyere grad av blandingsuniformitet, som er av spesiell viktighet i formulering av enhetsdoseringsformer slik som kapsler og tabletter. Dette resultatet har spesielt uventet gitt nytten av fluidenergimøller slik som luftstrømsmøller i fremstilling av andre farmasøytiske forbindelser for formulering. Uten å være bundet av en spesiell teori, antas det at slagmaling modifiserer krystallmorfologien til celecoxib fra lange nåler til en mer uniform krystallform mer egnet for blan-dingsformål, mens de lange nåler har en større tendens til å overleve en luftstrømsmalingsprosess.

Det har også blitt oppdaget at blandingsuniformitet ytterligere forbedres ved våtgranulering av celecoxib med bærematerialene for å fremstille den farmasøytiske sammensetning, spesielt når det anvendte celecoxibstartmaterialet har blitt slagmalt. Slagmaling av celecoxibstartmaterialet slik at partikkelstørrelser er som beskrevet over, etterfulgt av våtgranulering er spesielt ønskelig.

I enda en annen utførelse omfatter de nye farmasøytiske sammensetninger av oppfinnelsen celecoxib sammen med en eller flere bærematerialer eller eksipienter valgt fra fortynningsmidler, desintegrerende midler, bindingsmidler, fuktemidler og smøremidler. Fortrinnsvis er minst en av bærematerialene et vannløselig fortynningsmiddel eller fuktemiddel. Et slikt vannløselig fortynnings- eller fuktemiddel hjelper til i disbergeringen og oppløsningen av celecoxiben når den farmasøytiske sammensetningen inntas. Fortrinnsvis er både et vannløselig fortynningsmiddel og et fuktemiddel til stede. En sammensetning av oppfinnelsen kan være en vesentlig homogen flytbar masse slik som et partikulært eller granulært faststoff eller en væske, eller det kan være i form av diskrete artikler slik som kapsler eller tabletter hver omfattende en enkel doseenhet.

I en sammensetning som er en vesentlig homogen flytbar masse er enkeltdoseenheter målbart fjernbare ved å anvende en egnet volumetrisk måleanordning slik som en skje eller en kopp. Egnede flytbare masser inkluderer pulvere og korn. Alternativt kan den flytbare masse være en suspensjon som har celecoxiben i en fast partikulær fase disbergert i en flytende fase, fortrinnsvis en vandig fase. I fremstillingen av en slik suspensjon er anvendelsen av et fuktemiddel slik som polysorbat 80 eller lignende trolig fordelaktig. En suspensjon kan fremstilles ved å disbergere malt celecoxib i den flytende fase; alternativt kan celecoxiben prespiteres fra løsning i et løsemiddel slik som en alko-hol, fortrinnsvis etanol. Den vandige fase omfatter fortrinnsvis et velsmakende vehikkel slik som vann, sirup eller fruktsaft, for eksempel eplesaft.

Nytte av sammensetninger av oppfinnelsen

Sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse er nyttige i behandlingen og forebyggingen av et svært vidt område av forstyrrelser mediert av cyklooksygenase-2. Nåværende påtenkte sammensetninger er nyttige for behandlingen av inflammasjon i et individ, som et analgetikum for eksempel i behandlingen av smerte og hodepiner, og som et antipyreti-kum i behandlingen av feber. For eksempel er slike sammensetninger nyttige for å behandle artrittiske forstyrrelser, inklusive reumatiod arteritt, spondylartropatier, giktisk artritt, osteoartritt, systemisk lupus erytematose og juve-nil arteritt. Slike sammensetninger er også nyttige i be handlingen av astma, bronkitt, menstruasjonskramper, pre-termine veer, tendinitt, bursitt, allergisk nevritt, cyto-megalovirussmitte, aptoptose inklusive HIV-indusert aptoptose, lumbago, leversykdom inklusive hepatitt, hudrelaterte tilstander slik som psoriasis, eksem, akne, UV-skade, brannsår og dermatitt, og post-operativ inflammasjon inklusive den som følger av oftalmisk kirurgi slik som katarakt kirurgi eller fraktiv kirurgi. Påtenkte sammensetninger er nyttige for å behandle gastrointestinale tilstander slik som inflammatorisk tarmsykdom, Chrons sykdom, gastritt, ir-ritabelt tarmsyndrom og ulcerøs kolitt. Påtenkte sammensetninger er nyttige i behandling av inflammasjon i slike sykdommer som migrenehodepine, periarteritis nodosa, tyroi-ditt, aplastisk anemi, Hodgkins sykdom, sclerodoma, reuma-tisk feber, type I diabetes, neuromuskulær leddsykdom inklusive myastenia gravis, hvitsubstanssykdom inklusive mul-tippel sklerose, sarkoidose, nefrotisk syndrom, Behcet^s syndrom, polymyosit, gingihvit, nefritt, hypersensitivitet, hevelse som skjer etter skade inklusive hjerneødem, neokar-disk kjemi og lignende. Påtenkte sammensetninger er nyttige i behandlingen av oftalmiske sykdommer, slik som retinitt, konjuvitt, retinapatier, uvetitt, okkular fotofobi og akutt skade på øyevevet. Påtenkte sammensetninger er nyttige i behandlingen av pulomenær inflammasjon, slik som den forbundet med pyrale infeksjoner og cystisk fibrose og i ben-resorpsjon slik som den assosiert med osteoporose. Påtenkte sammensetninger en nyttige for behandlingen av visse sent-ralnervesystemforstyrrelser, slik som kortikaldemens inklusive Altzheimer sykdom, nevrodegenerasjon og sentralnerve-system skader resulterende fra slag, iskemi og traume. Begrepet "behandling" i den foreliggende sammenheng inkluderer partial eller total inhibering av demenser inklusive Altzheimer sykdom, vaskulær demens, multiinfarkt demens, presenil demens, alkoholdemens og senil demens.

Sammensetninger av oppfinnelsen er spesielt nyttige som antiinflammatoriske midler, slik som for behandlingen av arteritt, med den ytterligere fordel å ha betydelig mindre skadelige bieffekter enn sammensetninger med konvensjonelle ikke-steroidale antiinflammatoriske legemidler (NSAIDer).

Påtenkte sammensetninger er nyttige i behandlingen av allergisk rinitt, "respiratory distress syndrom", endotoksin-sjokksyndrom og leversykdom. Påtenkte sammensetninger er nyttige i behandlingen av smerte, inklusive, men ikke be-grenset til, postoperativ smerte, dentalsmerte, muskulær smerte og smerte resulterende fra cancer. Påtenkte sammensetninger er nyttige for behandling og forebygging av inflammasjonsrelaterte kardiovaskulære forstyrrelser hos et individ. Slike sammensetninger er nyttige for behandling og forebygging av vaskulære sykdommer, koronararteriesykdom, aneurisme, vaskulær avvisning, arterosklerose, arterosklerose inklusive hjertetranslantasjonsarteriosklerose, bio-card infarkt, embolisme, slag, trombose inklusive venøs trombose, angina inklusive ustabil angina, koronar plakkin-flammasjon, bakterieindusert inflammasjon inklusive clamy-diaindusert inflammasjon, viralindusert inflammasjon og inflammasjon assosiert med kirurgiske prosedyrer slik som vaskulær transplantasjon inklusive koronararterie by-pass kirurgi, revaskularisasjonsprosedyrer inklusive angioplastikk, stentplassering, endaerterektomi, eller andre invasive prosedyrer som involverer arterier, vener og kapillærer. Slike sammensetninger er nyttige for, behandlingen av angiogeneserelaterte forstyrrelser i et individ. Sammensetninger av oppfinnelsen kan administreres til et individ som trenger angiogeneseinhibering. Slike sammensetninger er nyttige for behandlingen av neoplasi, inklusive metastase; oftalmologiske tilstander slik som korneal transplantasjonsavvisning, okkulær neovaskularisasjon, re-tinal neovaskularisasjon inklusive neovaskularisasjon etter skade eller infeksjon, diabetisk retinopati, makuladegene-rasjon, retrolental fibroplasi og neovaskulær glaukom; Ul-cerøse sykdommer slik som magesår; patologiske, men ikke-malignante tilstander slik som hemanginomer, inklusive in-fantile hemanginomer, angiofibroma og de nasofarynks og avaskulære nekroser i ben; og forstyrrelser i det kvinne-lige reproduktive system slik som endometriose.

Påtenkte sammensetninger er nyttige for forebyggingen eller behandlingen av benigne og malinge tumorer, neoplasi inklusive cancer, slik som kolorektal cancer, hjernecancer, ben-cancer, epitelcelleavledet neoplasi (epitelial carcinom) slik som basalcellecarcinom, adenocarcinom, gastrointestinal cancer slik som leppecancer, munncancer, ensofag cancer, tynntarmscancer og magecancer, koloncancer, levercan-cer, blærecancer, pancreascancer, ovariecancer, cervikal-cancer, lungecancer, brystcancer og hudcancer, slik som squamoscelle- og basalcellecancere, prostatacancer, renal cellecarsinom og andre kjente cancere som påvirker epitel-cellene gjennom kroppen. Neoplasier for hvilke sammensetninger av oppfinnelsen er påtenkt å være spesielt nyttige er gastrointestinal cancer, Barrett"s esofagus, levercan-cer, blærecancer, pancreascancer, ovariecancer, prostatacancer, servikal cancer, lungecancer og hudcancer, slik som squamøs celle og basalcelle cancere. Sammensetninger av oppfinnelsen kan også anvendes for å behandle fibrosen som opptrer ved strålingsterapi. Slike sammensetninger kan anvendes for å behandle individer som har adenomatøse polypper, inklusive dem med familiær og denomatøs polypose (FAP). I tillegg kan slike sammensetninger anvendes for å forebygge polypper fra å dannes i pasienter med risiko for

FAP.

Sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse besitter antiinflammatoriske, antipyretiske og analgetiske egenskaper tilsvarende eller overlegne de til sammensetninger av konvensjonelle ikke-stereoidale antiinflammatoriske legemidler. Påtenkte sammensetninger inhiberer også hormonindu-serte livmorskontraksjoner og har potensielle anticanceref-fekter, men med en forminsket evne til å indusere noen av de mekanismebaserte bieffekter av konvensjonelle NSAIDer. Spesielt har sammensetninger av oppfinnelsen redusert po-tensial for gastrointestinal toksisitet og gastrointestinal irritasjon inklusive øvre gastrointestinal ulcerasjon og blødning, redusert potensiale for renale bieffekter slik som reduksjon i renal funksjon som fører til fluid reten-sjon og forverring av hypertensjon, redusert effekt på blødningstid inklusive nibering av platefunksjon, og mulig en redusert evne til å indusere astmaanfall hos aspirinsen-sitive astmatiske individer, ved sammenligning med sammensetninger for konvensjonelle NSAIDer.

Påtenkte sammensetninger er nyttige for å lindre smerte, feber og inflammasjon i en rekke tilstander inklusive reu-matisk feber, symptomer forbundet med influensa og andre virale infeksjoner, vanlig forkjølelse, korsryggs- og nak-kesmerte, dismenore, hodepine, tannpine, forstuing og for-strekning, myositt, nevralgi, synovitt, arteritt, inklusive reumatoid arteritt, degenerative leddsykdommer (osteoarteritt) , gikt og akyloserende spondylitt, bursitt, brannsår og skader etter kirurgiske og dentale prosedyrer. I tillegg inhiberer påtenkte sammensetninger cellulære neoplastiske transformasjoner og metastatisk tumorvekst og kan således anvendes i behandlingen av cancer, slik som kolon cancer. Påtenkte sammensetninger er også nyttige i behandlingen og/eller forebyggingen av cyklooksygenasemedierte prolife-rative forstyrrelser som kan opptre i diabetisk retinopati og tumorangiogense.

Påtenkte sammensetninger inhiberer prostanoid indusert glatt muskelkontraksjon ved å forebygge syntesen av kon-traktile prostanoider og kan således anvendes i behandlingen av dysmonore, premature veer, astma og eosinofilrela-terte forstyrrelser. De kan også anvendes i behandlingen av Altzheimers sykdom for å senke bentap prinsipielt hos post-menopausale kvinner (det vil si behandling av osteoporose) og for behandling av glaukom.

I kraft av deres høye cyklooksygenase-2 (COX-2) inhibitor-aktivitet og/eller deres spesifisitet for inhibering av cyklooksygenanse-2 over cyklooksygenase-1 (COX-1), er sam mensetninger av oppfinnelsen nyttige som et alternativ til konvensjonelle NSAIDer, spesielt når slike NSAIDer er kon-traindikerte, for eksempel hos pasienter med peptiske ulcu-rus, gastritt, regional enteritt, ulcerøs kolitt, vertiku-lit eller med en tilbakevendende historie med gastrointestinale reaksjoner; gastrointestinal blødning, koagulasjons-forstyrrelser inklusive anemi slik som hypoprotombinemi, hemofili eller andre blødningsproblemer; nyresykdommer; eller i pasienter før kirurgi eller pasienter som tar antiko-agulantika. En kort beskrivelse av den potensielle nytte av cyklooksygenase-2-inhibitorer er gitt i artikkelen av John Vane, Nature, Vol. 367, s. 215-216, 1994, og i en artikkel i Drugs News and Perspectives, Vol. 7, s. 501-512, 1994.

Foretrukne anvendelser av de farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse er for behandlingen av reumatoid arteritt og osteoarteritt, for smertehåndtering generelt (spesielt pastoral kirurgismerte, og generell kirurgismerte, postortopedisk kirurgismerte og akutte utbrudd av osteoarteritt), behandlingen av Altzheimers sykdom og koloncancer kjemoforebygging.

Ved siden av å være nyttig for human behandling er sammensetninger av oppfinnelsen også nyttige for veterinærbehand-ling av kjeledyr, eksotiske dyr og gårdsdyr og lignende, spesielt pattedyr inklusive gnagere. Mer spesielt er sammensetninger av oppfinnelsen nyttige for veterinærbehand-ling av cyklooksygenase-2 medierte forstyrrelser i hester, hunder og katter.

