WO2014026261A1 - Preparação farmacêutica oral sólida para a prevenção de doenças cardio e cerebrovasculares e comprimido - Google Patents

Preparação farmacêutica oral sólida para a prevenção de doenças cardio e cerebrovasculares e comprimido Download PDF

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WO2014026261A1
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Walker Magalhães LAHMANN
Hilton Oliveira DOS SANTOS FILHO
Aguinaldo CAMPOS JÚNIOR
Thiago Rennó Dos Mares GUIA
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Hypermarcas S.A.
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Definitions

  • the present invention broadly relates to a solid oral pharmaceutical preparation for therapeutic use in the prevention of cardio and cerebrovascular diseases in mammals, preferably in humans.
  • a tablet comprising (a) one or more HMG-CoA reductase inhibitors, (b) one or more angiotensin II receptor antagonists and (c) one or more insoluble diuretics.
  • solid oral dosage forms comprise combinations of (a) HMG-CoA reductase inhibitors, particularly stabilized statins, (b) particularly stabilized angiotensin II receptor antagonists and (c) insoluble or poorly insoluble diuretics. solutions that surprisingly offer better clinical performance, such as those obtained in comparative bioequivalence assays, without noticing the effect of feeding.
  • a particularly preferred embodiment of the invention comprises a tablet with granular separation of the active ingredients into two layers, allowing the combination of drugs with distinct stabilizing characteristics, increased bioavailability and suitability for independent feeding administration.
  • the present invention has as its central focus a pharmaceutical form which enables the optimal conditions to be obtained for all active ingredients indicated for an innovative combination for the prevention of vascular diseases, which are (a) one or more HMG-CoA reductase inhibitors ( b) one or more angiotensin II receptor antagonists and (c) one or more insoluble diuretics.
  • active ingredients indicated for an innovative combination for the prevention of vascular diseases which are (a) one or more HMG-CoA reductase inhibitors ( b) one or more angiotensin II receptor antagonists and (c) one or more insoluble diuretics.
  • the pharmaceutical preparation of the invention is directed to therapeutic use in the prevention of cardio- and cerebrovascular diseases, particularly hypertension, coronary artery disease, acute coronary syndrome and stroke.
  • cardio- and cerebrovascular diseases particularly hypertension, coronary artery disease, acute coronary syndrome and stroke.
  • the active principles of the preparation of the invention are commented below.
  • HMG-CoA inhibitors are known as HMG-CoA inhibitors (where HMG-CoA is an acronym for "3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A"), an enzyme located in liver tissue that produces mevalonate, a small molecule used in the synthesis of cholesterol and other mevalonate derivatives. Its inhibition reduces the amount of cholesterol produced, which in turn reduces the total amount of low density lipoprotein (LDL) cholesterol. Because high cholesterol (LDL) rates are associated with mortality from cardiovascular events, the effect of constant statin use is particularly suited to preventing cardiovascular events.
  • HMG-CoA is an acronym for "3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A”
  • LDL low density lipoprotein
  • Statins are known to have low acid stability, requiring a clearly alkaline environment to minimize their degradation, for example by using calcium carbonate, sodium hydroxide, sodium phosphate, potassium hydroxide, dibasic calcium phosphate. , tribasic calcium phosphate, potassium carbonate, etc.
  • statins suitable for the invention are: atorvastatin, simvastatin, fluvastatin, lovastatin, mevastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, and cerivastatin.
  • atorvastatin simvastatin, fluvastatin, lovastatin, mevastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, and cerivastatin.
  • the invention makes use of atorvastatin.
  • the angiotensin receptor antagonist (ARA) class is useful in the treatment of hypertension.
  • losartan the first ARA to be commercially available, acts by blocking angiotensin II ATI receptors. Its effects are: direct vasodilation, preventing the increase of aldosterone production by the adrenal glands, decreasing sodium and water retention, thus avoiding hypervolemia and consequent arterial hypertension.
  • Angiotensin II receptor antagonists are more stable in the presence of antioxidants, for example vitamin E, ascorbic acid, tocopherol, etc.
  • Non-exhaustive examples of angiotensin II receptor antagonists are losartan, irbesartan, valsartan, olmesartan, telmisartan, azilsartan, eprosartan and candesartan. In particular the invention makes use of losartan.
  • Initially diuretics reduce blood pressure by reducing plasma volume and extracellular volume.
  • poorly soluble diuretics used in the invention are furosemide, hydrochlorothiazide and chlorthalidone.
  • chlorthalidone which is a diuretic used for the treatment of hypertension, originally marketed under the name Hygroton, and was launched in 1960. It is a thiazide diuretic, or, more appropriately, similar to thiazide because it does not contain the molecular structure of benzothiadizine.
  • the diuretics of the invention are insoluble or have. very low solubility in water.
  • one of the ways to increase the absorption capacity of low permeability drugs is a mechanical grinding method known as micronization.
  • Micronization defined here as the mechanical reduction of the average particle size per milling, is commonly used to increase bioavailability, ie, the absorption capacity of the drug by the gastrointestinal tract, as it increases the contact area with the external milieu. , thus promoting greater absorption.
  • Micronization is a technique that must be precise, as determining the exact particle size is an essential condition for proper biological activity. At appropriate values micronization may lead to activity gain in certain drugs, especially those insoluble in aqueous media, such as intestinal milieu. However, excessive micronization may break the crystalline structure of the poorly soluble asset too much and very low particle size may accelerate. excess absorption of the drug, with high plasma concentration peaks.
  • the micronization process can therefore cause disruption of the crystalline arrangement on the particle surface with the creation of defects such as the formation of amorphous areas.
  • the surfaces become electrostatically charged and commonly clump together easily due to their cohesion factor.
  • disordered particle shape distribution occurs.
  • the well-ordered surface of the crystals disappears in the simple mechanical process, with no guarantee of effective gain of increased hydrophilic properties by the significant increase in van der Waals forces.
  • Solid dispersion means a solid state system with at least two components, where one component is dispersed through the other component by co-solvency mechanism. That is, solid dispersions are the inclusion of one or more active ingredients in a solid state matrix or carrier prepared by suitable methods, for example, fusion method, solvent method or solvent-fusion method.
  • the present invention utilizes the insoluble diuretic agent chemically treated by this technique such that It facilitates intestinal absorption, significantly reducing adverse effects on patients and at the same time without causing damage to the crystalline structure of this active principle by preserving its surface electrical characteristics and allowing its use with or without food concomitantly.
  • the active ingredient is dispersed in a water-soluble carrier by physically mixing the active ingredient with the pharmaceutically acceptable carrier, usually a polymer, in an organic solvent or surfactant, and subsequently removing the solvent or surfactant by evaporation.
  • the resulting dispersion is recovered and used in the preparation of pharmaceutical compositions.
  • dispersion is by the fusion method, which involves the combination of a pharmacologically carrier acceptable and a low solubility drug where the two components are fused together. This molten mixture is rapidly cooled to a frozen mass, then ground to a fine powder, which is then compressed.
  • Kanig J. Pharm. Sci. 53, 188 (1964)
  • Kreuschner and colleagues Acta Pharm. Tech. 26, 159 (1980)
  • phenylbutazone urea has been described by Kanig (J. Pharm. Sci. 53, 188 (1964) for mannitol dispersions and by Kreuschner and colleagues (Acta Pharm. Tech. 26, 159 (1980)) for phenylbutazone urea.
