CN111744018A - 一种盐酸氨基葡萄糖药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种盐酸氨基葡萄糖药物制剂,该药物制剂包括盐酸氨基葡萄糖,稀释剂,粘合剂,润滑剂,其中,稀释剂为含有微晶纤维素和磷酸氢钙的组合物。盐酸氨基葡萄糖药物制剂中稀释剂选用微晶纤维素、磷酸氢钙的组合,能够克服盐酸氨基葡萄糖容易吸潮的性质,使制备得到的药物更加稳定,且具有稳定的溶出速率,可以更好的控制药效。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种盐酸氨基葡萄糖药物制剂,以及该药物制剂的制备方法。
背景技术
氨基葡萄糖最早于1876年被德国外科医师兼药剂学家格奥尔格·莱德豪斯(Georg Ledderhose)从甲壳素的水解产物中分离出来。该药物是一种天然的氨基单糖,具有生物活性,可以刺激软骨细胞产生有正常多聚体结构的蛋白多糖和胶原,是合成关节内蛋白多糖的必需物质,同时,氨基葡萄糖可以抑制损伤软骨酶如胶原酶和磷脂酶A2,并可以防止损伤细胞的超氧化物自由基的产生。该药最早由Rottapharm公司以硫酸氨基葡萄糖片的形式在德国上市,商品名称为Dona 200-S,用于骨关节炎的治疗。
硫酸氨基葡萄糖具有高度引湿,极易变色的特性,在制备硫酸氨基葡萄糖药物制剂的过程中为了保持硫酸氨基葡萄糖的稳定性会加入等摩尔量的氯化钠。硫酸氨基葡萄糖的起效部分仅为氨基葡萄糖,而盐酸氨基葡萄糖中含游离氨基葡萄糖的比例高于硫酸氨基葡萄糖,这样等摩尔量的硫酸氨基葡萄糖和盐酸氨基葡萄糖中,盐酸氨基葡萄糖中起效部分的氨基葡萄糖就会多于硫酸氨基葡萄糖,增加了药物的利用率。
盐酸氨基葡萄糖同样具有一定的引湿性,药物制剂会出现因吸水变粘软的现象,长期放置其有关物质含量会大大增加,严重影响产品的质量和药效。盐酸氨基葡萄糖也会出现降解变色的情况,特别是在碱性条件下,形成糠醛类物质。
中国专利ZL02103620.9公开了一种药物组合物包括盐酸氨基葡萄糖、微晶纤维素、聚维酮和滑石粉。经研究发现,由于盐酸氨基葡萄糖的引湿性,其在高湿条件下会出现变软及相互黏连的现象,长期放置稳定性效果不佳。
申请号为201310688348.X的中国专利申请中公开了一种盐酸氨基酸葡萄糖胶囊剂,包括:盐酸氨基葡萄糖 750g、盐酸赖氨酸 7.8g、聚维酮 16g、二氧化硅 3.9g、硬脂酸镁3.9g、50%乙醇水溶液 45g。但是其有关物质长期放置仍然增长明显且胶囊仍然会出现膨胀发软的现象。
因此,目前急需一种能够克服盐酸氨基葡萄糖引湿性、长期放置稳定的盐酸氨基葡萄糖制剂。
发明内容
本发明提供了一种能够克服盐酸氨基葡萄糖引湿性、长期放置稳定的盐酸氨基葡萄糖制剂及其制备方法。
本发明首先提供了一种盐酸氨基葡萄糖药物制剂,该制剂包括盐酸氨基葡萄糖、稀释剂、粘合剂和润滑剂,所述的稀释剂为含有微晶纤维素和磷酸氢钙的组合物。
磷酸氢钙具有一定的防潮、吸湿作用,微晶纤维素具有一定的崩解作用,本发明中将磷酸氢钙和微晶纤维素混合使用作为本发明药物制剂的稀释剂,可以有效地克服盐酸氨基葡萄糖引湿性的性质,不会出现因盐酸氨基葡萄糖吸湿而产生胶囊制剂变软及相互黏连的现象,在长期储存过程中,能很好控制制剂总杂质的增加,以及保证制剂溶出速率的稳定性,使其更好发挥疗效。
该药物制剂中还可以包含酸性pH调节剂,所述的酸性pH调节剂可以为柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、琥珀酸或者富马酸中的一种或几种,所述的酸性pH调节剂占该药物制剂的质量百分比为0.5%-1%。
酸性pH调节剂可以保证盐酸氨基葡萄糖药物制剂中的酸性环境,使药物制剂更加稳定,减少降解现象的发生以及储存过程中杂质含量的增加,保证药物制剂的稳定性。
上述药物制剂中所述的稀释剂占该药物制剂的百分比为8%-48%,其中所述的微晶纤维素和磷酸氢钙的质量比为1:1-4。稀释剂还可以含有但不限于蔗糖、淀粉、糊精等。
上述粘合剂包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、淀粉浆中的一种或几种,优选为聚维酮。
上述润滑剂包括但不限于二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或几种,优选为二氧化硅。