De foreliggende sammensetninger kan anvendes i kombina-sjonsterapier med opioider og andre analgetika inklusive narkotiske analgetika, Mu-reseptorantagonister, Kappa-reseptorantagonister, ikke-narkotiske (det vil si som man ikke blir avhengig av) analgetika, monaminopptaksinhibito-rer, adenosinregulerende midler, canabinoide derivater, substans P antagonister, neurokinin-1 reseptorantagonister og natriumkanalblokkere, blant andre. Foretrukne kombina- sjonsterapier omfatter anvendelse av en sammensetning av oppfinnelsen med forbindelse valgt fra morfin, meperidin, kodein, pentakosin, buprenorfin, butorfanol, dexosin, mep-tasinol, hydrokodon, oksykodon, metadon, DuP-747, Dynorfin A, Enadolin, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, aceta-minofen (paracetamol), propoksyfen, nalbufin, E-4018, file-nadol, mirfentanil, amitriptylin, DuP-631, akadesin, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, tramadol rasemat og iso-lert (+) og (-) enantiomer, AXC-3742, SNX-111, ADL2-1294, CT-3 og CP-99994.

Definisj oner

Begrepet "aktiv ingrediens" her betyr celecoxib med mindre sammenhenger krever annet.

Begrepet "eksipient" her inkluderer enhver substans anvendt som et vehikkel for levering av den aktive ingrediens til et individ, og enhver substans tilsatt til den aktive ingrediens, for eksempel for å forbedre dens håndteringsegen-skaper eller for å tillate den resulterende sammensetning å bli dannet i en oralt leverbar enhetsdose som har den ønskede fasong og konsistens. Eksipienter kan inkludere, for å illustrere fortynningsmidler, desintegrerende midler, bindingsmidler, adhesiver, fuktemidler, smøremidler, glidemidler, substanser tilsatt for å maskere eller motvirke dårlig smak eller lukt, aroma, fargestoffer, substanser tilsatt for å forbedre utseende av doseringsformen og enhver annen substans annet enn den aktive ingrediens konvensjonelt anvendt i fremstillingen av orale doseringsformer.

Begrepet "hjelpestoff" her betyr en substans som, når den er til stede i, eller tilsettes til, en farmasøytisk sammensetning omfattende en aktiv ingrediens, øker eller på annen måte forbedrer virkningen av den aktive ingrediens.

Begrepet "enhetsdose" her refererer til en mengde aktive ingredienser tiltenkt en enkel oral administrasjon til et individ for behandling eller forebygging av en cyklooksygenase-2 mediert tilstand eller forstyrrelse. Behandling av en cyklooksygenase-2-mediert forstyrrelse kan kreve perio-disk administrasjon av enhetsdoser med celecoxib, for eksempel en enhetsdose to eller flere ganger daglig, en enhetsdose ved hvert måltid, en enhetsdose hver fjerde time eller andre intervaller, eller bare en enhetsdose per dag.

Begrepet "doseenhet" her betyr en del av en farmasøytisk sammensetning som inneholder en enkelt enhetsdose med den aktive ingrediens. For den foreliggende oppfinnelsens formål kan en enhetsdose være i form av en diskret artikkel slik som en tablett eller en kapsel, eller kan være et målbart volum av en løsning, suspensjon eller lignende inneholdende en enhetsdose av den aktive ingrediens.

Begrepet "oralt leverbar" her betyr tilsiktet å bli administrert til det gastrointestinale system hos et individ via individets munn.

Begrepet "vesentlig homogen" når anvendt her for å beskrive en farmasøytisk sammensetning som inneholder en kombinasjon av komponenter, betyr at komponentene er fullstendig blandet slik at de individuelle komponenter verken er separert i diskrete lag eller danner konsentrasjonsgradienter innen sammensetningen.

Begrepet "biotilgjengelighet" her vedrører et mål for mengden av aktive ingredienser som absorberes via det gastrointestinale system inn i blodstrømmen. Mer spesielt anvendes "biotilgjengelighet" her for å betegne AUC(0-oo) for en spesifikk oralt administrert sammensetning uttrykt som en prosent av AUC(o-æ) for den aktive ingrediens levert intrave-nøst ved den samme doseringshastighet.

Begrepet "relativ biotilgj engelighet" her betegner AUC(o-oo) for en spesifikk oralt administrert sammensetning uttrykkes som en prosent av AUC<o-oo) for en oralt administrert løsning av den aktive ingrediens ved den samme doseringshastighet.

Begrepene "AUC(0-24)", " AUC(0-48)" og "AUC(0-72)" her betyr den areal under kurven relaterte blodserumkonsentrasjonen til tid etter administrasjon fra henholdsvis 0-24 timer, 48 timer eller 72 timer, som bestemt ved å anvende en lineær trapesoidale regel, og uttrykkes i enheter på (ng/ml)h.

Begrepet "AUC(o-lqo" her betyr en areal under kurven relate-rende blodserumkonsentrasjon til tid etter administrasjon fra 0 timer til tiden for siste kvantifiserbare konsentrasjon ("LQC"), som bestemt ved å anvende den lineære trapesoidale regel, og uttrykkes i enheter på (ng/ml/h).

Begrepet "AUCjo-ooj" her beregnes som AUC(o-lqc) + LQC/(-b), hvor LQC er den siste kvantifiserbare blodserumkonsentrasjonen og b er helningen fra beregningen av Ti/2og uttrykkes i enheter på (ng/ml)h.

Begrepet "Cmax" her betyr den maksimale observerte blodse-rumkonsentras jonen eller den maksimale blodserumkonsentrasjonen beregnet eller estimert fra en konsentrasjons-/tidskurve, og uttrykkes i enheter på ng/ml.

Begrepet "Tmax" her betyr tiden etter administrasjon hvor Cmaxopptrer, og uttrykkes i enheter på timer (h) .

Begrepet "T1/2" her betyr den terminale halveringstid av blodserumkonsentrasjonen, bestemt via enkel lineær regre-sjon av naturlig logg (ln) konsentrasjon vs. tid for data-punkter i den terminale fase av konsentrasjon-tidskurve. T1/2beregnes som -ln(2)/(-b) og uttrykkes i timeenheter (h) .

Begrepet "absorps j onshastighet" her betyr Cmax/AUC <o-lqc) •

Celecoxibdosering fremlagt av sammensetninger av oppfinnelsen

De farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse er egnet for administrasjon av celecoxib i en daglig doseringsmengde fra ca. 10 mg til ca. 1000 mg. Hver do-seringsenhet av en sammensetning av oppfinnelsen omfatter typisk en mengde celecoxib fra ca. en tidel av den daglige dosemengde til hele den daglige dosemengde. Sammensetninger av oppfinnelsen omfatter celecoxib i en mengde på ca. 10 mg til ca. 1000 mg, fortrinnsvis ca. 50 mg til ca. 800 mg, mer foretrukket ca. 75 mg til ca. 400 mg, og mest foretrukket ca. 100 mg til ca 200 mg, per doseenhet. Der doseenheter er i form av diskrete artikler egnet for oral administrasjon, for eksempel kapsler eller tabletter, omfatter hver slik artikkel ca. 10 mg til ca. 1000 mg, fortrinnsvis ca. 50 mg til ca. 800 mg, mer foretrukket ca. 75 mg til ca. 400 mg og mest foretrukket ca. 100 mg til ca. 200 mg celecoxib.

Doseenheter av sammensetninger av oppfinnelsen inneholder typisk for eksempel en 10, 20, 25, 37,5, 50, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 eller 400 mg dose celecoxib. Foretrukne sammensetninger har doseenheter inneholdende ca. 100 mg eller ca. 200 mg celecoxib. Den spesielle doseenheten kan velges for å tilpasse den ønskede administrasjonsfrekvens anvendt for å oppnå en ønsket daglig dosering. Den daglige dosering og administrasjonsfrekvens, og derfor valget av passende doseenhet, avhenger av en rekke faktorer inklusive individets alder, vekt, kjønn og medisinske tilstand, og naturen og alvorligheten av tilstanden eller forstyrrelsen og kan således variere vidt.

Det har imidlertid blitt oppdaget at en en-gang-daglig eller to-ganger-daglig administrasjonsregime for å gi den krevde daglige dosering med celecoxib utviser forbedret virkningsfullhet relativ til andre administrasjonsregimer, for sammensetninger illustrert her. Følgelig er en en-gang-daglig eller to-ganger-daglig oral administrasjon av en sammensetning av oppfinnelsen foretrukket for å gi terapeutisk eller profylaktisk effektiv inhibering av cyklooksygenase-2-medierte forstyrrelser.

Behandling av spesifikke tilstander og forstyrrelser

De farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse er nyttige der administrasjon av cyklooksygenase-2 inhibitor er indikert. Det har blitt funnet at disse sammensetninger er spesielt effektive i behandlingen av for eksempel reumatoid arteritt og osteoarteritt, og for smertehåndtering generelt (spesielt post-oral kirurgismerte, post-generell kirurgismerte, post- ortopedisk kirurgismerte og akutte osteoarterittanfall), behandlingen av Altzheimers sykdom og koloncancer kjemoforebygging.

For behandlingen av reumatoid arteritt kan sammensetningen av oppfinnelsen anvendes for å gi en daglig celecoxib dosering på ca. 50 mg til ca. 1000 mg, fortrinnsvis ca. 100 mg til ca. 600 mg, mer foretrukket ca. 150 mg til ca. 500 mg, og enda mer foretrukket ca. 175 til ca. 400, for eksempel ca. 200 mg. En daglig celecoxibdose på ca. 0,67 til ca. 13,3 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis ca. 1,3 til 8,00 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket ca. 2,00 til ca. 6,67 mg/kg kroppsvekt, og enda mer foretrukket ca. 2,33 til ca. 5,33 mg/kg kroppsvekt, for eksempel ca. 2,67 mg/kg kroppsvekt, er generelt passende når administrert i en sammensetning av forbindelsen. Den daglige dose kan administreres i en eller fire doser per dag, fortrinnsvis en til to doser per dag. Administrasjon av en sammensetning av oppfinnelsen i en mengde på en 100 mg doseenhet to ganger daglig er foretrukket for de fleste pasienter, men noen pasienter kan dra fordel av administrasjon av en 200 mg doseenhet eller 200 mg doseenheter to ganger daglig.

For behandlingen av osteoarteritt kan sammensetninger av oppfinnelsen anvendes for å gi en daglig celecoxibdosering på ca. 50 mg til ca. 100 mg, fortrinnsvis ca. 100 mg til ca. 600 mg, mer foretrukket ca 150 mg. til ca. 500 mg, og enda mer foretrukket ca 175 til ca. 400, for eksempel ca. 400 mg. En daglig celecoxibdose på ca. 0,67 til ca. 13,3 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis ca. 1,33 til ca 8,00 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket ca. 2,00 til ca. 6,67 mg/kg kroppsvekt, og enda mer foretrukket ca 2,33 til ca. 5,33 mg/kg kroppsvekt, for eksempel ca. 2,67 mg/kg kroppsvekt, er generelt passende når administrert i en sammensetning av oppfinnelsen. Den daglige dose kan administreres i en til fire doser per dag, fortrinnsvis en til to doser per dag. Administrasjon av en sammensetning av oppfinnelsen i en mengde på en 100 mg doseenhet to ganger daglig eller en 200 mg doseenhet eller to 100 mg doseenheter en gang per dag er foretrukket.

For behandlingen av Altzheimers sykdom kan sammensetninger av oppfinnelsen anvendes for å gi en daglig celecoxibdosering på ca. 50 mg til ca. 1000 mg, fortrinnsvis ca. 100 mg til ca 800 mg, mer foretrukket ca. 100 mg til ca. 600 mg, og enda mer foretrukket ca. 175 til ca. 400, for eksempel ca. 400 mg. En daglig dose på ca. 0,67 til ca. 13,3 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis ca. 1,33 til ca. 10,67 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket ca. 2,00 til ca. 8,00 mg/kg kroppsvekt, og enda mer foretrukket ca. 2,33 til ca. 5,33 mg/kg kroppsvekt, for eksempel ca. 5,33 mg/kg kroppsvekt, er generelt passende når administrert i en sammensetning av oppfinnelsen. Den daglige dose kan administreres i en til fire doser per dag, fortrinnsvis en til to doser per dag. Administrasjon av en sammensetning av oppfinnelsen i en mengde på en 200 mg doseenhet eller to 100 mg doseenheter to ganger daglig er foretrukket for de fleste pasienter.

For behandlingen av cancer kan sammensetninger av oppfinnelsen anvendes for å gi en daglig celecoxibdosering på ca.

50 mg til ca. 1000 mg, fortrinnsvis ca. 100 mg, fortrinnsvis ca. 100 mg til ca. 800 mg, mer foretrukket ca. 150 mg til ca. 600 mg, og enda mer foretrukket ca. 175 til ca. 400, for eksempel ca. 400 mg. En daglig dose på ca. 0,67 til ca. 13,3 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis ca. 1,33 til ca. 10,67 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket ca. 2,00 til ca. 8,00 mg/kg kroppsvekt, og enda mer foretrukket ca. 2,33 til ca. 5,33 mg/kg kroppsvekt, for eksempel ca. 5,33 mg/kg kroppsvekt, er generelt passende når administrert i en sammensetning av oppfinnelsen. Den daglige dose kan administ-rerer i en eller fire doser per dag, fortrinnsvis to doser per dag. Administrasjon av en sammensetning av oppfinnelsen i en mengde på en 200 mg doseenhet eler to 100 mg doseenheter to ganger daglig er foretrukket for de fleste pasienter .

Generelt administreres fortrinnsvis en sammensetning av oppfinnelsen ved en dose egnet for å gi en gjennomsnittlig blodserumkonsentrasjon av celecoxib på minst ca 10 ng/ml i et individ over en periode på ca. 24 timer etter administrasjon .

Det har blitt funnet at de farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse gir en terapeutisk effekt som cyklooksygenase-2-inhibitorer over et intervall på ca. 12 til ca. 24 timer etter oral administrasjon. Foretrukne sammensetninger gir slik terapeutisk effekt over ca. 24 timer, som muliggjør en gang daglig oral administrasjon.