  • the solvent method it is necessary to use a suitable co-solvent, ie capable of solubilizing both the carrier and the active ingredient.
  • a suitable co-solvent ie capable of solubilizing both the carrier and the active ingredient.
  • the solvent method is usually superior to the fusion method since many drugs are sensitive to temperature changes.
  • the invention relates to solid oral pharmaceutical preparations comprising (a) one or more HMG-CoA reductase inhibitors, particularly alkalinizing agent stabilized statins, (b) one or more angiotensin II receptor antagonists , particularly stabilized with antioxidant agents and (c) one or more water-insoluble diuretics.
  • Solid oral preparations means: particulates, granulates, tablets, pellets, pellets, dragees, capsules, suppositories and ova, preferably granules and tablets.
  • HMG-CoA reductase inhibitors suitable for the invention are one or more statins, particularly chosen from atorvastatin, simvastatin, fluvastatin, lovastatin, mevastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, and cerivastatin. Particularly atorvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof is used.
  • said statins are stabilized by one or more alkalizing agents, for example calcium carbonate, sodium hydroxide, sodium phosphate, potassium hydroxide, dibasic calcium phosphate, tribasic calcium phosphate, and carbonate.
  • alkalizing agents for example calcium carbonate, sodium hydroxide, sodium phosphate, potassium hydroxide, dibasic calcium phosphate, tribasic calcium phosphate, and carbonate.
  • said ARA or angiotensin II receptor antagonists suitable for the invention are one or more of losartan, irbesartan, valsartan, olmesartan, telmisartan, azilsartan, eprosartan and candesartan.
  • losartan or pharmaceutically acceptable salts thereof are used.
  • said ARAs are stabilized by antioxidant agents, for example one or more of vitamin E, ascorbic acid, tocopherol, butylated hydroanisole (BHA) and butylated hydroxytoluene (BHT).
  • antioxidant agents for example one or more of vitamin E, ascorbic acid, tocopherol, butylated hydroanisole (BHA) and butylated hydroxytoluene (BHT).
  • water-insoluble diuretics are one or more of furosemide, hydrochlorothiazide and chlorthalidone.
  • chlorthalidone or pharmaceutically acceptable salts thereof is used.
  • a particular preparation of the invention is a tablet. containing between 2 and 50 mg of atorvastin, between 5 and 120 mg of losartan and between 5 and 75 mg of chlorthalidone.
  • Insoluble diuretics are those having solubility below 1 mg / mL, preferably below 0.30 mg / mL, more particularly below 0.15 mg / mL water.
  • a particular embodiment of the solid oral preparation of the invention comprises a combination, preferably in tablet form, containing (a) granules containing HMG-CoA reductase inhibitor, particularly a stabilized statin, (b) a granules containing a stabilized ARA, (c ) a solid solution of insoluble diuretic.
  • a preferred embodiment of such a particular embodiment of the invention is a two-layer tablet, wherein one layer is of granulate formulated comprising one or more HMG-CoA reductase inhibitors, particularly stabilized atorvastatin, and the other layer is a combination of ( a) formulated granulate comprising one or more ARAs, particularly stabilized losartan, and (b) solid solution granules of one or more water-insoluble diuretics, particularly chlorthalidone.
  • the granulates of the three essential components of the solid oral preparations of the invention are produced separately in a granular separation process.
  • solid dispersion applies to the insoluble diuretic, particularly chlortalidone
  • the alkaline pH applies to HMG inhibitors.
  • -CoA reductase sensitive to acidity, particularly atorvastatin and anti-oxidant protection applies to ARA, particularly losartan.
  • the pH of the granulate comprising HMG-CoA reductase inhibitors should be above 6.
  • the in vitro formed solid suspension with particle size in the range of 1 nm to 20 ⁇ is suitable for tablet preparation.
  • a particular embodiment of the invention is coated tablets for immediate release, that is, complete dissolution in less than 1 hour.
  • Any known process of preparing a solid suspension of the water-insoluble diuretic used in the invention is suitable.
  • An example process comprises the steps of (a) adding polymeric carrier with acid functional groups to one or more non-aqueous solvents to form a dispersion; (b) adding insoluble diuretic to the dispersion and (c) removing the solvent to form the solid dispersion.
  • Another suitable process for preparing the water insoluble diuretic solid suspension used in the invention is as follows: (a) adding the diuretic to a non-aqueous solvent to form a dispersion; (b) adding the polymeric carrier with acid functional groups and (c) removing the solvent to form the solid dispersion.
  • Such dispersions may be compressed to solid oral preparations or forms.
  • non-aqueous solvent refers to, but is not limited to, the following solvents: methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol, toluene, benzene, supercritical carbon dioxide, chloroform, chloride methylene, acetonitrile, ketones (eg dimethyl ketone, methyl ethyl ketone and diethyl ketone), dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, esters (eg ethyl acetate), ethers (eg diethyl ether and dipropyl ether), 1-4-dioxane, tetrahydrofuran, pentanes, hexanes, heptanes, trichloroethanes or mixtures thereof, preferably methylene chloride.
  • solvents preferably methylene chloride.
  • the solvent should be able to dissolve the active ingredient and carrier, be inert to the active ingredient and carrier and be sufficiently volatile to allow evaporation by simple techniques and means, for example simple exposure to the environment, for example. Furthermore, the development of the solid dispersion formulation should prevent precipitation of the salt formed by the reaction of the active ingredient with the solvent.
  • polymeric acid functional group carrier refers in particular to: hydroxypropylcellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate butyrate, hydroxyethylcellulose, polyvinyl alcohol, polypropylene, dextrans, dextrins, hydroxypropyl betacyclodextrin, chitosan, co (lactic / glycolic) acid, poly (orthoester) copolymers, polyvinyl chloride, polyvinyl acetate, vinylethylene acetate, lecithins, carbopols, silicone elastomers, polyacrylic polymers, maltodextrins, lactam fructose, inositol, trialose, maltose, raffinose, polyvinylpyrrolidone (PVP), polyethylene glycol (PEG), alpha, beta or gamma cyclodextrins or a mixture
  • Surfactants may be employed in conjunction with solvents. Suitable surfactants include, but are not limited to one or more of sodium lauryl sulfate, sodium dodecyl sulfate, cetylpyridine chloride, benzalkonium chloride, preferably sodium lauryl sulfate.
  • the removal of solvent, surfactant or mixture thereof, to obtain a solid solution of chlorthalidone may be from 1 to 24 hours at temperatures of 30 to 70 ° C.
  • the polymeric carrier: diuretic mass ratio is between 2: 1 and 1:30, preferably between 1: 5 and 1: 20
  • the solid dispersion of the present invention is preferably obtained by the solvent removal technique, although other known techniques may be employed, such as spray drying, spin evaporation or hot extrusion, for example.
  • Immediate or prolonged release coated tablets are orally administrable solid dosage forms which can be produced by physical compression of the active ingredient, excipients, ie the set of substances that form, compressibility, mechanical strength and modulate principle release. active.
  • excipients ie the set of substances that form, compressibility, mechanical strength and modulate principle release.
  • active There is a nucleus, that is, the set formed by excipients and active ingredients, coated with a film that offers isolation of the nucleus from contact with atmospheric air, but soluble in contact with the gastrointestinal environment.