Selv om celecoxibmengden i de nye sammensetninger av oppfinnelsen fortrinnsvis er i et område vist her, kan sammensetningene også være nyttige for administrasjonen av en celecoxibmengde som faller utenfor de viste doseringsområder.

Fremstilling av celecoxib

Celecoxiben anvendt i de nye farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på måten som er vist i Talley et al., US patent nr. 5,466,823, eller i Zhi et al. WO 96/37476.

Sammensetnigsformer av oppfinnelsen

De farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse omfatter celecoxib i assosiasjon med en eller flere fortrinnsvis ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, eksipienter og hjelpestoffer (kollektivt referert til her som "bærermaterialer" eller "eksipienter") egnet for oral administrasjon. Bærermaterialene må være akseptable i betydning av å være kompatible med andre ingredienser i sammensetningen og må ikke være skadelige for motta-keren. Sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse kan tilpasses for administrasjon via enhver egnet oral rute ved valg av passende bærermaterialer og en celecoxibdosering effektivt for den påtenkte behandling. Følgelig kan alle anvendte bærermaterialer være faste eller flytende, eller begge, og sammensetninger inneholder fortrinnsvis ca. 1% til ca. 95%, fortrinnsvis ca. 10% til ca. 90%, mer foretrukket ca. 25% til ca. 85%, enda mer foretrukket ca. 30% til ca. 80% basert på vekt celecoxib. Slike farmasøytiske sammensetninger av oppfinnelsen kan fremstilles ved enhver av de velkjente farmasøytiske teknikker, omfattende å blande komponentene.

En sammensetning av oppfinnelsen inneholder en ønsket mengde celecoxib per doseenhet og kan være i form av for eksempel en tablett, en pille, en hard eller myk kapsel, en losenger, en kapsel, et disbergerbart pulver, korn, en suspensjon, en eleksir, en væske, eller enhver annen form ri-melig tilpasset for oral administrasjon. En slik sammensetning lages fortrinnsvis i form av diskrete doseringsenheter hver inneholdende en forhåndsbestemt celecoxibmengde, slik som tabletter eller kapsler. Disse orale doseringsformer kan ytterligere omfatte for eksempel bufringsmidler. Tabletter, piller og lignende kan ytterligere fremstilles med eller uten belegg.

Sammensetninger av oppfinnelsen egnet for bukal eller sublingual administrasjon inkluderer for eksempel losengere omfattende celecoxib i en aromabase, slik som sukkrose, og akasi eller tragakant, og pastiller omfattende celecoxib i en inert base slik som gelatin og glyserin eller sukkrose og akasia.

Flytende doseringsformer for oral administrasjon inkluderer farmasøytisk akseptable suspensjoner, siruper og eliksirer inneholdende inert fortynningsmidler vanlig anvendt i faget, slik som vann. Slike sammensetninger kan også omfatte for eksempel fuktemidler, emulgatorer og suspensjonsmidler, og søtningsmidler, smaksstoffer og parfymerende midler.

Som indikert over kan sammensetninger av oppfinnelsen fremstilles ved enhver egnet farmasøytisk fremgangsmåte som inkluderer trinnet å bringe sammen celecoxiben og bærermate-rialet eller bærermaterialene. Generelt fremstilles sammensetningene ved uniform og tett blanding av celecoxib med en flytende eller findelt fast bærer, eller begge, og deretter, hvis nødvendig, å innkapsle eller forme produktet. For eksempel kan en tablett fremstilles ved å sammenpresse eller forme et pulver eller korn av forbindelsen, sammen med en eller flere eksipienter. Sammenpressede tabletter kan fremstilles ved å sammenpresse, i en egnet maskin, en frittflytende sammensetning, slik som et pulver eller korn, omfattende celecoxib valgfritt blandet med en eller flere bindingsmidler, smøremidler, inerte fortynningsmidler, fuktemidler og/eller disbergeringsmidler. Formede tabletter kan lages ved å forme, i en egnet maskin, den pulveriserte forbindelse fuktet med et inert flytende fortynningsmiddel.

Bærermaterialer eller eksipienter

Som notert over omfatter de farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse celecoxib i en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde per doseenhet i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærermaterialer passende for oral administrasjon. Sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse omfatter fortrinnsvis cele coxib i en ønsket mengde blandet med en eller flere bærermaterialer valgt fra gruppen bestående av farmasøytisk akseptable fortynningsmidler, desintegrerende midler, bindingsmidler, adhesiver, fuktemidler, smøremidler og anti-adhesive midler. Mer foretrukket er slike sammensetninger tablettert eller innkapslet for passende administrasjon i form av øyeblikkelig frigjørende kapsler eller tabletter.

Gjennom valget og kombinasjonen av bærermaterialer anvendt i de farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse kan sammensetninger frembringes som utviser forbedret yteevne med hensyn til blant andre egenskaper, virkningsfullhet, biotilgjengelighet, "clearance" -tid, stabilitet, kompabilitet av celecoxib og bærermaterialer, sikkerhet, oppløsningsprofil, desintegrasjonsprofil, og/eller annen farmakokinetikk, kjemiske og/eller fysiske egenskaper. Bærermaterialene er fortrinnsvis vannløselige eller vanndispersible og har fukteegenskaper for å motvirke celecoxibs lave vandige løselighet og hydrofobisitet. Der sammensetningen formuleres som en tablett, gir kombinasjonen av valgte bærermaterialer tabletter som kan utvise forbedring, blant andre egenskaper, i oppløsnings- og desintegra-sjonsprofiler, hardhet, knusestyrke og/eller sprøhet.

Fortynningsmidler

De farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse omfatter valgfritt en eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler som et bærermateriale. Egnede fortynningsmidler inkluderer, enten individuelt eller i kombinasjon, laktose USP; laktose USP, vannfri; laktose USP, spraytørket; stivelse USP; direkte sammentrykkbar stivelse; mannitol USP; sorbitol; dekstrosemonohydrat; mikrokrystallinsk cellulose NF; dibasiske kalsiumfosfatdihydrat NF; sukkrosebaserte fortynningsmidler; konditorsukker; mo-nobasisk kalsiumsulfat monohydrat; kalsiumsulfatdihydrat NF; kalsiumlaktattrihydratkorn NF; dekstrater, NF (for eksempel Emdex); Cleutab; dekstrose (for eksempel cellulose); inositol; hydrolysert kornstoffer slik som Maltronene og Mor-Rex; amylose; Rexel; pulverisert cellulose (for eksempel Elcema); kalsiumkarbonat; glysin; bentonitt; polyvinylpyrrolidon; og lignende. Slike fortynningsmidler, hvis til-stede, utgjør totalt ca. 5% til ca. 90%, fortrinnsvis ca. 10% til ca. 85%, mer foretrukket ca. 20% til ca. 80% av sammensetningens totalvekt. Det valgte fortynningsmiddel eller fortynningsmidlene utviser fortrinnsvis egnete flytegenskaper og, når tabletter er ønsket, sammentrykkbarhet.

Laktose og mikrokrystallinsk cellulose, enten individuelt eller i kombinasjon, er foretrukne fortynningsmidler. Begge fortynningsmidler er kjemisk kompatible med celecoxib. Anvendelsen av ekstragranulær mikrokrystallinsk cellulose (det vil si mikrokrystallinsk cellulose tilsatt til en våtgranulert sammensetning etter tørketrinnet) kan anvendes for å forbedre hardhet (for tabletter) og/eller desintegrasjonstid. Laktose, spesielt laktosemonohydrat, er spesielt foretrukket. Laktose gir typisk farmasøytiske sammensetninger som har egnet celecoxibfrigivelseshastighet, stabilitet, prekompresjon flyteevne og/eller tørkeegenskaper ved en relativt lav fortynningsmiddelskostnad. Dette gir et høydensitetssubstrat som påhjelper fortetning under granulering (hvor våtgranulering anvendes) og forbedrer derfor blandingsflytegenskaper.

Desintegrerende midler

De farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse omfatter valgfritt en eller flere farmasøytisk akseptable desintegrerende midler som et bæremateriale, spesielt for tablettformuleringer. Egnede desintegrerende midler inkluderer, enten individuelt eller i kombinasjon, sti-velser; natriumstivelsesglukolat; vokser (slik som Veegum HV); celluloser (slik som renset cellulose, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og karboksymetylcellulose); agenater; pregelatinerte maisstivelser (slik som National 1551 og national 1550); krysspovidyn USP NF; og gummier

(slik som agar, guar, johannesbrød, Karya, pectin og tragakant). Desintegrerende midler kan tilsettes i ethvert egnet trinn under fremstillingen av den farmasøytiske sammensetning, spesielt før granulering eller under smøringstrinnet før kompresjon. Slike desintegrerende midler, hvis de er til stede, utgjør totalt ca. 0,2% til ca. 30%, fortrinnsvis ca. 0,2% til ca. 6%, mer foretrukket ca. 0,2% til ca. 5% av sammensetningens totale vekt.

Natriumkruskarmellose er et foretrukket desintegrerende middel for tablett- eller kapseldesintegrasjon, og, hvis til stede, utgjør ved fortrinnsvis ca. 0,2% til ca. 10%, mer foretrukket ca. 0,2% til ca. 6%, og enda mer foretrukket ca. 0,2% til ca. 5% av sammensetningens totalvekt. Natriumkruskarmellose gir overlegne intragranulære desinte-grasjonsmuligheter til sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse.

Bindingsmidler og adhesiver

De farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse omfatter valgfritt en eller flere farmasøytisk akseptable bindingsmidler eller adhesiver som et bærermateriale spesielt for tablettformuleringer. Slike bindingsmidler og adhesiver bibringer fortrinnsvis tilstrekkelig kohesjon til pulveret som blir tablettert til å tillate normale pro-sesseringsoperasjoner slik som maling, smøring, kompresjon og innpakning, men tillater fortsatt tabletten å desinte-grere og sammensetningen å bli absorbert ved inntak. Egnede bindingsmidler og adhesiver inkluderer, enten individuelt eller i kombinasjon, akasia; tragakant; sukkrose; gelatin; glukose; stivelse; cellulosemateriale slik som metylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose (for eksempel Tylo-se); alginsyre og salter av alginsyre; magnesiumaluminium-silikat; polyetylenglukol; guargummi; polysakkaridsyrer; bentonitter; polyvinylpyrrolidon; polymetakrylater; hydrok-sypropylmetylcellulose (HPMC); hydroksypropylcellulose (Klucel); etylcellulose (Etocel); pregelatinert stivelse

(slik som National 1511 og Starch 1500). Slike bindingsmidler og/eller adhesiver, hvis de er til stede, utgjør totalt ca. 0,5 til ca. 25%, fortrinnsvis ca. 0,75% til ca. 15%, og mer foretrukket ca. 1% til ca. 10% av sammensetningens totale vekt.

Polyvinylpyrrolidon er et foretrukket bindingsmiddel anvendt for å bibringe kohesive egenskaper til en pulverblanding med celecoxib og andre eksipienter for granulering av en celecoxibformulering. Polyvinylpyrrolidon, hvis til stede, utgjør fortrinnsvis ca. 0,5% til ca. 10%, mer foretrukket ca. 0,5 til ca. 7%, og enda mer foretrukket ca. 0,5% til ca. 5% av sammensetningens totalvekt. Polyvinyl-pyrrolidonviskositeter opp til ca. 20 cPs kan anvendes selv om viskositeter på ca. 6 cPs eller lavere er foretrukket, spesielt ca. 3 cPs eller lavere. Polyvinylpyrrolidon gir kohesivitet til pulverblandingen og fremmer den nødvendige binding for å danne korn under våtgranulering. I tillegg har sammensetninger av foreliggende oppfinnelse omfattende polyvinylpyrrolidon spesielt sammensetninger fremstilt ved våtgranulering, blitt funnet å utvise forbedret biotilgjengelighet relativt til andre sammensetninger.

Fuktemidler

Celecoxib er i stor utstrekning uløselig i vandig løsning. Følgelig omfatter de farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse valgfritt, men fortrinnsvis en eller flere farmasøytisk akseptable fuktemidler som et bærermateriale. Slike fuktemidler velges fortrinnsvis for å holde celecoxib i tett assosiasjon med vann, en tilstand som er formodet å forbedre den relative biotilgjngelighet av den farmasøytiske sammensetning. Egnede fuktemidler inkluderer, enten individuelt eller i kombinasjon, oleinsyre; glycerylmonostearat; sorbitanmonooleat; sorbitanmonolaurat; trietanolaminoleat; polyoksyetylensorbitan monooleat; polyoksyetylensorbitan monolaurat; natriumoleat; og natriumlaurylsulfat. Fuktemidler som er anioniske surfaktanter er foretrukket. Slike fuktemidler, hvis til stede, utgjør totalt ca. 0,25% til ca. 15%, fortrinnsvis ca. 0,4% til ca. 10%, og mer foretrukket ca. 0,5% til ca. 5% av sammensetningens totalvekt.

Natriumlaurylsulfat er et foretrukket fuktemiddel. Natriumlaurylsulfat, hvis det er til stede, utgjør 0,25% til ca 7%, mer foretrukket ca. 0,4% til ca. 6%, enda mer foretrukket ca. 0,5% til ca. 5% av sammensetningens totalvekt.

Smøremidler

Den farmasøytiske sammensetning av foreliggende oppfinnelse omfatter valgfritt en eller flere farmasøytisk akseptable smøremidler og/eller glidemidler som et bærermateriale. Egnede smøremidler og/eller glidemidler inkluderer, enten individuelt eller i kombinasjon, glycerylbehapat (Compritol 888); stearater (magnesium, kalsium og natrium); stearin-syre; hydrogenerte vegetabilske oljer (for eksempel Stero-tex); talk; vokser; Stearowet; borsyre; natriumbenzoat; na-triumacetat; natriumfumarat; natriumklorid; DL-leucn; poly-etylenglukoler (for eksempel Carbowax 4000 og Carbowax 6000); natriumoleat; natriumlaurylsulfat; og magnesiumlau-rylsulfat. Slike smøremidler hvis de er til stede utgjør totalt ca. 0,1% til ca. 10%, fortrinnsvis ca. 0,2% til ca. 8%, og mer foretrukket ca. 0,25% til ca. 5% av sammensetningens totalvekt.