  • the cores can be produced by dry or wet granulometry.
  • Granules may be produced for example with the aid of silicon dioxide, microcrystalline cellulose, for example Avicel®, carbohydrates, starches, and others.
  • binders gelatin, alginate, cellulose ethers such as CMC (carboxymethylcellulose) and HPMC (hydroxypropyl methylcellulose), polyethylene glycols, ethylene oxide in polymerized form may be used.
  • Detergent products such as sodium lauryl sulfate or dodecyl sulfate may also be used.
  • the mass formed for example from the solid dispersion of active ingredient mixture (eg chlortalidone), microcrystalline cellulose and colloidal silicon dioxide, is mixed in a rotary mill.
  • the mass is then transferred to a granulator - for example GLATT®, by adding solvents such as ethyl alcohol and povidone until complete dispersion.
  • the granules are dried by placing the mass composed of active and excipients described above into a fluidized bed, and enabling compression which can be done on compressing machines, for example FETTE®.
  • Compression can be done on rotary compression machines, for example FETTE®, the shape of cores (convex, cylindrical, oblong biplanes, etc.) and sizes can be varied.
  • the coating of a tablet aims at preserving the stability of the active principle (s) by protecting the core from the outer environment by applying coating.
  • the coating is hydrophilic, permeable to water and the moist environment of the gastrointestinal tract.
  • Coating-forming materials are for example mixtures of polyvinylpyrrolidone or polyvinylpyrrolidone copolymer and hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) or mixtures of derivatives thereof. cellulose such as hydroxypropyl methylcellulose and ethylcellulose. These polymers are dispersed in ethyl alcohol or water to form the application vehicle. To the solution of polymers in water or alcohol may be added pigments, talc or wetting agents. Dyes and pigments may also be added for pleasant and differentiated coloring of the pharmaceutical form such as titanium dioxide and ferric oxide.
  • the coating is a polymer such as a polycarboxylic acid such as hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, polyvinyl pyrrolidone or polymers called "enteric polymers” such as Eudragit L30D dispersed in water with addition of ammonium or other alkaline agent.
  • a polymer such as a polycarboxylic acid such as hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, polyvinyl pyrrolidone or polymers called “enteric polymers” such as Eudragit L30D dispersed in water with addition of ammonium or other alkaline agent.
  • the coating former may be sprayed onto the tablet in aqueous or alcoholic dispersion using rotary coating equipment such as GLATT® or ACCELA COTA®.
  • Plasticizers such as triethyl acetate, other phthalates, or polyethylene glycols may be added to the dispersion.
  • the pharmaceutical preparations of the present invention may be formulated into various pharmaceutical forms, particularly tablets, and may contain a variety of excipients such as disintegrants, diluents, glidants and colorants.
  • disintegrants can be used those with high coefficient of expansion, such as crospovidone, croscarmellose and starch glycolate.
  • Diluents may be sucrose, dextrose, mannitol, sorbitol, starch, microcrystalline cellulose and other excipients known in the art.
  • Lubricants and glidants can be employed in tablet production.
  • examples of lubricants and glidants may be hydrogenated vegetable oils, magnesium stearate, stearic acid, sodium lauryl sulfate, lauryl. magnesium sulfate, colloidal silica, talc or mixtures of the above excipients.
  • a preferred lubricant is magnesium stearate or mixtures of magnesium stearate with colloidal silica.
  • the excipients used for compression are preferably binders such as starches from various sources such as maize, microcrystalline cellulose such as Avicel® product, silicon dioxide such as Aerosil® mannitol lactose and polyethylene glycol of 400 to 6,000 Da molecular weight, polyvinylpyrrolidone, such as Polyplasdone®, carboxymethylcellulose, hypromellose, carboxymethyl starch, dicalcium phosphate, talc and lubricants such as esterate.
  • binders such as starches from various sources such as maize, microcrystalline cellulose such as Avicel® product, silicon dioxide such as Aerosil® mannitol lactose and polyethylene glycol of 400 to 6,000 Da molecular weight, polyvinylpyrrolidone, such as Polyplasdone®, carboxymethylcellulose, hypromellose, carboxymethyl starch, dicalcium phosphate, talc and lubricants such as esterate.
  • Various dyes may also be added,
  • Figure 1 schematically illustrates a particular embodiment of the invention, a tablet containing two granulates in one layer 1 (losartan and chlortalidone) and another layer 2 with atorvastatin granulate.
  • the granules in the table below can be prepared as follows:
  • the coating is performed by means of circular Accela-Cota perforated bucket equipment.
  • the graph in Figure 2 refers to the dissolution profile procedure according to American Pharmacopoeia 29 at 50 rpm conditions in pH HCl 01 N medium, volume 900 mL, at 37 degrees centigrade of the chlorthalidone tablet processed with and without solid dispersion.
  • the parameters normally used in the art describe the performance of the dosage form in vivo.
  • the area under the curve (AUC) represents the total drug absorbed by the patient.
  • the composition may be administered with or without food, which is beneficial in many ways, especially for solid forms.
  • the core set plus the coating exhibits immediate release behavior of the active principle, ie from contact with the gastrointestinal environment up to 1 hour after ingestion, or even modified, ie 1 to 24 hours after ingestion. tablet ingestion.
  • the core assembly plus coating allows the stability of the active ingredient for a minimum of 2 years. Stability can be defined as the absence of degradation within legally acceptable limits, that is, with active principle content of 90 to 110% over a period of at least 1 year.
  • Solid dispersion was produced by mixing methylene chloride (9000 g) and chlorthalidone (5000 g) and polyethylene glycol polymer (1: 1.2 ratio). This solution was then allowed to evaporate for 24 hours in an oven, forming a powder. A portion (about 50%) of the dry powder is mixed with Aerosil 200 in a high speed mixer.

Abstract

A presente invenção refere-se de forma ampla a uma preparação farmacêutica oral sólida, voltada ao uso terapêutico na prevenção de doenças cardio- e cerebrovasculares em mamíferos, preferencialmente em humanos. De forma particular a invenção refere-se a um comprimido que compreende (a) um ou mais inibidores de HMG-CoA redutase, (b) um ou mais antagonistas de receptores de angiotensina II e (c) um ou mais diuréticos insolúveis em dispersão sólida.

Description

PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA ORAL SÓLIDA PARA A PREVENÇÃO DE DOENÇAS CARDIO E CEREBROVASCULARES E COMPRIMIDO CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se de forma ampla a uma preparação farmacêutica oral sólida, voltada ao uso terapêutico na prevenção de doenças cardio e cerebrovasculares em mamíferos, preferencialmente em humanos. De forma particular a invenção refere-se a um comprimido que compreende (a) um ou mais inibidores de HMG-CoA redutase, (b) um ou mais antagonistas de receptores de angiotensina II e (c) um ou mais diuréticos insolúveis.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Embora existam várias fórmulas e estratégias para combinações ou associações farmacêuticas compreendendo vários princípios ativos, particularmente na prevenção de doenças cardio- e cerebrovasculares, é sempre desejável uma associação efetiva, simples, de baixo custo e alta segurança. Outro aspecto, igualmente desejável, é que o uso de drogas para tratamento de quadros crónicos, por princípio, não deve ser limitado ao período durante ou logo após as refeições. É altamente desejável, portanto, que a biodisponibilidade da droga seja a mesma em qualquer situação de alimentação do paciente, não só pela praticidade de uso, como também na redução da variabilidade de efeitos.
Entretanto, combinações ou associações dessa natureza (às vezes denominadas "polypills") enfrentam dificuldades de produção para certas formas farmacêuticas, por exemplo, comprimidos, especialmente relacionadas com:
a) Solubilidades diferentes
b) Perfis de dissolução diferentes
c) Incompatibilidade de excipientes
d) Diferentes condições de estabilidade
e) Incompatibilidade de princípios ativos De acordo com a presente invenção, foram desenvolvidas formas farmacêuticas orais sólidas que compreendem combinações de (a) inibidores de HMG-CoA redutase, particularmente estatinas estabilizadas, (b) antagonistas de receptores de angiotensina II particularmente estabilizados e (c) diuréticos insolúveis ou pouco solúveis que, de maneira surpreendente, oferecem melhor desempenho clinico, como os obtidos em ensaios comparativos de bioequivalência, sem que tenha sido notado o efeito da alimentação.
Uma realização particularmente preferida da invenção compreende um comprimido com a separação granular dos princípios ativos em duas camadas, permitindo a associação de drogas com características distintas de estabilização, aumento de biodisponibilidade e adequação à administração independente da alimentação.
Assim a presente invenção tem como foco central uma forma farmacêutica que permite a obtenção de condições ótimas para todos os princípios ativos indicados para uma combinação inovadora para a prevenção de doenças vasculares, quais sejam (a) um ou mais inibidores de HMG-CoA redutase (b) um ou mais antagonistas dos receptores de angiotensina II e (c) um ou mais diuréticos insolúveis.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A preparação farmacêutica da invenção é voltada ao uso terapêutico na prevenção de doenças cardio- e cerebrovasculares, particularmente da hipertensão arterial, doença arterial coronariana, síndrome coronariana aguda e acidente vascular cerebral. Os princípios ativos da preparação da invenção estão comentados abaixo.
INIBIDORES DE HMG-CoA REDUTASE
As estatinas são conhecidas como inibidores de HMG-CoA (onde HMG-CoA é um acrónimo para "3-hidróxi-3-metilglutaril- coenzima A") , uma enzima localizada no tecido hepático, que produz mevalonato, uma pequena molécula usada na síntese de colesterol e outros derivados do mevalonato. Sua inibição reduz a quantidade de colesterol produzida o que, por sua vez, reduz a quantidade total de colesterol LDL ("low density lipoprotein", ou lipoproteína de baixa densidade) . Como altas taxas de colesterol (LDL) estão associadas à mortalidade por eventos cardiovasculares o efeito do uso constante de estatinas é particularmente adequado à prevenção de eventos cardiovasculares .
Sabe-se que as estatinas têm baixa estabilidade em meio ácido, necessitando de ambiente francamente alcalino para minimizar sua degradação, por exemplo, com a utilização de carbonato de cálcio, hidróxido de sódio, fosfato de sódio, hidróxido de potássio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, carbonato de potássio, etc.
Exemplos não exaustivos de estatinas adequadas à invenção são: atorvastatina, sinvastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, e cerivastatina . De forma particular a invenção faz uso de atorvastatina.
ARA - ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II
A classe dos antagonistas dos receptores da angiotensina (ARA) é útil no tratamento da hipertensão. Por exemplo, a losartana, primeiro ARA a ser disponibilizado no mercado, atua bloqueando os receptores ATI da angiotensina II. Seus efeitos são: vasodilatação direta, impedindo o aumento da produção de aldosterona pelas glândulas suprarrenais, diminuindo a retenção de sódio e água, evitando assim a hipervolemia e a consequente hipertensão arterial.
Antagonistas dos receptores de angiotensina II são mais estáveis em presença de antioxidantes, por exemplo, vitamina E, ácido ascórbico, tocoferol, etc. Exemplos não exaustivos de antagonistas dos receptores de angiotensina II são losartana, irbesartana, valsartana, olmesartana, telmisartana, azilsartana, eprosartana e candesartana . De forma particular a invenção faz uso de losartana.
DIURÉTICOS
Inicialmente os diuréticos reduzem a pressão sanguínea pela redução do volume plasmático e volume extracelular . Exemplos não exaustivos de diuréticos pouco solúveis utilizados na invenção são furosemida, hidroclorotiazida e clortalidona . De forma particular a invenção faz uso de clortalidona, que é um diurético usado para o tratamento de hipertensão, originalmente comercializado com o nome Hygroton, tendo sido lançado em 1960. É um diurético tiazídico, ou, mais apropriadamente, semelhante à tiazídicos porque não contém a estrutura molecular da benzotiadizina .
Os diuréticos da invenção são insolúveis ou têm. solubilidade muito baixa em água. No estado da técnica, uma das formas de aumentar a capacidade de absorção das drogas de baixa permeabilidade é um método mecânico de moagem, conhecido como micronização . A "micronização", aqui definida como a redução mecânica do tamanho médio de partículas por moagem, é comumente utilizada para aumentar a biodisponibilidade, ou seja, a capacidade de absorção da droga pelo trato gastrointestinal, pois aumenta a área de contato com o milieu externo, promovendo por consequência a maior absorção.
A micronização, porém, é técnica que deve ser precisa, pois a determinação do tamanho exato de partícula é condição essencial para a atividade biológica adequada. Em valores adequados a micronização pode levar a ganho de atividade em certas drogas, especialmente as insolúveis em meio aquoso, como no milieu intestinal. Entretanto, micronização excessiva pode quebrar demasiadamente a estrutura cristalina do ativo pouco solúvel e granulometria muito baixa pode acelerar excessivamente a absorção da droga, com picos de alta concentração plasmática.
O processo de micronização pode causar, portanto, a disrupção do arranjo cristalino na superfície da partícula com a criação de defeitos, como a formação de áreas amorfas. As superfícies tornam-se eletrostaticamente carregadas e comumente aglomeram-se com facilidade devido ao seu fator de coesão. Além disto, ocorre distribuição desordenada da forma das partículas. A superfície bem ordenada dos cristais desaparece no processo mecânico simples, sem garantia de ganho efetivo de aumento de propriedades hidrofílicas, pelo aumento significativo das forças de Van der Waals.
A desvantagem, portanto, dos processos mecânicos como a micronização, é que há pouca possibilidade de controle de características importantes, tais como tamanho, forma, morfologia, propriedades superficiais e carga eletrostática.
De forma surpreendente, o uso do tratamento químico do diurético insolúvel com carreadores poliméricos dotados de grupos funcionais ácidos dispersos em solvente, ou seja, por dispersão sólida, promoveu significativa melhoria na capacidade de absorção, com repercussão tanto na diminuição de picos de concentração como a diminuição da ausência de variação entre a permeabilidade observada nas condições alimentada e de jejum.
Dispersão sólida significa um sistema em estado sólido com pelo menos dois componentes, onde um componente é disperso através do outro componente, por mecanismo de co- solvência. Ou seja, as dispersões sólidas são a inclusão de um ou mais ingredientes ativos em uma matriz ou carreador em estado sólido, preparado por métodos adequados, por exemplo, método de fusão, método de solvente ou método solvente-fusâo .