Magnesiumstearat er et foretrukket smøremiddel anvendt for eksempel for å redusere friksjon mellom utstyret og den granulerte blanding under kompresjon av tablettformuleringer.

Andre bærermaterialer (slik som anti-adhesive midler, fargestoffer, smaksstoffer, søtnere og konserveringsmidler) er kjent i det farmasøytiske fag og kan inkluderes i sammensetninger av foreliggende oppfinnelse. For eksempel kan jernoksid tilsettes til sammensetningen for å gi en gul farge.

Kapsler og tabletter

I en utførelse av den foreliggende oppfinnelse er den far-masøytiske sammensetning i form av enhetsdosekapsler eller

tabletter og omfatter celecoxib i en ønsket mengde og et bindingsmiddel. Sammensetninger omfatter fortrinnsvis ytterligere en eller flere bærermaterialer valgt fra gruppen bestående av farmasøytisk akseptable fortynningsmidler, desintegrerende midler, bindingsmidler, fuktemidler og smø-remidler. Mer foretrukket omfatter sammensetningen en eller flere bærermaterialer valgt fra gruppen bestående av laktose, sodiumlaurylsulfat, polyvinylpyrrolidon, natrium-krysskarbellose, magnesiumstearat, og mikrokrystallinsk cellulose. Enda mer foretrukket omfatter sammensetningen laktosemonohydrat og natriumkruskarmellose. Enda mer foretrukket omfatter sammensetningen ytterligere en eller flere av bærermaterialene natriumlaurylsulfat, magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose.

I en annen utførelse omfatter den farmasøytiske sammensetning : (a) ca. 1 til ca. 95 vekt5 celecoxib; (b) ca. 5 til ca. 99 vekt% av et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel; (c) ca. 0,5 til ca. 30 vekt% av et farmasøytisk akseptabelt desintegrerende middel; og (d) ca. 0,5 til ca. 25 vekt% av et farmasøytisk akseptabelt bindingsmiddel.

I tillegg omfatter denne farmasøytiske sammensetninger valgfritt: (e) ca. 0,25 til ca. 15 vekt% av et farmasøytisk akseptabelt fuktemiddel; og/eller (f) ca. 0,1 til ca. 10 vekt% av et farmasøytisk akseptabelt smøremiddel.

Begrepet "vekt%", som anvendt her, betyr vektprosenten av en spesifisert ingrediens baret på totalvekten av alle ingredienser i sammensetningen.

I en annen utførelse omfatter den farmasøytiske sammensetning: (a) ca. 1 til ca. 95 vekt% celecoxib; (b) ca. 5 til ca. 99 vekt% laktose; (c) ca. 2 til ca. 6 vekt% natriumkruskarmellose; og (d) ca. 0,5 til ca. 10 vekt% polyvinylpyrrolidon.

I tillegg omfatter denne farmasøytiske sammensetning valgfritt: (e) ca. 0,25 til ca. 7 vekt% natriumlaurylsulfat; (f) ca. 0,1 til ca. 10 vekt% magnesiumsearat; og/eller (g) ca. 1 til ca. 99 vekt% mikrokrystallinsk cellulose.

I en annen utførelse omfatter den farmasøytiske sammensetning : (a) ca. 80 til ca. 220 mg celecoxib;

(b) ca. 30 til ca. 225 mg laktose

(c) ca. 0,5 til ca. 25 mg natriumkruskarmellose; og (d) ca. 0,5 til ca. 25 mg polyvinylpyrrolidon.

I tillegg omfatter denne farmasøytiske sammensetning valgfritt: (e) ca. 0,5 til ca. 25 mg natriumlaurylsulfat; (f) ca. 0,2 til ca. 10 mg magnesiumstearat; og/eller (g) ca. 1 mg til ca. 70 mg mikrokrystallinsk cellulose.

I en annen utførelse omfatter den farmasøytiske sammensetning : (a) ca. 25 til ca. 85 vekt% celecoxib; (b) ca. 5 til ca. 70 vekt% laktose; (c) ca. 0,2 til ca. 5 vekt% natriumkruskarmellose; og (d) ca. 0,5 til ca 7 vekt% polyvinylpyrrolidon.

I tillegg omfatter denne farmasøytiske sammensetning valgfritt: (e) ca. 0,4 til ca. 6 vekt% natriumlaurylsulfat; (f) ca. 0,2 til ca. 8 vekt% magnesiumstearat; og/eller (g) ca. 0,1 til ca. 15 vekt% mikrokrystallinsk cellulose.

Sammensetningen av denne utførelse er fortrinnsvis i form av en enhetsdoseringskapsel.

I en annen utførelse omfatter den farmasøytiske sammensetning : (a) ca. 27 til ca. 47 vekt% celecoxib; (b) ca. 45 til ca. 65 vekt% laktose; (c) ca. 0,5 til ca. 5 vekt% kryskarmellosenatrium; og (d) ca. 0,5 til ca. 5 vekt% polyvinylpyrrolidon.

I tillegg omfatter denne farmasøytiske sammensetning valgfritt: (e) ca. 0,25 til ca. 7 vekt% natriumlaurylsulfat;

og/eller

(f) ca. 0,25 til ca. 5 vekt% magnesiumstearat.

Sammensetningen av denne utførelse er fortrinnsvis i form av en enhetsdoseringskapsel. I denne utførelse omfatter den farmasøytiske sammensetning fortrinnsvis: (a) ca. 32 til ca. 42 vekt% celecoxib; (b) ca. 50 til ca. 60 vekt% laktose; (c) ca. 0,5 til ca. 3 vekt% kryskarmellosenatrium; og (d) ca. 1 til ca. 5 vekt% plyvinylpyrrolidon.

I tillegg omfatter denne farmasøytiske sammensetning valgfritt: (e) ca. 0,4 til ca. 6 vekt% natriumlaurylsulfat;

og/eller

(f) ca. 0,5 til ca. 3 vekt% magnesiumstearat.

I denne utførelse omfatter den farmasøytiske sammensetning mer foretrukket: (a) ca. 35 til ca. 39 vekt% celecoxib; (b) ca. 54 til ca. 57 vekt% laktose; (c) ca. 0,5 til ca. 2 vekt% natriumkruskarmellose; og (d) ca. 1,5 til ca. 4,5 vekt% polyvinylpyrrolidon.

I tillegg omfatter denne farmasøytiske sammensetning valgfritt: (e) ca. 2 til ca. 4 vekt% natriumlaurylsulfat;

(f) ca. 0,5 til ca. 2 vekt% magnesiumstearat.

I en annen utførelse, omfatter den farmasøytiske sammensetning: (a) ca. 65 til ca. 85 vekt% celecoxib; (b) ca. 8 til ca. 28 vekt% laktose; (c) ca. 0,5 til ca. 5 vekt% natriumkruskarmellose; og (d) ca. 0,5 til ca. 5 vekt% polyvinylpyrrolidon.

og/eller

(f) ca. 0,25 til ca. 5 vekt% magnesiumstearat.

Sammensetningen av denne utførelse er fortrinnsvis i form av en enhetsdoseringskapsel. I denne utførelse omfatter en farmasøytisk sammensetning fortrinnsvis: (a) ca. 69 til ca. 79 vekt% celecoxib; (b) ca. 13,5 til ca. 23,5 vekt% laktose; (c) ca. 0,5 til ca. 3 vekt% natriumkruskarmellose; og (d) ca. 1 til ca. 5 vekt% polyvinylpyrrolidon.

og/eller

(f) ca. 0,5 til ca. 3 vekt% magnesiumstearat.

I denne utførelse omfatter den farmasøytiske sammensetning mer foretrukket: (a) ca. 72 til ca. 76 vekt% celecoxib; (b) ca. 16,5 til ca. 20,5 vekt% laktose; (c) ca. 0,5 til ca. 2 vekt% natriumkruskarmellose; og (d) ca. 1,5 til ca. 4,5 vekt% polyvinylpyrrolidon.

og/eller

(f) ca. 0,5 til ca. 2 vekt% magnesiumstearat.

I en annen utførelse omfatter den farmasøytiske sammensetning : (a) ca. 30 til ca. 50 vekt% celecoxib; (b) ca. 30 til ca. 50 vekt% laktose; (c) ca. 0,5 til ca. 6 vekt% natriumkruskarmellose; og (d) ca. 0,5 til ca. 5 vekt% polyvinylpyrrolidon.

I tillegg omfatter denne farmasøytiske sammensetning valgfritt: (e) ca. 1 til ca. 20 vekt% mikrokrystallinsk cellulose; (f) ca. 0,25 til ca. 7 vekt% natriumlaurylsulfat;

og/eller

(g) ca. 0,25 til ca. 5 vekt% magnesiumstearat.

Sammensetningen av denne utførelse er fortrinnsvis i form av en enhetsdoseringstablett. I denne utførelse omfatter den farmasøytiske sammensetning fortrinnsvis: (a) ca. 35 til ca. 45 vekt% celecoxib; (b) ca. 35 til ca. 45 vekt% laktose; (c) ca. 1 til ca. 5 vekt% natriumkruskarmellose; og (d) ca. 1 til ca. 5 vekt% polyvinylpyrrolidon.

I tillegg omfatter denne farmasøytiske sammensetning valgfritt:

(e) ca. 5 til ca. 15 vekt% mikrokrystallinsk cellulose; (f) ca. 0,4 til ca. 6 vekt% natriumlaurylsulfat;

og/eller

(g) ca. 0,5 til ca. 3 vekt% magnesiumstearat.

I denne utførelse omfatter den farmasøytiske sammensetning mer foretrukket: (a) ca. 38 til ca. 42 vekt% celecoxib; (b) ca. 38 til ca. 42 vekt% laktose; (c) ca. 1,5 til ca. 4,5 vekt% natriumkruskarmellose;

og

(d) ca. 1,5 til ca. 4,5 vekt% polyvinylpyrrolidon.

I tillegg omfatter denne farmasøytiske sammensetning valgfritt: (e) ca. 8 til ca. 12 vekt% mikrokrystallinsk cellulose; (f) ca. 2 til ca. 4 vekt% natriumlaurylsulfat;

og/eller

(g) ca. 0,5 til ca. 2 vekt% magnesiumstearat.

I en annen utførelse omfatter den farmasøytiske sammensetning : (a) ca. 95 til ca. 105 mg celecoxib; (b) ca. 145 til ca. 155 mg laktosemonohydrat; (c) ca. 0,5 til ca. 8 mg natriumkruskarmellose; og (d) ca. 2 til ca. 12 mg polyvinylpyrrolidon.

I tillegg omfatter denne farmasøytiske sammensetning valgfritt: (e) ca. 3 til ca. 13 mg natriumlaurylsulfat;

og/eller

(f) ca. 0,5 til ca. 8 mg magnesiumstearat.

Sammensetningen av denne utførelse er fortrinnsvis i form av en enhetsdoseringskapsel. I denne utførelse omfatter den farmasøytiske sammensetning fortrinnsvis:

(a) ca. 98 til ca. 102 mg celecoxib; (b) ca. 148 til ca. 152 mg laktosemonohydrat; (c) ca. 1,5 til ca. 4,5 mg natriumkruskarmellose; og (d) ca. 4,5 til ca. 8,5 mg polyvinylpyrrolidon.

I tillegg omfatter denne farmasøytiske sammensetning valgfritt: (e) ca. 6 til ca. 10 mg natriumlaurylsulfat;

og/eller

(f) ca. 1 til ca. 5 mg magnesiumstearat.

I en annen utførelse omfatter den farmasøytiske sammensetning : (a) ca. 195 til ca. 205 mg celecoxib; (b) ca. 45 til ca. 55 mg laktosemonohydrat; (c) ca. 0,5 til ca. 8 mg natriumkruskarmellose; og (d) ca. 2 til ca. 12 mg polyvinylpyrrolidon.

og/eller

(f) ca. 0,5 til ca. 8 mg magnesiumstearat.

Sammensetninger av denne utførelse er fortrinnsvis i form av en enhetsdoseringskapsel. I denne utførelse omfatter den farmasøytiske sammensetning: (a) ca. 198 til ca. 202 mg celecoxib; (b) ca. 48 til ca. 52 mg laktosemonohydrat; (c) ca. 1,5 til ca. 4,5 mg natriumkruskarmellose; og (d) ca. 4,5 til ca. 8,5 mg polyvinylpyrrolidon.

og/eller

(f) ca. 1 til ca. 5 mg magnesiumstearat.

I en annen utførelse omfatter den farmasøytiske sammensetning: (a) ca. 95 til ca. 105 mg celecoxib; (b) ca. 92 til ca. 112 mg laktosemonohydrat; (c) ca. 2 til ca. 13 mg natriumkruskarmellose; og (d) ca. 1 til ca. 11 mg polyvinylpyrrolidon.

I tillegg omfatter denne farmasøytiske sammensetning valgfritt: (e) ca. 20 til ca. 30 mg mikrokrystallinsk cellulose; (f) ca. 3 til ca. 13 mg natriumlaurylsulfat; og/eller (g) ca. 0,5 til ca. 7 mg magnesiumstearat.

Sammensetningen av denne utførelse er fortrinnsvis i form av en enhetsdoseringstablett. I denne utførelse omfatter en farmasøytisk sammensetning fortrinnsvis: (a) ca. 98 til ca. 102 mg celecoxib; (b) ca. 100 til ca. 104 mg laktosemonohydrat; (c) ca. 5 til ca. 10 mg natriumkruskarmellose; og (d) ca. 4 til ca. 8,5 mg polyvinylpyrrolidon.

I tillegg omfatter denne farmasøytiske sammensetning valgfritt: (e) ca. 23 til ca. 27 mg mikrokrystallinsk cellulose; (f) ca. 5 til ca. 10 mg natriumlaurylsulfat; og/eller (g) ca. 0,5 til ca. 4 mg magnesiumstearat.