A presente invenção utiliza o agente diurético insolúvel tratado quimicamente por esta técnica, de tal forma que facilita a absorção intestinal, reduzindo significativamente efeitos adversos nos pacientes e ao mesmo tempo sem provocar danos na estrutura cristalina desse princípio ativo, pela preservação das suas características elétricas superficiais e permitindo seu uso com ou sem alimentos concomitantemente.
No processo de preparação de dispersão sólida drogas pouco solúveis são tratadas previamente com co-solventes e/ou surfactantes, portanto substâncias solúveis em água, antes do uso de tais drogas na fabricação de comprimidos. As vantagens potenciais para as dispersões sólidas incluem igualmente o uso potencial em formulações de liberação controlada, estabilização da droga das conversões polimórficas, melhoria das propriedades físicas e proteção contra a degradação.
Os patentes US 4933360 descreve o processo de dispersão sólida da clortalidona dispersa em polivinil-pirrolidona . A técnica foi descrita de maneira geral por W. L. Chiou e colaboradores in J. Pharm. Sei. 60(28) (1971) e por S. Riegelman e outros na patente US 4151273. Como definido no trabalho de Chiou e colaboradores o termo "dispersão sólida" significa a dispersão de um ou mais ingredientes farmacologicamente ativos em uma matriz inerte ou carreador em estado sólido, usando-se método de fusão, de solventes ou combinação de ambos.
No método de solventes o ingrediente ativo é disperso em um carreador solúvel em água por mistura física entre o ingrediente ativo e o carreador farmaceuticamente aceitável, normalmente um polímero, em um solvente orgânico ou surfactante, removendo-se posteriormente o solvente ou surfactante por evaporação. A dispersão resultante é recuperada e usada na preparação de composições farmacêuticas .
Outra forma de dispersão é pelo método de fusão, que envolve a combinação de um carreador farmacologicamente aceitável e uma droga de baixa solubilidade, onde os dois componentes são fundidos con untamente. Esta mistura fundida é resfriada rapidamente para uma massa congelada, posteriormente moída, produzindo-se um pó fino, que é então comprimido. Esta técnica foi descrita por Kanig (J. Pharm. Sei. 53, 188 (1964)) para dispersões com manitol e por Kreuschner e colaboradores (Acta Pharm. Tech. 26, 159 (1980)) para fenil-butazona-uréia .
No método do solvente é necessário utilizar um co- solvente adequado, isto é, capaz de solubilizar ao mesmo tempo o carreador e o princípio ativo. Para que este objetivo seja alcançado é necessário, além da escolha adequada do solvente, uma correta formulação, evitando-se solvente em excesso e observando-se as condições ótimas de processamento, incluindo a correta combinação de solvente e excipientes. O método do solvente é normalmente superior ao método da fusão, tendo em vista que várias drogas são sensíveis às alterações de temperatura.
A aplicação da dispersão sólida ao agente diurético, particularmente a clortalidona, leva a grande aumento de sua permeabilidade, sem necessidade de tratamento mecânico de redução de partículas, o que também promove uma absorção sem a ocorrência de "bursts" e sem necessidade da droga estar envolta em bolo alimentar.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em um primeiro aspecto, a invenção refere-se a preparações orais sólidas farmacêuticas caracterizadas por compreender (a) um ou mais inibidores de HMG-CoA redutase, particularmente estatinas estabilizadas com agentes alcalinizantes, (b) um ou mais antagonistas dos receptores de angiotensina II, particularmente estabilizados com agentes antioxidantes e (c) um ou mais diuréticos insolúveis em água.
Entende-se por "preparações orais sólidas" pós, particulados, granulados, comprimidos, pastilhas, pellets, drágeas, cápsulas, supositórios e óvulos, preferencialmente granulados e comprimidos.
Sem excluir quaisquer outros, inibidores de HMG-CoA redutase adequados à invenção são uma ou mais estatinas, particularmente escolhidas entre atorvastatina, sinvastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, e cerivastatina . De forma particular utiliza-se atorvastatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Dentro de uma realização preferida da invenção, ditas estatinas são estabilizadas por um ou mais agentes alcalinizantes, por exemplo carbonato de cálcio, hidróxido de sódio, fosfato de sódio, hidróxido de potássio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, e carbonato de potássio , carbonato de magnésio, hidróxido de magnésio, silicato de magnésio, aluminato de magnésio, hidróxido de alumínio magnésio.
Sem excluir quaisquer outros, ditos ARA ou antagonistas dos receptores de angiotensina II adequados à invenção são um ou mais entre losartana, irbesartana, valsartana, olmesartana, telmisartana , azilsartana, eprosartana e candesartana . De forma particular utiliza-se losartana ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Dentro de uma realização preferida da invenção, ditos ARA são estabilizadas por agentes antioxidantes, por exemplo um ou mais dentre vitamina E, ácido ascórbico, tocoferol, hidroanisole butilado (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT) .
Sem excluir quaisquer outros, diuréticos insolúveis em água são um ou mais dentre furosemida, hidroclorotiazida e clortalidona . De forma particular utiliza-se clortalidona ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Uma preparação particular da invenção é um comprimido que contém entre 2 e 50 mg de atorvastina, entre 5 e 120 mg de losartana e entre 5 e 75 mg de clortalidona .
Entende-se por "diuréticos insolúveis" aqueles que tem solubilidade abaixo de 1 mg/mL, preferencialmente abaixo de 0,30 mg/mL, mais particularmente abaixo de 0,15 mg/mL de água .
Uma realização particular da preparação oral sólida da invenção compreende uma combinação, preferencialmente sob forma de um comprimido, contendo (a) granulado contendo inibidor de HMG-CoA redutase, particularmente uma estatina estabilizada, (b) um granulado contendo um ARA estabilizado, (c) uma solução sólida de diurético insolúvel. Uma realização preferencial de tal realização particular da invenção corresponde a um comprimido de duas camadas distintas, sendo que uma camada é de granulado formulado compreendendo um ou mais inibidores de HMG-CoA redutase, particularmente atorvastatina estabilizada, e a outra camada é uma combinação de (a) granulado formulado compreendendo um ou mais ARAs, particularmente losartana estabilizada, e (b) granulado de solução sólida de um ou mais diuréticos insolúveis em água, particularmente clortalidona.
Em um aspecto vantajoso os granulados dos três componentes essenciais das preparações orais sólidas da invenção são produzidos separadamente, em um processo de separação granular. Dessa forma são respeitados os aspectos específicos, relativos à estabilidade e solubilidade de cada ativo possibilitando o melhor aproveitamento de suas características - ou seja, dispersão sólida aplica-se ao diurético insolúvel, particularmente à clortalidona, o pH alcalino aplica-se aos inibidores de HMG-CoA redutase sensíveis à acidez, particularmente à atorvastatina e a proteção anti-oxidante aplica-se aos ARA, particularmente à losartana. De forma particular o pH do granulado compreendendo inibidores de HMG-CoA redutase deve estar acima de 6.
De forma vantajosa, quando se utiliza clortalidona, a suspensão sólida formada in vitro com tamanho de partícula na faixa de 1 nm a 20 μιτι é adequada à preparação de comprimidos.
Uma realização particular da invenção corresponde a comprimidos revestidos para liberação imediata, isto é, com dissolução completa em menos de 1 hora.
PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO SÓLIDA DE DIURÉTICO INSOLÚVEL
Qualquer processo conhecido de preparar uma suspensão sólida do diurético insolúvel em água utilizado na invenção é adequado. Um exemplo de processo compreende as etapas de (a) adicionar carreador polimérico com grupos funcionais ácidos a um ou mais solventes não aquosos, para formar uma dispersão; (b) adicionar o diurético insolúvel à dispersão e (c) remover o solvente para formar a dispersão sólida.
Outro processo adequado de preparo de suspensão sólida do diurético insolúvel em água utilizado na invenção é como segue: (a) adicionar o diurético a um solvente não aquoso para formar uma dispersão; (b) adicionar o carreador polimérico com grupos funcionas ácidos e (c) remover o solvente para formar a dispersão sólida.
Essas dispersões podem ser comprimidas para se obter preparações ou formas orais sólidas.
O termo solvente não-aquoso refere-se, mas não é limitado, aos seguintes solventes: metanol, etanol, n- propanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol, tolueno, benzeno, gás carbónico supercrítico, clorofórmio, cloreto de metileno, acetonitrila, cetonas (e.g. dimetilcetona, metil-etil-cetona e di-etil-cetona) , di-metil-formamida, dimetilsulfóxido, ésters (e.g. etil acetato), éters (p.ex. dietil-éter e dipropil-éter) , 1-4-dioxane, tetrahidrofurano, pentanos, hexanos, heptanos, tricloroetanos ou misturas destes, preferivelmente cloreto de metileno.
O solvente deve ser capaz de dissolver o ingrediente ativo e o carreador, ser inerte em relação ao ingrediente ativo e ao carreador e ser suficientemente volátil para permitir a evaporação por técnicas e meios simples, por exemplo a simples exposição ao ambiente, por exemplo. Além disto o desenvolvimento da formulação de dispersão sólida deve evitar que ocorra precipitação do sal formado pela reação do principio ativo com o solvente.
O termo "carreador polimérico com grupos funcionais ácidos" refere-se, de forma particular, a: hidroxipropilcelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, acetato de celulose ftalato, acetato de celulose butirato, hidroxietilcelulose, etilcelulose, álcool polivinilico, polipropileno, dextranos, dextrinas, hidroxipropil-betaciclodextrina, quitosana, copolimeros de ácido co (lático/glicólico) , poli (ortoestér) , cloreto de polivinila, acetato de polivinila, acetato de viniletileno, lecitinas, carbopols, elastômeros de silicone, polímeros poliacrílicos, maltodextrinas, lactose, frutose, inositol, trialose, maltose, rafinose, polivinilpirrolidona (PVP), polietilenoglicol ( PEG) , alfa, beta ou gama ciclodextrinas ou mistura destes. Os grupos funcionais ácidos podem ser quaisquer, desde que promovam uma suspensão com uma droga praticamente insolúvel, como a clortalidona, em condições de permeabilidade intestinal aceitável.
Surfactantes (aqui definidos como produtos que reduzem a tensão superficial) podem ser empregados juntamente com solventes. Os surfactantes adequados incluem, mas não se limitam a um ou mais dentre lauril sulfato de sódio, dodecil sulfato de sódio, cloreto de cetilpiridíneo, cloreto de benzalcônio, preferivelmente lauril sulfato de sódio.
De forma particular, a remoção do solvente, surfactante ou mistura destes, na obtenção de solução sólida de clortalidona, pode ser de 1 a 24 horas, em temperaturas entre 30 a 70oC.
Em relação à quantidade de carreador polimérico em relação ao diurético na dispersão sólida, sem excluir, utiliza-se preferencialmente a proporção em massa carreador polimérico : diurético situando-se entre 2:1 e 1:30, preferencialmente entre 1:5 e 1:20.
A dispersão sólida da presente invenção é preferencialmente obtida pela técnica de remoção de solvente, embora outras técnicas conhecidas possam ser empregadas, como "spray drying", evaporação por rotação ou extrusão a quente, por exemplo.
COMPRIMIDOS
Comprimidos revestidos de liberação imediata ou prolongada são formas farmacêuticas sólidas administráveis por via oral, que podem ser produzidas por compressão física do princípio ativo, excipientes, ou seja, o conjunto de substâncias que dão forma, compressibilidade, resistência mecânica e modulam a liberação do princípio ativo. Há um núcleo, isto é, o conjunto formado pelos excipientes e pelos princípios ativos, revestido com uma película que oferece isolamento do núcleo em relação ao contato com o ar atmosférico, mas solúvel em contato com o meio gastrointestinal .
Os núcleos podem ser produzidos por granulometria via seca ou úmida. Os grânulos podem ser produzidos por exemplo com o auxílio de dióxido de silício, celulose microcristalina, por exemplo Avicel®, carboidratos , amidos, e outros. Como aglutinantes podem ser utilizados gelatina, alginato, éteres de celulose, como por exemplo CMC (carboxi- metil-celulose) e HPMC (hidroxipropil metil celulose), polietileno glicóis, óxido de etileno na forma polimerizada, polivinilpirrolidonas, povidonas. Podem ainda ser utilizados produtos detergentes como lauril sulfato de sódio ou dodecil sulfato .
No método via úmida, a massa, formada por exemplo da dispersão sólida de mistura de principio ativo (por exemplo clortalidona) , celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal, é misturada em moinho rotativo. A seguir a massa é transferida para um granulador - por exemplo GLATT®, adicionando-se solventes, tal como álcool etílico, e povidona, até dispersão completa. Os grânulos são secos, colocando-se a massa composta por ativo e excipientes acima descritos em leito fluidizado, e possibilitando a compressão, que pode ser feita em máquinas de comprimir, por exemplo FETTE®.
As técnicas usuais de compressão são descritas por exemplo em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. Vol. 11 (1995) ( ack Publishing Co., Pennsylvania ) e Remington 's Pharmaceutical Sciences, Capítulo 89, páginas 1633-1658 (Mach Publishing Company, 1990) .
A compressão pode ser feita em máquinas compressoras rotativas, por exemplo FETTE®, a forma dos núcleos (biplanares convexas, cilíndricas, oblongas, etc.) e tamanhos podem ser variados.
O revestimento de um comprimido visa à preservação da estabilidade do (s) princípio(s) ativo(s), pela proteção oferecida no isolamento do núcleo em relação ao meio exterior, através da aplicação de revestimento. Preferencialmente o revestimento é hidrófilo, permeável à água e ao ambiente úmido do trato gastrointestinal.
Os materiais formadores de revestimentos são por exemplo misturas de polivinilpirrolidona ou de copolímero de polivinilpirrolidona e polivinil acetato com hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou misturas de derivados de celulose como hidroxipropilmetilcelulose e etilcelulose . Estes polímeros são dispersos em álcool etílico ou água para constituir-se o veículo de aplicação. À solução de polímeros em água ou álcool podem ser adicionados pigmentos, talco ou agentes umectantes. Podem ainda ser adicionados corantes e pigmentos, para coloração agradável e diferenciada da forma farmacêutica, como por exemplo, dióxido de titânio e óxido férrico
Preferencialmente o revestimento é um polímero, como um ácido policarboxílico, tal como ftalato de hidroxipropil- metil-celulose, polivinil-pirrolidona ou polímeros denominados "polímeros entéricos", como o Eudragit L30D, dispersos em água com adição de amónio ou outro agente alcalino .
O material formador de revestimento pode ser aspergido sobre o comprimido na forma de dispersão aquosa ou alcoólica, usando-se equipamentos de revestir rotativos, como GLATT® ou ACCELA COTA®. Podem ser adicionadas à dispersão plastificantes, como trietil acetato, outros ftalatos, ou polietileno glicóis.