I en annen utførelse omfatter den farmasøytiske sammensetning : (a) ca. 195 til ca. 205 mg celecoxib; (b) ca. 199 til ca. 209 mg laktosemonohydrat; (c) ca. 10 til ca. 20 mg natriumkruskarmellose; og (d) ca. 7,5 til ca. 17,5 mg polyvinylpyrrolidon.

I tillegg omfatter denne farmasøytiske sammensetning valgfritt: (e) ca. 45 til ca. 55 mg mikrokrystallinsk cellulose; (f) ca. 10 til ca. 20 mg natriumlaurylsulfat; og/eller (g) ca. 0,5 til ca. 9 mg magnesiumstearat.

Sammensetningen av denne utførelse er fortrinnsvis i form av en enhetsdoseringstablett. I denne utførelse omfatter en farmasøytisk sammensetning fortrinnsvis: (a) ca. 98 til ca. 102 mg celecoxib; (b) ca. 202 til ca. 206 mg laktosemonohydrat; (c) ca. 13 til ca. 17 mg natriumkruskarmellose; og (d) ca. 10,5 til ca. 14,5 mg polyvinylpyrrolidon.

I tillegg omfatter denne farmasøytiske sammensetning valgfritt: (e) ca. 48 til ca. 52 mg mikrokrystallinsk cellulose; (f) ca. 13 til ca. 17 mg natriumlaurylsulfat; og/eller (g) ca. 2 til ca. 6 mg magnesiumstearat.

Celecoxib partikkelstørrelse i kapsler og tabletter

Det har blitt oppdaget at reduksjon av celecoxib partikkel-størrelse kan forbedre celecoxib biotilgjengelighet når den administreres oralt i form av kapsler eller tabletter. Føl-gelig er fortrinnsvis Dgopartikkelstørrelsen til celecoxiben mindre enn ca. 200^m, mer foretrukket mindre enn ca.

100^m, enda mer foretrukket mindre enn ca. 75fom, enda mer foretrukket mindre enn ca. 4 0^m og mest foretrukket mindre enn ca. 25^m. For eksempel kan, som illustrert i eksempel

11, reduksjon av D90partikkelstørrelsen på startmaterialet celecoxib fra ca. 60 til ca. 30 håndgripelig forbedre biotilgjengeligheten av sammensetningen. I tillegg eller

alternativt har celecoxiben fortrinnsvis en gjennomsnittlig partikkelstørrelse i området på ca. 1 til ca. 10^m, mer foretrukket ca. 5fom til ca. 7^m.

Granulering av sekundær partikkelstørrelse og flytegenskaper

Selv om de farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles, for eksempel ved direkte innkapsling eller direkte sammenpresning, våtgranuleres de fortrinnsvis før innkapsling eller sammenpresning. Våtgranulering, blant andre effekter, komprimerer malte sammensetninger resulterende i forbedrede flytegenskaper, forbedrede kompresjonskarakteristika og lettere måling eller vektutdeling av sammensetningene for innkapsling eller tablettering. Den sekundære partikkelstørrelsen resulterende fra granulering (det vil si kornstørrelse) er ikke snevert kritisk, de er bare viktig at den gjennomsnittlige korn-størrelse fortrinnsvis er slik at den tillater bekvem håndtering og prosessering og, for tabletter, tillate dannelsen av en direkte sammenpressbar blanding som danner farmasøy-tisk akseptable tabletter.

De ønskede uttaks og bulkdensiteter på kornene er normalt ca. 0,3 g/ml til ca. 1,0 g/ml.

Frigivelsesprofil for kapsler og tabletter

Kapsel- og tablettsammensetninger av den foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis øyeblikkelig frigivelsessammensetninger som frigjør minst ca. 50% av celecoxiben, målt in vi tro, innen ca. 4 5 minutter etter inntak. Mer foretrukket frigir de minst ca. 60% av celecoxiben innen ca. 45 minutter etter inntak. Mer foretrukket frigir minst ca. 75% av celecoxiben inneholdende ca. 45 minutter etter inntak.

Spesielt foretrukne kapsel- og tablettsammensetninger av oppfinnelsen frigir minst ca. 50% av celecoxiben innen ca. 15 minutter etter inntak, og/eller minst ca. 60% av celecoxiben innen ca. 30 minutter etter inntak.

Desintegrasjonsprofil av kapsler og tabletter

Bærermaterialer for øyeblikkelig frigivelseskapsler- og

tablettsammensetninger av oppfinnelsen velges fortrinnsvis for å gi en desintegrasjonstid på mindre enn ca. 30 minutter, fortrinnsvis ca. 25 minutter eller mindre, mer foretrukket ca. 20 minutter og enda mer foretrukket ca. 15 minutter eller mindre.

Hardhet

For tablettformuleringer underkastes den fullstendige blanding i en mengde tilstrekkelig til å lage en uniform tab-lettbatch for tablettering i en konvensjonell tablette-ringsmaskin i produksjonsskala ved normalt kompresjonstrykk (for eksempel ved å anvende en kraft på ca. 1 kN til ca. 50 kN i et typisk tabletteringspresstempel). Enhver tabletthardhet som er passende med hensyn på håndtering, fremstilling, lagring og inntak kan anvendes. For 1000 mg tabletter er hardheten fortrinnsvis minst 4 kP, mer foretrukket minst ca. 5 kP og enda mer foretrukket minst ca. 6 kP. For 200 mg tabletter er hardheten fortrinnsvis minst 7 kP, mer foretrukket minst ca. 9 kP og enda mer foretrukket minst ca. 11 kP. Blandingen skal imidlertid ikke sammenpresses i en slik grad at det er etterfølgende vanskeligheter med å oppnå hydrering når den eksponeres for gastrisk fluid.

Sprøhet

For tablettformuleringer er tablettsprøhet fortrinnsvis mindre enn ca. 1,0%, mer foretrukket mindre enn ca. 0,8% og enda mer foretrukket mindre enn ca. 0,5% i en standardtest.

Behandlinger

De aktuelle medikamenter for å behandle en tilstand eller forstyrrelse hvor behandling med en cyklooksygenase-2-inhibitor er indikert, kan omfatte en oral administrasjon av en farmasøytisk sammensetning av den foreliggende oppfinnelse til en pasient som trenger denne. Doseringsregime for å forebygge, gi lindring fra eller bedre tilstanden eller forstyrrelsen tilsvarer fortrinnsvis de en gang daglig eller to ganger daglig behandlinger diskutert over, men kan modifiseres i overensstemmelse med en rekke faktorer. Disse inkluderer type, alder, vekt, kjønn, diett og en pasients medisinske tilstand og forstyrrelsens natur og alvorlighet. Således kan det faktisk anvendte doseringsregimet variere bredt og kan derfor avvike fra de foretrukne doseringsregi-mer fremsatt over.

Initiell behandling av en pasient som lider av en tilstand eller forstyrrelse hvor behandling med en cyklooksygenase-2-inhibitor er indikert kan begynne med doseringene indikert over. Behandling fortsetter generelt om nødvendig over en periode på flere uker til flere måneder eller år inntil tilstanden eller forstyrrelsen har blitt kontrollert og/eller eliminert. Pasienter som undergår behandling med en sammensetning av oppfinnelsen kan rutinemessig undersø-kes med enhver av de velkjente fremgangsmåter i faget for å bestemme terapiens effektivitet. Kontinuerlige analyser av slike data tillater modifisering av behandlingsregimet under terapien slik at optimalt effektive mengder med celecoxib administreres til ethvert tidspunkt og slik at behandlingsvarigheten også kan bestemmes. På denne måten kan behandlingsregime/doseringsskjema modifiseres rasjonelt i løpet av terapiforløpet slik at den laveste celecoxibmengden som utvises tilfredsstiller effektiv administrasjon, og slik at denne bare fortsetter så lenge det er nødvendig for å behandle tilstanden eller forstyrrelsen med suksess.

Fremgangsmåte ved fremstilling av celecoxibsammensetninger

Fremstilling av farmasøytiske sammensetninger omfattende celecoxib og spesielt fremstilling av farmasøytiske sammensetninger omfattende celecoxib i partikulær form og mer spesielt fremstilling av celecoxibsammensetninger i form av diskrete enhetsdosetabletter eller kapsler, slik at hver tablett eller kapsel inneholder en celecoxibmengde tilstrekkelig til å gi en terapeutisk effekt i ca. 12 til 24 timer hvor hver doseenhet inneholder fortrinnsvis for eksempel ca. 100 mg til ca. 200 mg celecoxib, kan utføres ved våtgranulerings-, tørrgranulerings-, eller direkte sammen-presnings- eller innkapslingsfremgangsmåter for å fremstille tablett- eller kapselsammensetninger av forbindelsen .

Våtgranulering er en foretrukket fremgangsmåte for å fremstille farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse. I våtgranuleringsprosessen males eller mikro-niseres initielt celecoxib (hvis ønsket, sammen med en eller flere bærermaterialer) til den ønskede partikkelstør-relse. Selv om forskjellige konvensjonelle møllere eller knusere kan anvendes gir slagmaling slik som pinnemaling av celecoxiben forbedret blandingsuniformitet til den endelige sammensetning relativ til andre typer maling. Kjøling av celecoxiben, for eksempel ved å anvende flytende nitrogen, kan være nødvendig under malingen for å unngå oppvarming av celecoxiben til uønskede temperaturer. Som tidligere diskutert kan reduksjon av Dgopartikkelstørrelsen under dette maletrinnet til mindre enn ca. 200^m, fortrinnsvis mindre enn ca. 100fom, mer foretrukket mindre enn ca. 75^m, enda mer foretrukket mindre enn ca. 40 og mest foretrukket mindre enn ca. 25fom, angripelig øke biotilgjengeligheten av celecoxiben.

Den malte eller mikroniserte celecoxib blandes deretter, for eksempel i en høy skjærkraftblander/granulator, planetblandemaskin, dobbeltvantelblander eller sigmablander, med en eller flere bærermaterialer, inklusive bærermaterialer malt sammen med celecoxiben, for å danne en tørr pulverblanding. Legemidlet blandes typisk med en eller flere fortynningsmidler, desintegrerende midler og/eller bindemidler og, valgfritt en eller flere fuktemidler i dette trinnet, men alternativt kan alt eller en del av en eller flere av bærermaterialene tilsettes i et senere trinn. I tablettformuleringer hvor natriumkruskarmellose anvendes som et desintegrerende middel har det for eksempel blitt oppdaget av tilsetting av en del av natriumkruskarmellosen under blandingstrinnet (som gir intragranulær natriumkruskarmellose) og tilsetting av den gjenværende del etter tørketrinnet diskutert under (som gir ekstragranulær natriumkruskarmellose) kan forbedre desintegrasjon av de fremstilte tabletter. I denne situasjonen tilsettes fortrinnsvis ca. 60% til ca. 75% av natriumkruskarmellosen intragranulært og ca. 25% til ca. 45% av

natriumkruskarmellosen ekstragranulært. For

tablettformuleringer har det tilsvarende blitt oppdaget av tilsettingen av mikrokrystallinsk cellulose etter tørke-trinnet under (ekstragranulær mikrokrystallinsk cellulose) kan forbedre kompressibilitet av kornene og hardhet av tablettene fremstilt fra kornene.

Dette blandingstrinnet i prosessen omfatter fortrinnsvis å blande celecoxib, laktose, polyvinylpyrrolidon og natriumkruskarmellose. Det har blitt oppdaget at blandingstider så korte som tre minutter kan gi en tørr pulverblanding som har en tilstrekkelig uniform fordeling av celecoxib. For eksempel hadde tørrpulverblandningene anvendt i fremstillingen av henholdsvis 1000 mg dosekapsler (1080 kg total batch størrelse) og 200 mg dosekapsler (918 kg total batch størrelse) celecoxibkonsentrasjoner som foreviste målte relative standardavviksverdier på henholdsvis 3,6% eller mindre og 1,1% eller mindre.

Vann, fortrinnsvis renset vann, tilsettes deretter til tørrpulverblandingen og blandingen blandes i en ytterligere tidsperiode for å danne en våtgranulert blanding. Fortrinnsvis anvendes et fuktemiddel, og dette tilsettes fortrinnsvis først til vannet og blandes i minst 15 minutter, fortrinnsvis minst 20 minutter, før tilsetting av vannet til tørrpulverblandingen. Vannet kan tilsettes til blandingen på en gang, gradvis eller over en tidsperiode, eller i flere porsjoner over en tidsperiode. Vannet tilsettes fortrinnsvis gradvis over en tidsperiode. Alternativt kan fuk-temidlet tilsettes til tørrpulverblandingen og vannet kan deretter tilsettes til den resulterende blanding.

For de illustrerende 100 mg dosekapsler (1080 kg batch) gir for eksempel vanntilsetningshastigheter på ca. 5 til ca. 25 kg/minutt fortrinnsvis ca. 7 til ca. 20 kg/minutt, og enda mer foretrukket ca. 8 til ca. 18 kg/minutt, egnede resultater. En ytterligere blandingsperiode etter at vanntilset-tingen er fullstendig er foretrukket for å sikre uniform fordeling av vannet i blandingen. For denne illustrative batch gir ytterligere blandingstider på ca.2 til ca. 10 minutter, fortrinnsvis ca. 3 til ca. 9 minutter og mer foretrukket ca. 3 til ca. 7 minutter egnede resultater. Denne batchens våtgranuleringsblanding omfatter fortrinnsvis ca. 2% til ca. 15%, mer foretrukket ca 4% til ca. 12% og enda mer foretrukket ca. 6% til ca. 10% basert på vann.

For de illustrerende 200 mg dosekapsler (918 kilos batch) blir for eksempel vanntilsetningshastigheter på ca. 5 til ca. 25 kg/minutt, fortrinnsvis ca. 7 til ca. 23 kg/minutt og enda mer foretrukket ca. 8 til ca. 21 kg/minutt egnede resultater. En ytterligere blandingsperiode etter at vann-tilsetningen er fullstendig er foretrukket for å sikre uniform fordeling av vannet i blandingen. For denne illustrative batch gir ytterligere blandingstider på ca 2 til ca. 15 minutter, fortrinnsvis ca. 3 til ca. 12 minutter og mer foretrukket ca. 3 til ca. 10 minutter egnede resultater. Denne batchens våtgranulering omfatter fortrinnsvis ca. 2 til ca. 15%, mer foretrukket ca. 6% til ca. 14% og enda mer foretrukket ca. 8 til ca. 13% vann basert på vekt.

Våtgranuleringsblandingen våtmales fortrinnsvis deretter, for eksempel med en sorteringsmølle (screening mill), for å eliminere store agglomerater med materialer som dannes som et biprodukt av våtgranuleringsoperasjonen. Hvis de ikke fjernes, ville disse agglomerater forlenge den etterføl- gende fluidisert sjikttørkingsoperasjon og øke variasjonen med hensyn på fuktighetskontroll. For de illustrative 100 mg dosekapsler (1080 kg batch) og 200 mg dosekapsler (918 kg batch) kan for eksempel egnede granuleringer erholdes ved å anvende fødehastigheter opp til ca. 50%, fortrinnsvis opp til 2% til ca. 30%, og enda mer foretrukket ca. 5% til ca. 20% av maksimums fødehastighet.

Den våtgranulerte eller våtmalte blanding tørkes deretter, for eksempel i en ovn eller i en fluidisert sjikttørker, fortrinnsvis en fluidisert sjikttørker, for å danne tørre korn. Hvis ønsket kan en våtgranulert blanding ekstruderes eller sferoniseres før tørking. For tørkeprosessen justeres betingelser slik som innløpslufttemperatur og tørketid for å oppnå det ønskede fuktighetsinnhold i de tørre korn. Det kan være ønskelig å kombinere to eller flere granulerings-deler i dette tørketrinnet og etterfølgende prosesseringstrinn.

For de illustrative 100 mg dosekapsler (1080 kg batch) eller 200 mg dosekapsler (918 kg batch) diskutert over kan tørkeinnløpstemperatur settes ved 60°C selv om andre inn-løpstemperaturer kan anvendes, fortrinnsvis i området på ca. 50°C til ca. 70°C. Luftstrømningshastighet kan varieres i området fra ca. 1000 til ca. 8000 kubikkfot per minutt, fortrinnsvis ca. 2000 til ca. 7000 kubikkfot per minutt, og mer foretrukket ca. 4000 til ca. 7000 kubikkfot per minutt. Med en spjeleåpning (damper opening) på ca. 10% til ca. 90%, fortrinnsvis ca. 20% til ca. 80%, og enda mer foretrukket ca. 30% til ca. 70%. Tørkeraster på ca. 35% til ca. 100%, fortrinnsvis 50% til ca. 100% og enda mer foretrukket ca. 90% til ca. 100% kan anvendes. Gjennomsnittlig tap ved tørking av tørrkorn fremstilt under disse betingelser er generelt ca. 0,1 til ca. 2 vekt%.

I den grad det er nødvendig reduseres deretter tørrkornene i størrelse i forberedelse til kompresjon eller innkapsling. Konvensjonelt partikkelstørrelsesreduksjonsutstyr slik som oscillatorer eller slagmøller (slik som Fitz Mills) kan anvendes. For de illustrative 100 mg dosekapsler (1080 kg batch) kan for eksempel egnet kornstørrelsesreduk-sjon oppnås ved å anvende fødehastigheter på ca. 20% til ca. 70%, fortrinnsvis ca. 30% til ca. 60%; malehastigheter på ca. 20% til ca. 70%, fortrinnsvis ca. 40% til ca. 60%; og sorteringsstørrelser på ca. 0,5 mm (0,020 tommer) til ca. 1,7 mm (0,070 tommer), fortrinnsvis ca. 0,7 mm (0,028 tommer) til ca. 1,0 mm (0,040 tommer). For de illustrative 200 mg dosekapsler (918 kg batch) kan for eksempel egnede granuleringer oppnås ved å anvende fødehastigheter på ca. 10% til ca. 70%, fortrinnsvis ca. 20% til ca. 60%; mølle-hastigheter på ca. 205 til ca. 60%, fortrinnsvis ca. 305 til ca. 50%; og sorteringsstørrelser på ca. 0,5 mm (0,020 tommer) til ca. 1,9 mm (0,080 tommer), fortrinnsvis ca. 0,7 mm (0,028 tommer) til ca. 1,6 mm (0,063 tommer). Mindre sorteringsstørrelser slik som 0,7 mm (0,028 tommer) ble imidlertid observert og resultere i lavere produktgjennom-strømming. Større sorteringsstørrelser slik som 1,6 mm (0,063 tommer) resulterte i en økt populasjon av granul større i størrelse en 850 mikrometer. Sorteringsstørrelser rundt ca. 1,0 mm (0,040 tommer) synes å eliminere en over-skuddspopulasjon med kornstørrelser større i størrelse enn 850 uten å signifikant senke gjennomstrømning.

Variasjon av våtgranulerings- og våtmalingsparametrene diskutert over kan anvendes for å justere kornstørrelsesforde-linger. For eksempel har en svak minskning i kornstørrelse blitt observert når blandetiden øker for blandinger inneholdende lavere vannmengder. Det er antatt at der vannkon-sentrasjonen er lav til fullstendig å aktivere det anvendte bindingsmiddel, er de kohesive krefter mellom primærpartiklene innen kornene utilstrekkelig til å overleve skjærkreftene generert av blandebladene og kornstørrelsen ned-slites heller enn at vekst skjer. Følgelig tillater økning av vannmengden til å fullstendig aktivere bindingsmidlet kohesive krefter mellom primærpartiklene til å overleve skjærkreftene generert av blandebladene og kornvekst heller enn nedsliting skjer med økt blandetid og/eller vanntilset-tingshastighet. Variasjon av sorteringsstørrelsen på våt-møllen tenderer til å ha en større innvirkning på kornstør-relsen enn variasjon av fødehastighet og/eller malehastig-het.

Tørrkornene plasseres deretter i en egnet blander, slik som en dobbeltmantelblander, og valgfritt tilsettes et smøre-middel (slik som magnesiumstearat) og alle ytterligere bærematerialer (slik som ekstragranulær mikrokrystallinsk cellulose og/eller ekstragranulær natriumkruskarmellose i viss tablettformuleringer) for å danne en endelig blandet blanding. Blandingstider avhenger delvis av anvendte pro-sessutstyr. For 100 mg dosekapslene og 200 mg dosekapslene (1080 kg og 918 kg batchet) diskutert over, ga blandingstider på minst ca 5 minutter med blandelater som strekker seg fra ca. 5% til ca. 60% og blanderotasjonshastigheter på minst ca. 10 omdreininger per minutt konsistent et blandemateriale som var ekstremt uniformt med hensyn på celecox-ibkonsentras j on . De relative standardavvik målt for enhets-doseblandeprøver var 3,9% eller mindre og 2,2% eller mindre for henholdsvis 100 mg og 200 mg dosekapsler. Der fortynningsmidlene inkluderer mikrokrystallinsk cellulose var tilsettingen av en del av den mikrokrystallinske cellulose under dette trinnet blitt funnet å håndgripelig øke korn-kompressibilitet og tabletthardhet. I tillegg ble økning av magnesiumstearatmengden over ca. 1% til ca. 2% observert å minske tabletthardhet og øke sprøhet og oppløsningstid.

Denne endelige blandede blanding innkapsles deretter (eller, hvis tabletter skal fremstilles, presses til tabletter med den ønskede vekt og hardhet ved å anvende hensiktsmes-sig avpasset bearbeiding). Konvensjonelle kompresjons og innkapslingsteknikker kjent for fagmannen kan anvendes. Egnede resultater har blitt oppnådd for kapsler ved å anvende sjikthøyder som strekker seg fra ca. 20 mm til ca. 60 mm, komprimeringsinnstillinger som strekker seg fra ca. 0 mm til ca. 5 mm og hastigheter fra ca. 60 000 kapsler per time til ca. 130 000 kapsler per time. Vektkontroll av dosen ble observert å avta med enten (i) lav hastighet og høy kompri-mering eller (ii) høy hastighet og høye sjikthøyder. Følge-lig kontrolleres disse parameterkombinasjoner nøye. Det har også blitt oppdaget at slampluggdannelser kan minimaliseres eller elimineres ved å anvende en laveste komprimeringsin-nstilling ved hvilken kapselvektkontroll kan opprettholdes. Der belagte tabletter er ønsket kan konvensjonelle beleg-gingsteknikker kjent for fagmannen anvendes.

Denne kombinasjon av enhetsoperasjoner frembringer korn som er uniforme i celecoxibinnhold ved enhetsdosenivået, som lett desintegrerer, som flyter med tilstrekkelig letthet slik at vektvariasjon pålitelig kan kontrolleres under kapselfylling eller tablettering, og som er tette nok i bulk slik at batchen kan prosesseres i det valgte utstyr og individuelle doser passe i de spesifiserte kapsler eller tab-lettf ormer .

Anvendelse i fremstilling av medikamenter

Den foreliggende oppfinnelse er også rettet mot anvendelse av sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse i fremstilling av medikamenter nyttig i behandlingen og/eller profylaksen av cyklooksygenase-2-medierte tilstander eller forstyrrelser.

EKSEMPLER

De følgende eksempler illustrerer aspekter ved den foreliggende oppfinnelse. De eksperimentelle prosedyrer anvendt for å generere de viste data er diskutert i mer detalj under. Symbolene og konvensjonene anvendt i disse eksempler er konsistente med dem anvendt i den samtidige farmasøy-tiske litteratur. Med mindre annet er sagt er (i) alle pro-senter gitt i disse eksempler vekt% basert på total sammensetningsvekt, (ii) total sammensetningsvekt for kapsler er den totale kapselfullvekt og inkluderer ikke vekten av den faktisk anvendte kapsel, og (iii) belagte tabletter er belagt med et konvensjonelt beleggingsmateriale slik som Opadry White YS-1-18027A og vektfraksjonen av belegget er ca. 3% av totalvekten til den belagte tablett.

Eksempel 1: 100 mg dosekapsel

En kapsel ble fremstilt som har den følgende sammensetning:

Enhetdosekapselen over ble plassert i en hard gelatinkapsel (hvit opaque, størrelse # 2) omfattende titandioksid (USP), gelatin (NF) og blått blekk (SB-6018).

aktosemonohydraten anvendt i hver av eksemplene her er kommersielt tilgjengelig fra Formost Farms, Baraboo, Wiscon-sin. Ac-Di-Sol fabrikatet av natriumkruskarmellose anvendt i hvert av eksemplene her er kommersielt tilgjengelig fra FMC Corporation, Chicago, Illinois. Natriumlaurylsulfaten anvendt i hver av eksemplene her er kommersielt tilgjengelig fra Henkel Corporation, Cincinnati, Ohio. Povidonen (polyvinylpyrrolidon) anvendt i hvert av eksemplene her er

kommersielt tilgjengelig fra International Specialty Pro-ducts. Magnesiumstearaten anvendt i hvert av eksemplene her er kommersielt tilgjengelig fra Mallincrodt Inc., St Louis, Missouri. Opadry White YS-1-18027A anvendt for å fremstille de belagte tabletter vist i eksempler i denne søknad er en

klar-til-å belegge beleggingsformulering kommersielt tilgjengelig fra Colorcon, West Point, Pennsylvania.

Kapseldoser med enhver ønsket styrke fra 25 mg til 225 mg kan tilpasses ved å justere celecoxibvekten og tilsvarende øke eller minske laktosemengden ettersom det er nødvendig for å gi en total fyllvekt på 270 mg.

Eksempel 2: 200 mg dosekapsel

En kapsel ble fremstilt som har den følgende sammensetning:

Enhetdosesammensetningen over ble plassert i en hard gelatinkapsel (hvit opaque, størrelse # 2) omfattende titandioksid (USP), gelatin (NF) og blått blekk (SB-6018).

Eksempel 3: 100 mg dosetablett

Tabletter ble fremstilt som har den følgende sammensetning:

Tablettene fremstilt var 5,0 mm x 11,2 mm (0,210 tommer x 0,465 tommer) modifiserte ovalformede tabletter.

Avicel-fabrikatet av mikrokrystallinsk cellulose ble anvendt i fremstillingen av tablettene i eksempel 3 og 4 og er kommersielt tilgjengelig fra FMC Corporation, Philadel-phia, Pennsylvania.

Tablettdosestyrke mellom 25 mg til 225 mg kan tilpasses ved å øke eller minske mengden av celecoxib og hver av bærematerialene beskrevet over for å opprettholde de samme vekt-fraksjoner eksemplifisert over.

Eksempel 4: 200 mg dosetablett

Tabletter ble fremstilt som har den følgende sammensetning:

Tablettene fremstilt var 6,6 mm x 11,9 mm (0,275 tommer x 0,496 tommer) modifiserte kapselformede tabletter.

Eksempel 5: desintegrasjonstest

Tabletter ble fremstilt som i eksempel 3 og 4 unntatt at de ikke ble belagt. Seks identiske tabletter ble separat plassert i en av seks rør som har en armeringsnettsilbunn i en desintegrasjonskurv. Et vannbad ble forhåndsvarmet til 37°C + 2°C og holdt ved denne temperaturen under hele desinte-gras jonstesten . Et 1000 ml beger ble plassert i vannbadet. Begeret ble fylt med en tilstrekkelig vannmengde for å sikre at armeringsnettsiden i rørene ville forbli minst 2,5 cm under vannoverflaten under testen. Desintegrasjonskurven ble satt i vannet og gjentagende ganger hevet og senket inntil testen var fullstendig mens armeringsnettsilen i rø-rene ble holdt minst 2,5 cm under vannoverflaten. Desinte-gras jonstiden for hver tablett var tiden, målt fra kurvens innsettingstid, hvor den aller siste delen av tabletten passerte gjennom silen på bunnen av røret. Gjennomsnittsresultatene for de ubelagte tabletter i eksempel 3 og 4 er rapportert i tabell 5.