As preparações farmacêuticas da presente invenção pode ser formuladas em formas farmacêuticas variadas, particularmente comprimidos, podendo conter uma variedade de excipientes, como desintegrantes , diluentes, glidantes e corantes. Entre os desintegrantes podem ser usados os que possuem grande coeficiente de expansão, como crospovidone , croscarmelose e glicolato de amido. Os diluentes podem ser sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido, celulose micro- cristalina e outros excipientes conhecidos da arte.
Lubrificantes e glidantes podem ser empregados na produção de comprimidos. Exemplos de lubrificantes e glidantes podem ser óleos vegetais hidrogenados, estearato de magnésio, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, sílica coloidal, talco ou misturas dos excipientes acima. Um lubrificante preferencial é o estearato de magnésio ou misturas de estearato de magnésio com sílica coloidal.
Os excipientes usados para a compressão são de preferência aglutinantes, como amidos de diversas origens, como por exemplo, do milho, celulose micro-cristalina , como por exemplo o produto Avicel®, dióxido de silício, como por exemplo Aerosil®, manitol, lactose e polietileno glicol de peso molecular de 400 a 6.000 Da, polivinilpirrolidona, como por exemplo Polyplasdone®, carboximetilcelulose, hipromelose, carboximetilamido, fosfato dicálcico, talco e lubrificantes como esterato. Também podem ser adicionados corantes diversos, especialmente para a diferenciação entre as diversas dosagens.
EXEMPLOS
Apresenta-se a seguir um exemplo de realização da presente invenção, relativa a comprimidos revestidos em dupla camada com separação de granulados. Tal exemplo é meramente ilustrativo de uma realização particular da invenção, sem que por esse motivo imponha qualquer limitação além do que está descrito nas reivindicações mais além.
A Figura 1 ilustra de forma esquemática uma realização particular da invenção, um comprimido contendo dois granulados em uma camada 1 (losartana e clortalidona) e outra camada 2 com granulado de atorvastatina.
As tabelas abaixo descrevem os ingredientes das camadas do comprimido preparado segundo a invenção.
TABELA I - Composição de grânulos contendo atorvastatina
Os grânulos da tabela abaixo podem ser preparados da seguinte maneira:
1. Misturar 1 e 5 (malha lmm) por 5 minutos
2. Adicionar 6 (malha lmm) e misturar por 5 minutos 3. Adicionar 2, 3 e 4 (malha 1mm) e misturar por 10 minutos
4. Adicionar 7 (malha lmm) e misturar por 5 minutos
Figure imgf000017_0002
Tabela II - composição de grânulos contendo losartana e clortalidona
Figure imgf000017_0001
Peso
Pesó por
por
Item Descrição Fornecedor unidade
lote (mg)
(g) glicol
Corante amarelo
7 Colorcon 3, 000 1, 000 9, 000 tartarazina
8 Estearato de Mg Mallinckrodt 4, 500 1, 500 13, 500
Total 300, 000 100, 000 900, 000
PROCESSO DE PREPARAÇÃO DO COMPRIMIDO
1. Misturar 1, 3 e 4 por 5 minutos (malha Imm)
2. Misturar 2 e 6 em solução 10% em cloreto de metileno, deixando evaporar por 24 horas a 35°C. Adicionar a mistura acima e misturar mais 10 minutos (malha lmm)
3. Adicionar 5 e misturar mais 10 min. (malha lmm)
. Adicionar 7 a mistura anterior e misturar por 5 min (malha 25mm)
5. A mistura final, acrescentar 8 e misturar por 10 minutos
6. Comprimir de acordo com a sequência e parâmetros abaixo.
COMPRESSÃO DAS CAMADAS DO COMPRIMIDO BICAMADA
Peso médio: 300 mg
Friabilidade : máx 1%
Variação: 3%
Após compressão é realizado o revestimento através de equipamento circular de caçamba perfurada tipo Accela-Cota. O gráfico da figura 2 refere-se a procedimento de perfil de dissolução, de acordo com Farmacopéia Americana 29, nas condições de 50 rpm, em meio pH HC1 01 N, volume 900 mL, a 37 graus centígrados do comprimido de clortalidona, processado com e sem dispersão sólida.
Em relação à performance farmacocinética das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, isto é, usando-se dispersões sólidas, os parâmetros normalmente usados na arte descrevem o desempenho da forma farmacêutica in vivo. A área sob a curva (AUC) representa o total da droga absorvida pelo paciente. Em outro aspecto a composição pode ser administrada com ou sem alimentos, o que é benéfico de várias formas, especialmente para formas sólidas.
0 aumento da biodisponibilidade não exige, portanto, qualquer tratamento mecânico do sal farmacologicamente ativo, o que representa uma vantagem inovadora, tendo em vista as limitações e dificuldades que estes procedimentos acarretam.
O aumento da biodisponibilidade foi obtido tratando-se por dispersão sólida sais farmacologicamente aceitáveis pelo método da dispersão sólida, particularmente da clortalidona e tratamentos com excipientes especificos para atorvastatina e losartana .
0 conjunto de núcleo mais o revestimento apresenta comportamento de liberação do principio ativo de maneira imediata, ou seja, a partir do contato com o ambiente gastrointestinal até 1 hora pós ingestão, ou ainda de maneira modificada, ou seja de 1 a 24 horas depois da ingestão do comprimido .
O conjunto de núcleo mais o revestimento permite a estabilidade do principio ativo por um período mínimo de 2 anos. A estabilidade pode ser definida como a ausência de degradação em limites legalmente aceitáveis, isto é, apresentando teor de princípio ativo de 90 a 110% em um período de no mínimo 1 ano.
A produção da dispersão sólida foi realizada misturando- se cloreto de metileno (9000 g) e a clortalidona (5000 g) e o polímero polietilenoglicol (proporção 1:1.2). Esta solução foi posteriormente deixada evaporar por 24 horas em estufa, formando um pó. Uma parte (cerca de 50%) do pó seco é misturado com Aerosil 200 em um misturador de alta velocidade . Sabe-se que o homem da técnica, com o auxilio das informações e dos exemplos contidos neste documentos podem fazer realizações particulares da invenção não expressamente descritas, mas que apesar de forma distinta, visam a mesma função para atingir o mesmo resultado. Tais realização equivalentes estão cobertas pelas reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES
1. Preparação farmacêutica oral sólida para a prevenção de doenças cardio e cerebrovasculares caracterizada por compreender (a) um ou mais inibidores de HMG-CoA redutase (b) um ou mais antagonistas dos receptores de angiotensina II e (c) um ou mais diuréticos insolúveis.
2. Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que (a) um ou mais inibidores de HMG-CoA redutase são estatinas estabilizadas com agentes alcalinizantes, (b) um ou mais antagonistas dos receptores de angiotensina II são estabilizadas com agentes antioxidantes .
3. Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que ditos inibidores de HMG-CoA redutase são uma ou mais estatinas escolhidas entre atorvastatina, sinvastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, e cerivastatina .
. Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 3 caracterizada pelo fato de que a estatina é atorvastatina .
5. Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 3 caracterizada pelo fato de que dita uma ou mais estatina é estabilizada por um ou mais agentes alcalinos escolhidos entre carbonato de cálcio, hidróxido de sódio, fosfato de sódio, hidróxido de potássio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, carbonato de potássio, carbonato de magnésio, hidróxido de magnésio, silicato de magnésio, aluminato de magnésio, hidróxido de aluminio magnésio .
6. Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que ditos antagonistas dos receptores de angiotensina II são um ou mais dentre losartana, irbesartana, valsartana, olraesartana, telmisartana, azilsartana, eprosartana e candesartana .
7. Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 6 caracterizada pelo fato de que o antagonista dos receptores de angiotensina II é losartana.
8. Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 6 caracterizada pelo fato de que ditos antagonistas dos receptores de angiotensina II são estabilizados por um ou mais agentes antioxidantes escolhidos entre vitamina E, ácido ascórbico, tocoferol vitamina E, ácido ascórbico, tocoferol, hidroanisole butilado (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT) .
9. Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que ditos diuréticos insolúveis são um ou mais dentre furosemida, hidroclorotiazida, bendroflumetiazida, meticlotiazida, indapamida e clortalidona .
10. Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 9 caracterizada pelo fato de que o dito diurético insolúvel é clortalidona.
11. Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que compreende entre 2 e 50 mg de atorvastina, entre 5 e 120 mg de losartana e entre 5 e 75 mg de clortalidona.
12. Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de ser em forma de pó, particulado, granulado, comprimido, pastilha, pellet, drágea, cápsula, supositório ou óvulo.
13. Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de ser sob forma de comprimido .
14. Comprimido caracterizado por compreender uma preparação conforme a reivindicação 1, compreendendo granulado de inibidor de HMG-CoA redutase estabilizada por agente alcalinizante, granulado de antagonista dos receptores de angiotensina II contendo agente antioxidante e granulado de solução sólida de diurético.
15. Comprimido caracterizado por compreender uma preparação conforme a reivindicação 1, compreendendo granulado de atorvastatina estabilizada por agente alcalinizante, granulado de losartana contendo agente antioxidante e granulado de solução sólida de clortalidona.
16. Comprimido de acordo com a reivindicação 15 caracterizado pela dosagem de atorvastina ser entre 2 e 50 mg por comprimido, a dosagem de losartana ser entre 5 e 120 mg por comprimido e dosagem de clortalidona ser entre 5 e 75 mg por comprimido.
17. Comprimido de acordo com a reivindicação 14 caracterizado pelo fato de que a solução sólida de diurético compreende um carreador polimérico com grupos funcionais ácidos .
18. Comprimido de acordo com a reivindicação 17 caracterizado pelo fato de que o dito carreador polimérico é um ou mais dentre hidroxipropilcelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, acetato de celulose ftalato, acetato de celulose butirato, hidroxietilcelulose, etilcelulose, álcool polivinilico, polipropileno, dextranos, dextrinas, hidroxipropil- betaciclodextrina, quitosana, copolimeros de ácido co ( lá ico/glicólico) , poli (ortoestér), cloreto de polivinila, acetato de polivinila, acetato de viniletileno, lecitinas, carbopols, elastômeros de silicone, polímeros poliacrílicos, maltodextrinas , lactose, frutose, inositol, trialose, maltose, rafinose, polivinilpirrolidona (PVP), polietilenoglicol (PEG), alfa, beta ou gama ciclodextrinas ou mistura destes.
19. Comprimido de acordo com a reivindicação 14 caracterizado pelo fato de que a solução sólida de diurético é obtida pelo método de remoção de solvente em presença de solvente não aquoso, em presença opcional de surfactantes .
20. Comprimido de acordo com a reivindicação 19 caracterizado pelo fato de que dito solvente não aquoso é um ou mais dentre metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n- butanol, s-butanol, tolueno, benzeno, gás carbónico supercritico, clorofórmio, cloreto de metileno, acetonitrila, cetonas - particularmente dimetilcetona, metil-etil-cetona ou di-etil-cetona - di-metil-formamida, dimetilsulfóxido, ésters - particularmente etil acetato - éters - particularmente di- etil-éter ou di-propil-éter - 1-4-dioxane, tetrahidrofurano, pentanos, hexanos, heptanos, tricloroetanos ou misturas destes, preferencialmente cloreto de metileno.
21. Comprimido de acordo com a reivindicação 19 caracterizado pelo fato de que ditos surfactantes são um ou mais dentre lauril sulfato de sódio, dodecil sulfato de sódio, cloreto de cetilpiridineo e cloreto de benzalcônio, preferencialmente lauril sulfato de sódio.
22. Comprimido de acordo com a reivindicação 17 caracterizado pelo fato de que a proporção a proporção em massa entre carreador polimérico : diurético situa-se entre 2:1 e 1:30, preferencialmente entre 1:5 e 1:20.
23. Comprimido de acordo com a reivindicação 15 caracterizado pelo fato de que a suspensão sólida de diurético tem tamanho de partícula entre 1 nm a 20 μπι.
24. Comprimido de acordo com a reivindicação 15 caracterizado pelo fato de ser um comprimido revestido.
25. Comprimido de acordo com a reivindicação 15 caracterizado pelo fato de que cada dito granulado compreende excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
26. Comprimido de acordo com a reivindicação 15 caracterizado pelo fato de ser dotado de duas camadas, sendo uma primeira camada de granulado de atorvastatina , e um segunda camada de granulados de losartana e de solução sólida de clortalidona .
27. Comprimido de acordo com a reivindicação 26 caracterizado pelo fato de que a atorvastatina é estabilizada por agente alcalinizante, a losartana é estabilizada por agente antioxidante e a solução sólida de clortalidona está dispersa no granulado de losartana.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104523632A (zh) * 2015-02-03 2015-04-22 山东新时代药业有限公司 一种阿齐沙坦片剂
CN109481437A (zh) * 2017-09-13 2019-03-19 北京万生药业有限责任公司 一种氯沙坦钾药物制剂

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001015674A2 (en) * 1999-08-30 2001-03-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events
WO2003059327A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof
WO2005014043A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chlorthalidone combinations
WO2008010008A2 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Wockhardt Limited Cardiovascular combinations using rennin-angiotensin inhibitors
WO2011142621A2 (en) * 2010-05-14 2011-11-17 Hanmi Holdings Co., Ltd. Pharmaceutical formulation in the form of bilayered tablets comprising hmg-coa reductase inhibitor and irbesartan

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001015674A2 (en) * 1999-08-30 2001-03-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events
WO2003059327A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof
WO2005014043A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chlorthalidone combinations
WO2008010008A2 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Wockhardt Limited Cardiovascular combinations using rennin-angiotensin inhibitors
WO2011142621A2 (en) * 2010-05-14 2011-11-17 Hanmi Holdings Co., Ltd. Pharmaceutical formulation in the form of bilayered tablets comprising hmg-coa reductase inhibitor and irbesartan

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FERDINAND, TC:C. ET AL., CURRENT HYPERTENSION REPORT, vol. 8, 2006, pages 489 - 496 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104523632A (zh) * 2015-02-03 2015-04-22 山东新时代药业有限公司 一种阿齐沙坦片剂
CN109481437A (zh) * 2017-09-13 2019-03-19 北京万生药业有限责任公司 一种氯沙坦钾药物制剂
CN109481437B (zh) * 2017-09-13 2020-12-18 北京福元医药股份有限公司 一种氯沙坦钾药物制剂

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