Eksempel 6: oppløsningstester

Apparatet i USP metode 2 (med skovler) ble anvendt for å bestemme oppløsningshastigheten til kapslene i eksempel 1 og 2 og til tablettene i eksempel 3 og 4, som for disse testenes formål var ubelagte. En 1% natriumlaurylsulfat/0,04M Na3P04(pH = 12) løsning, 1000 ml, ble anvendt som oppløsningsfluidum. Løsningen ble holdt ved en tempera-tur på 37°C + 5°C og omrørt ved 50 rpm under testen. 12 identiske tabletter eller kapsler ble testet. De 12 tabletter eller kapsler ble hver separat plassert i 1 av 12 stan-dardoppløsningskar, og ved hver av 15, 30, 45 og 60 minutter senere ble en 5 ml aliquot av løsningen fjernet fra hvert kar. Prøven fra hvert kar ble filtrert og absorbansen til prøven målt (UV spektrofotomert; 2 mm banelengde kvart-celle; 243 nm eller bølgelengde på UV max; blindprøve: opp-løsningsmedium). Prosent oppløsning ble kalkulert basert på de målte absorbanser. Gjennomsnittsresultatene av oppløs- ningstestene er rapportert i tabell 6. Legg merke til at løselighet ved den hevede pH under disse testbetingelser ikke er indikativ for løselighet i det gastrointestinale system.

Eksempel 7: Partikkelstørrelsesanalyse

Tabell 7A viser resultatene av en partikkelstørrelses-sikt-analyse for de våtgranulerte farmasøytiske sammensetninger i henholdsvis eksempel 1 og 2 før innkapsling. "Prosent holdt tilbake på sikten" betyr vekt% av totalbatchen som har en partikkelstørrelse større enn den indikerte sikt-størrelse

Tabell 7B viser resultatene av en partikkelstørrelses-sikt-analyse av de våtgranulerte farmasøytiske sammensetninger i henholdsvis eksempel 3 og 4 før kompresjon til tablettene. "Prosent av batch" betyr vekt5 av totalbatchen som har en total partikkelstørrelse mellom den indikerte siktstørrelse og den neste mindre indikerte siktstørrelse. "Kumulativ prosent av batch" rapporterer vekt% av totalbatchen som har en partikkelstørrelse større enn den indikerte siktstør-relse .

Eksempel 8: Bulkdensitetsanalyse

Tabell 8 viser resultatene av en bulkdensitetsanalyse av de våtgranulerte farmasøytiske sammensetninger i eksempel 1, 2, 3 og 4 før innkapsling eller kompresjon til tabletter.

Eksempel 9: Tablettanalyseprogram

Tabell 9 viser resultatene av et tablettanalyseprogram ("TAP analyse") for en prøving av 10 tabletter som har sammensetningen til tablettene i hvert av eksemplene 3 og 4.

Eksempel 10: Sprøhetstest

Tabletter som samlet veier 12 g ble plassert i en roterende trommel. Fremmed støv ble først fjernet fra trommelen og tabletter. Trommelen ble startet og rotasjonen fortsatt i 10 minutter ved minimum 25 rpm. Rotasjonen av trommelen ble stoppet og tablettene fjernet. Løst støv på tablettene samt alle ødelagte tabletter ble fjernet og de intakte tabletter ble veid. Tapsprosenten av testprøvene fra tablettene i eksempel 3 og 4 ble beregnet og rapporteres under i tabell 10.

Eksempel 11- 1: Biotilgjengelighet i en hundemodell

Friske hunnbeagelhunder som veier 4,1 til 5,9 kg (9-13 pund) mottok de følgende enkeltdoser med celecoxib: (1) en intravenøs infusjon med 0,5 mg/kg kroppsvekt av celecoxib etterfulgt av en andre intravenøs infusjon på 5,0 mg/kg kroppsvekt med celecoxib; (2) 5 mg/kg kroppsvekt celecoxib i form av en oral løsning; og (3) 5,0 mg/kg kroppsvekt med ren uformulert celecoxib i form av en oral kapsel. Vehiklet for de intravenøse og orale løsningsdoser var en blanding av polyetylenglukol som har en gjennomsnittlig molekylvekt på 400 (PEG-400) og vann i forholdet 2:1 basert på volum. Hver intravenøse infusjon ble gitt over en periode på 15 minutter med 15 til 30 minutters separasjon av de to infu-sjoner .

Multiple blodprøver ble samlet fra hvert dyr ved venepunk-sjon eller iboende kateter i hepariniserte rør. Celecoxib-konsentras jon i blodserum ble målt med HPLC og de resulterende data ble anvendt for å beregne de farmakokinetiske parametre presentert i tabell 11-1 under.

Eksempel 11- 2: relativ biotilgjengelighet av formuleringer i en dyremodell

Effekten av slike formuleringsparametere som celecoxib par-tikkelstørrelse, økt konsentrasjon av fuktemiddel, pH og dispersjon av celecoxib som en suspensjon ved evaluert relativt til en oral løsning for biotilgjengelighet i en hundemodell. Effekten av å mikronisere celecoxiben (gjennomsnittlig partikkelstørrelse 10-20^m) før formulering ble testet i sammensetning A. Kombinert effekt av mikronise-ring, tilsatt fuktemiddel (natriumlaurylsulfat) og økt mi-kromiljø pH (Na3P04.12H20) ble testet i sammensetning B. Effekten av å bringe fuktemiddel (Tween 80) inn i tett kon-takt med celecoxib (co-prespiterende vs. enkel tørr blanding) ble testet i sammensetning C. Effekten av ytterligere reduksjon av partikkelstørrelse (omtrent 1^m) og disperge-ring av partiklene i en suspensjon ble testet i sammensetning D. En celecoxibløsning tilsvarende den anvendt i eksempel 11-1 (sammensetning E) ble inkludert som en referanse. I tillegg er data fra eksempel 11-1 for umalte, ikke-formulert celecoxib i en kapsel (sammensetning F) også inkludert som en referanse. De spesifikke sammensetninger i formulering A, B, C, D, E og F er oppsummert i tabell 11-2A. (<2>) Fremstilt som en suspensjon ved kulemaling av legemidlet i en slurry med polysorbat 80 og polyvinylpyrrolidon inntil partiklene var omtrent en mikrometer i diameter beregnet ved mikroskopi.

(<3>)Løsning i PEG-400/vann (2:1 vol/vol).

Sammensetningene ble administrert i grupper av tre hann og tre hunn hunder. "Gruppe en" hunder ble administrert 5 mg per kg kroppsvekt celecoxib i løsning E og i kapselformule-ringer A og B i en ikke-randomisert kryss-over design. "Gruppe to" hunder ble administrert 5 mg per kroppsvekt celecoxib i kapselformulering C og i suspensjon D i en ikke-randomisert kryss-overdesign. Plasmaprøver ble samlet over en 24 timers periode og analysert for celecoxib med HPLC.

Resultatene av studien (tabell 11-2B, 11-2C og 11-2D) indikerte at minskning av partikkelstørrelsen (sammensetning A) eller koprespitering av celecoxiben med et fuktemiddel (sammensetning C) økte biotilgjengeligheten (målt ved AUC(o-24)) av celecoxib sammenlignet med den tidligere studien av ikke-formulert celecoxib vist i eksempel 11-1. Celecoxibs biotilgjengelighet var større fra PEG-400 vannløsningen (sammensetning E) og suspensjonen (sammensetning D). Biotilgjengeligheten fra suspensjonen som har omtrent 1 partikkelstørrelse var tilsvarende den fra løsningen og gav sterke indikasjoner på at celecoxibtilgjengelighet fra våtgranulerte faste sammensetninger kan forbedres ved redusert celecoxib partikkelstørrelse (for eksempel ved pinnemaling av celecoxib før formulering), økt fukt av celecoxib (for eksempel ved å inkludere natriumlaurylsulfat i det granule-rende fluid) og forbedring av dispersibilitet (for eksempel ved å inkludere natriumkruskarmellose i granuleringen). Biotilgjengelighetsdata inneholdt i tabell 11-2C og 11-2D for hver formulering representerer biotilgjengeligheten av denne formulering som en prosent av biotilgjengeligheten målt eksperimentelt for intravenøs administrasjon av cele coxib, ved å anvende løsnings (sammensetning E)-data som en bro mellom studiene i eksempel 11-1 og 11-2.

Eksempel 11- 3

Forskjellige formuleringer inneholdende natriumlaurylsulfat (0-5 vekt%) og natriumkruskarmellose (0-5 vekt%) ble screenet for relativ fuktningsevne og desintegrasjonsten-dens. Relativ fuktingsevne ble estimert ved å måle tiden krevd for vann til å penetrere en kolonne med granulerte materialer laget fra hver formulering. Desintegrasjonsten-dens ble bestemt ved å måle vekten av granulert materiale holdt tilbake på en 850 mm (20 mesh) sil etter bløting av materialet i 37°C vann i 5 minutter. De spesifikt evaluerte sammensetninger A til H er summert i tabell 11-3A.

Resultater er summert i tabell 11-3B. Penetrasjonstester ble gjort i triplikat. Desintegrasjonstester ble gjort i duplikat. Resultatet fra penetrasjonsstudien indikerte at våt applikasjon av natriumlaurylsulfat (sammensetning B) var overlegen tørr applikasjon (sammensetning A) og at formuleringer inneholdende 3% til 5% natriumlaurylsulfat (sammensetninger B, G og H) var overlegne de med mindre mengder natriumlaurylsulfat (sammensetninger C til F). Formuleringer inneholdende 3% natriumlaurylsulfat (sammensetninger B og G) var lik de inneholdende 5% natriumlaurylsulfat (sammensetning H). Resultater fra desintegrasjonsstudien indikerte at fullstendig desintegrasjon kunne oppnås med natrium kruskarmellosekonsentrasjoner så lave som 1% (sammensetning G) med en fuktemiddelkonsentrasjon på 3%. Fullstendig desintegrasjon kunne også oppnås med høyere mengder desin-tegreringsmiddel (sammensetninger B, F og H) uten hensyn til fuktemidlets konsentrasjon. Sammensetning G utviste både overlegen penetrasjon og fullstendig desintegrasjon med den krevde minimumsmengde eksipient.

Eksempel 12

De følgende formuleringer ble evaluert for fukteffekter og blandingsuniformitet:

Blandingene med 5% celecoxib utviste bedre blandingshomoge-nitet enn blandingene med 60% celecoxib. De målte relative standardavvik for 5% celecoxibblandingene strakk seg fra 0,4% til 3,5%, mens de målte relative standard avvik for 60% celecoxibblandingene strakk seg fra 4,7% til 6,3%. I tillegg til å være mindre homogene inneholdt 60% celecoxibblandingene relativt større korn (større enn 420^m) som var overpotente (inneholdende 124% til 132% høyere cele-coxibkonsentras j oner relativt til andre korn).

Fire tilsvarende formuleringer ble fremstilt inneholdende 25% celecoxiblasting i stedet for 5% eller 60% celecoxib lasting som over. Biotilgjengeligheten av disse formuleringer ble evaluert i en hundemodell med prosedyre tilsvarende den skissert i eksempel 11-1 og 11-2. Den polyvinylpyrrolidon våtgranulerte formulering utviste den høyeste biotilgjengelighet (ca. 74%).

Eksempel 13

Kapsler som har de følgende formuleringer ble fremstilt og evaluert:

Celecoxiben ble malt ved multiple passasjer gjennom en

ocillerende mølle utstyrt med suksessivt mindre silstørrel-ser (#4,#20,#40). D90partikkelstørrelsen til celecoxibpar-tiklene tilsatt til denne blanding var mindre enn ca 37^m. Celecoxib, laktose og polyvinylpyrrolidon ble blandet i en planetblandemaskinbolle og våtgranulert med vann. Granuleringen ble deretter brettørket ved 60°C, malt gjennom en 40 mesh sil, smurt med magnesiumstearat i en Vekt%-blander og innkapslet på en dosatortype innkapslet. In vitro oppløs-ningsprofilen til kapslene ble bestemt ved å anvende USP-metode 2 og en 15 mM fosfatbuffer ved pH 10 som oppløs-

ningsmedium. Ca 50% in vi tro oppløsning ble oppnådd etter ca 15 minutter med mer enn 95% in vitro oppløsning etter ca. 30 minutter.

Absorpsjonen, fordelingen, metabolismen og eliminasjonspro-filen til denne 100 mg enhetsdosekapselen ble sammenlignet med profilen til en<14>C-celecoxib suspensjon. Studien var en åpenmerket, randomisert kryss-overstudie utført i 10 friske hannindivider. Suspensjonen ble fremstilt ved å løse celecoxib i etanol inneholdende 5% polysorbat 80 og ved å tilsette denne blandingen til eplejuice før administrasjon. Individer som mottok suspensjonen inntok en 300 mg dose med celecoxib. Individer som mottok kapselform-celecoxib mottok 300 mg enhetsdosekapsler for en totaldose på 300 mg celecoxib. Absorpsjonshastigheten fra denne kapsel var langsom-mere enn fra suspensjonen, men var ekvivalent med suspensjonen når den ble målt ved AUCo-48- Gjennomsnittresultater er rapportert i tabell 13B under. Celecoxib ble for en stor del metabolisert med bare ca. 2,56% av den radioaktive dose i enten urin eller feces.

Eksempel 14

Kapsler som har de følgende sammensetninger ble fremstilt og evaluert:

Disse formuleringer ble fremstilt på en måte tilsvarende den for formuleringene i eksempel 13 unntatt at en slagtype vindmølle ble anvendt isteden for en ocillerende mølle. Partikkelstørrelse ble ytterligere redusert ved å anvende pinnemøllen. For 100 mg kapselen ble ca 30% in vitro opp-løsning oppnådd etter ca 15 minutter med mer enn 85% in vitro oppløsning etter ca 30 minutter. For 200 mg kapselen ble ca 50% in vitro oppløsning oppnådd etter ca 15 minutter med mer enn 85% in vitro oppløsning etter ca 30 minutter.

Eksempel 15: Fremstilling av 100 mg dosekapsler

Kapsler som gir en 100 mg, eller 200 mg, dose celecoxib og som har sammensetningen vist i henholdsvis eksempel 1 eller 2, kan fremstilles i overensstemmelse med akseptabel farma-søytisk fremstillingspraksis på måten illustrert i figur 1 eller figur 2. Tabletter som gir en 100 mg, eller 200 mg, dose celecoxib og som har sammensetningen vist i henholdsvis eksempel 3 eller 4, kan fremstilles ved passende å mo-difisere prosessen i figur 1 eller figur 2 til å gjelde for den ekstragranulære tilsetting av natriumkruskarmellose og mikrokrystallinsk cellulose og tablettering i stedet for innkapsling av sammensetningen.

I en illustrativ prosess for bulkformuleringen av 100 mg dosekapsler anvendende startmaterialet beskrevet under, be- står en typisk batch av 4 identiske granuleringsseksjoner, selv om antall granuleringsseksjoner ikke er snevert kritisk og avhenger for en stor del av utstyrshåndteringskapa-sitet og batchstørrelse som er nødvendig.

Maling. Celecoxiben ble malt i en slagtype pinnemølle uten motroterende plater. Ved malehastigheter som strekker seg fra ca 8960 rpm/5600 rpm til ca 11200 rpm/5600 rpm (roterende rpm/motroterende rpm), varierte partikkelstørrelsen innen relativt snevre områder (Dgopå 30^m eller mindre) som antyder at malehastigheten ikke er snevert kritisk for bulklegemiddelmikroniseringsprosessen. Figur 2 er et flyt-diagram som viser en foretrukket utførelse hvor celecoxib startmaterialet slagmales, fortrinnsvis med en pinnemølle, før blanding med bærematerialene.

Tørrblanding. Celecoxiben, laktosen, polyvinylpyrrolidonen og natriumkruskarmellosen ble overført til en 1200 L Niro Fielder PMA-1200 høyhastighetsgranulator og blandet i ca 3 minutter ved hurtige kutte- og drivhastigheter. Denne tørr-blandingstiden ga adekvat blanding av celecoxib med bærematerialene før starten på våtgranuleringstrinnet.

Våtgranulering. Natriumlaurylsulfat (8,1 kg) ble løst i renset USP vann (23,7 kg). Den resulterende løsning ble progressivt tilsatt til granulatoren med en hastighet på ca 14 kg/minutt. Totalgranuleringstiden var ca 6,5 minutter. Under denne granuleringen ble hovedbladet og kutterbladet på granulatoren satt på rask hastighetsinnstilling. Den våtgranulerte blanding inneholdt 8,1 vekt% vann. Alternativt kan natriumlaurylsulfaten blandes med celecoxiben, laktosen, polyvinylpyrrolidonen og natriumkruskarmellosen i tørrblandingstrinnene og renset USP vann kan tilsettes til denne tørre blanding omfattende natriumlaurylsulfat.

Tørking. Produktet fra våtgranuleringsoperasjonen ble av-klumpet ved å anvende en Quadro Comil Model 198 S sorte-ringsmølle (screening mill) utstyrt med roterende svolehjul og en grovsil. Våtmaling ble anvendt for å eliminere store materialklumper som ble dannet som biprodukter av våtgranuleringsoperasjonen. Hvis ikke de ble fjernet ville disse klumpene ha forlenget den etterfølgende fluidiserte sjikt-tørkingsoperasjonen og øket variasjonen med hensyn på fuktighetskontroll. De avklumpede korn ble overført til en Ae-romatic Fluid Bed Dryer T-8. Inntakslufttemperaturen og strømningshastigheten ble justert til ca 60°C og ca 140 til 170 m<3>/minutt (5000 til 6000 ftVminutt) . Kornene ble tør-ket i en fluidiserte sjikttørker for å redusere fuktighets-innholdet til 0,5% til 2,5%. Fuktinnhold ble manipulert ved å anvende en Computract Moisture Analyzer. Tørkingen fortsatte inntil tapet ved tørking av granuleringen ikke var mer enn 1,0%. Det kan være ønskelig å kombinere to eller flere granuleringsseksjoner hvor dette tørketrinnet og et-terfølgende prosesseringstrinn.

Tørrmaling. Tørrkornene ble passert gjennom en Fluid Air Mill Model 007 slagmølle (konvensjonell hammer) utstyrt med en 0,7 mm til 1,5 mm (0,028 tommer til 0,063 tommer) sil, kniver fremover og operert ved 2400 rpm hastighet. Tørrma-ling ble anvendt i kombinasjon med våtgranuleringstrinnet for å kontrollere den endelige størrelsesfordeling på kornene .

Blanding og smøring. De malte korn ble deretter plassert i en PK Cross-Flow Blender 75 Cubic Foot diffusjonsblander/V-blander. Magnesiumstearaten ble tilsatt og blandingen blandet i ca 5 minutter. Blandetiden gav blandemateriale som var uniformt med hensyn på celecoxibkonsentrasjonen. Blan-derotasjonshastigheten var 10,6 omdreininger per minutter. Sluttblandingen ble anvendt for å kombinere materialer fra flere granuleringsseksjoner til en enkel uniform blanding og for å fordele smøremiddel jevnt inn i materiale før innkapsling .

Innkapsling. Den granulerte pulverblanding ble innkapslet ved å anvende en MG2,G100 eller G120 innkapsler. Kapslene ble polert.

Sekvensen med enhetsoperasjoner over frembrakte korn som var svært uniforme i celecoxibinnhold ved enhetsdosenivået, som raskt løste seg in vitro, som fløt med tilstrekkelig letthet slik at vektvariasjon enkelt kunne kontrolleres under kapselfylling, og som var tette nok i bulk slik at batchen kunne prosesseres i det utvalgte utstyr og individuelle doser passe i spesifiserte kapsler.

Eksempel 16: Bioekvivalensstudie

Bioekvivalensen og sikkerheten av 200 mg doser med celecoxib ble evaluert i en åpenmerket, randomisert enkeltdose, treveis kryssover-studie i en gruppe på 46 friske voksne mennesker. Individene mottok tre enkle 200 mg celecoxibdo-ser administrert som (A) en 200 mg dosekapsel, (B) 200 mg dosekapsler eller (C) 200 mg dosekapsler (fra en annen batchkjøring). Behandlingen ble separert i syv dager. De spesifiserte farmasøytiske sammensetninger med 100 mg dosekapselen og 200 mg dosekapslene er vist i henholdsvis eksempel 1 og 2. Individene, som hadde fastet over natten, mottok enkle orale doser med studiemedisineringen sammen med ca 180 ml vann klokken 08.00. Individene fortsatte å faste og forble i en rett opp og ned stilling i 4 timer etter doseadministrasjonen. blodprøver ble samlet ved -0,25 (predose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36 og 48 timer postdose. Analyse av det separerte plasma ble utført ved PPD Pharmaco, Richmond, VA. Celecoxib plasmakonsentra-sjon ble bestemt ved å anvende en validert høy-ytende væskekromatografi(HPLC)prosedyre med en nedre deteksjonsgrense på 10,0 ng/ml. Hvert individ ble testet separat. En utvask-ningsperiode på minimum syv dager ble tillatt mellom administrasjon av hver enkel 200 mg dose. Gjennomsnittsresultatene oppnådd for de 4 6 testede individer er rapportert i tabell 16A og 16B under.

Eksempel 17: Mateffektstudie

En åpenmerket randomisert, enkeltdose, fireveis kryssover-studie ble anvendt for å evaluere doseproporsjonaliteten og mateffekten på celecoxibs farmakokinetiske profil i friske, voksne individer. Sikkerhet ble vurdert basert på ugunstige hendelser, vitale tegn og kliniske laboratorietester. 24 friske, voksne individer ble randomisert til å motta de følgende celecoxib enkeltdoser: (A) en 50 mg dosekapsel under fastende betingelser, (B) en 50 mg dosekapsel øyeblikkelig etter en "høyfets" frokost, (C) en 100 mg dosekapsel under fastende betingelser og (D) en 100 mg dosekapsel øyeblikkelig etter en "høyfets" frokost. Individene mottok studiemedisineringen på dager 1, 8, 15 og 22 i en av fire behandlingssekvenser (ADBC; BACD; CBDA; og DCAB). Den spesifikke sammensetning i 100 mg dosekapselen er vist i eksempel 1. Den spesifikke sammensetning i 50 mg dosekapselen er vist i tabell 17A under:

Enhetsdosesammensetningen over ble plassert i en hard gelatinkapsel (hvit opaque, størrelse #2).

Blodprøver ble samlet ved -0,25 (predose), 0,5, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36 og 48 timer post dose. Analyser av separerte plasma ble utført ved PDD Pharmaco, Richmond, VA. Celecoxibplasmakonsentrasjoner ble bestemt ved å anvende en validert høy yteevne væskekromatografi (HPLC) prosedyre med en nedre deteksjonsgrense på 10,0 ng/ml. Det var ingen kli-nisk signifikante endringer i vitale tegn eller fysiske un-dersøkelser. Alle ugunstige tilfeller var av mild streng-het. Gjennomsnittsresultater oppnådd fra de 24 testede individer er rapportert i tabell 17B og 17C under.

Eksempel 18: Farmakokinetikk til suspensjon vs. kapselformulering

Farmakokinetikken og biotilgjengeligheten av en oral fin suspensjon og to orale kapsler inneholdende celecoxib ble evaluert i en åpen merket, randomisert, enkeltdose, kryssover-studie. 36 friske voksne individer ble randomisert til å motta de følgende celecoxib enkeltdoser: (A) en 200 mg dosekapsel, (B) to 100 mg dosekapsler og (C) en 200 mg oral fin suspensjon. Hele behandlingsvarigheten var 18 dager. På deg 1, 8 og 15 mottok individene en av de tre behandlinger i henhold til et randomisert skjema. Behandlingen ble separert med 7 dager. Den spesifiserte farmasøytiske sammensetning med 200 mg dosekapselen er vist i eksempel 2. Den spesifiserte farmasøytiske sammensetning med 100 mg dosekapslene er vist i tabell 18A under.

Den farmasøytiske sammensetning anvendt i 100 mg dosekapslene ble fremstilt ved å plassere celecoxib startmaterialet gjennom en 40 mesh ocillerende sil (ingen annen maling ble utført), våtgranulering av celecoxiben, laktosen og povidonen i en lav skjærkraft planetblandemaskin, brettørking og maling av den granulerte blanding, innsetting av magnesiumstearat til den granulerte blanding og blanding for å danne den endelige farmasøytiske sammensetning.

Den orale fine suspensjonen ble fremstilt ved å løse celecoxib i etanol inneholdende 5% polysorbat 80 og tilsetting av denne blandingen til eplejuice før administrasjon.

Blodprøve ble samlet ved -0,25 (predose) og gjennom 72 timer post dose. Hvert individ ble separat testet etter mot-tak av 200 mg dosekapselen, 100 mg dosekapsler og oral fin suspensjon. En utvaskingsperiode på minimum 7 dager ble tillatt mellom administrasjon av hver 200 mg dose. Gjennomsnittlige resultater oppnådd fra de 36 testede individer er rapportert i tabell 18B under.

Generelt var absorpsjonshastigheten av celecoxib (høyere

Cmaxog kortere Tmax) høyere for oral fin suspensjon enn for kapselen. Det totale omfang av celecoxibabsorpsjon for den orale fine suspensjon, målt ved AUC(0-72) eller AUC(0-oo), var imidlertid tilsvarende det totale omfang av celecoxibabsorpsjon for kapslene.

Claims

1. Farmasøytisk sammensetning omfattende en eller flere diskrete faste oralt leverbare doseenheter, hver omfattende partikulær celecoxib i en mengde på ca 10 mg til ca 1000 mg i tett blanding med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter, karakterisert vedat sammensetningen har en fordeling av celecoxib-partikkelstørrelser slik at D90til partiklene er mindre enn 200 um, fortrinnsvis mindre enn 100 um, mer foretrukket mindre enn 40 um og mest foretrukket mindre enn 25 um, i partiklenes lengste dimensjon .

2. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat den har relativ biotilgjengelighet av celecoxib på ikke mindre enn 50 %, fortrinnsvis ikke mindre enn 70 %, ved sammenligning med en oralt levert løsning inneholdende den samme celecoxibdose.

3. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 2, karakterisert vedat doseenhetene er valgt fra tabletter, piller, harde og myke kapsler, suge-tabletter, poser og pastiller.

4. Sammensetning ifølge krav 3,karakterisert vedat den foreligger i form av enhetsdosekapsler eller tabletter, hvor eksipien-tene velges fra farmasøytisk akseptable fortynningsmidler, desintegrerende midler, bindemidler, fuktemidler og smøre-midler .

5. Sammensetning ifølge krav 4karakterisert vedat den omfatter (a) ett eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler i en total mengde på 10 til 85 vektprosent av sammensetningen; (b) ett eller flere farmasøytisk akseptable desintegrerende midler i en total mengde på 0,2 til 10 vektprosent av sammensetningen; (c) ett eller flere farmasøytisk akseptable bindemidler i en mengde på 0,75 til 15 vektprosent av sammensetningen; (d) valgfritt ett eller flere farmasøytisk akseptable fuktemidler i en total mengde på 0,4 til 10 vektprosent av sammensetningen; og (e) valgfritt ett eller flere farmasøytisk akseptable smø-remidler i en total mengde på 0,2 til 8 vektprosent av sammensetningen .

6. Sammensetning ifølge krav 5,karakterisert vedat (a) fortynningsmidlene omfatter laktose; (b) de desintegrerende midler omfatter natriumkruskarmellose; (c) bindemidlene omfatter polyvinylpyrrolidon; (d) fuktemidlene, hvis de er til stede, omfatter natriumlaurylsulfat; og (e) smøremidlene, hvis de er til stede, omfatter magnesiumstearat .

7. Sammensetning som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert vedat den er beregnet for behandling av en medisinsk tilstand eller forstyrrelse i et individ hvor behandling med en cyklooksygenase-2-inhibitor er indikert.

8. Anvendelse av en sammensetning som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 6 for fremstilling av et me-dikament for behandling og/eller profylakse av en medisinsk tilstand eller forstyrrelse i et individ hvor behandling med en cyklooksygenase-2-inhibitor er indikert.

9. Anvendelse ifølge krav 8 hvor tilstanden eller forstyrrelsen er revmatoid arteritt, osteoarteritt eller smerte.