上述药物制剂以质量百分比计算各组分的用量为:
优选的,上述药物制剂以质量百分比计算各组分的用量为:
上述盐酸氨基酸药物制剂中还含有崩解剂,润湿剂,矫味剂中的一种或几种。
崩解剂包括但不限于低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。润湿剂包括但不限于乙醇、水中的一种或几种。矫味剂包括但不限于糖、糖精钠、糖精钙、甜蜜素、甜菊糖苷、甘草甜、环己烷氨基磺酸、环己烷氨基磺酸钠、天冬酰胺、二氢查耳酮、醇糖、天冬甜精、三氯蔗糖、安塞蜜、阿斯巴甜等甜味剂;香橙香精、草莓香精等芳香剂中的一种或几种。
另外,本发明提供一种盐酸氨基葡萄糖药物制剂的干法制备方法,具体包括以下步骤:
a.将盐酸氨基葡萄糖、稀释剂、粘合剂混合均匀,干法制粒制备药物颗粒;
b.将上述制得药物颗粒与润滑剂混合均匀,制得混合物;
c.将步骤b 制得的混合物胶囊填充。
优选的步骤a中还包含酸性pH 调节剂,并将其与盐酸氨基葡萄糖、稀释剂、粘合剂混合均匀。
本发明还提供一种盐酸氨基葡萄糖药物制剂的湿法制备方法,具体包括以下步骤:
a.将粘合剂与润湿剂混合配制成溶液;
b.将盐酸氨基葡萄糖、稀释剂混合,加入步骤a中配制得到的溶液,湿法制粒,干燥;
c.将步骤b中制备得到的药物颗粒与润滑剂混合均匀,制得混合物;
d.将步骤c中制得的混合物胶囊填充。
优选的步骤b 中还包含酸性pH调节剂,并将其与盐酸氨基葡萄糖、稀释剂混合均匀。
本发明提供的盐酸氨基葡萄糖药物制剂以微晶纤维素和磷酸氢钙作为稀释剂,可以有效地克服盐酸氨基葡萄糖容易吸潮的性质,使制备得到的药物更加稳定,且具有稳定的溶出速率及溶出度,可以更好的控制药效。酸性pH调节剂可以保证盐酸氨基葡萄糖药物制剂中的酸性环境,减少降解现象的发生;本发明可以采用常规的制剂制备工艺如干法制粒、湿法制粒等进行制备,更适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
制备工艺包括如下步骤:
a.将聚维酮与乙醇混合,配制成聚维酮乙醇溶液 ;
b. 将盐酸氨基葡萄糖、微晶纤维素、磷酸氢钙混合均匀,加入聚维酮乙醇溶液,湿法制粒,干燥 ;
c. 将步骤b中制备得到的药物颗粒与二氧化硅混合均匀,制得混合物;
d.将步骤c中制得的混合物填充胶囊。
实施例2
制备工艺包括如下步骤:
a.将聚维酮与乙醇混合,配制成聚维酮乙醇溶液 ;
b. 将盐酸氨基葡萄糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、柠檬酸混合均匀,加入聚维酮乙醇溶液,湿法制粒,干燥 ;
c. 将步骤b中制备得到的药物颗粒与二氧化硅混合均匀,制得混合物;
d.将步骤c中制得的混合物填充胶囊。
实施例3
制备工艺包括如下步骤:
a.将盐酸氨基葡萄糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、羟丙基纤维素混合均匀,干法制粒制备药物颗粒;
b.将上述制得的药物颗粒与硬脂酸镁、滑石粉混合均匀,制得混合物;
c.将步骤b制得的混合物填充胶囊。
实施例4
制备工艺包括如下步骤:
a.将盐酸氨基葡萄糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、三氯蔗糖混合均匀,干法制粒制备药物颗粒;
b.将上述制得的药物颗粒与硬脂富马酸钠混合均匀,制得混合物;
c.将步骤b制得的混合物胶囊填充。
实施例5
制备工艺包括如下步骤:
a.将羟丙基甲基纤维素与水混合,配制成羟丙基甲基纤维素的水溶液 ;
b. 将盐酸氨基葡萄糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、琥珀酸混合均匀,加入羟丙基甲基纤维素的水溶液,湿法制粒,干燥 ;
c. 将步骤b中制备得到的药物颗粒与滑石粉混合均匀,制得混合物;
d.将步骤c中制得的混合物胶囊填充。
实施例6
制备工艺包括如下步骤:
a.将淀粉与水混合,加热至约90℃搅拌配制成淀粉浆;
b.将盐酸氨基葡萄糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、蔗糖、羧甲基淀粉钠、酒石酸、苹果酸混合均匀,加入淀粉浆,湿法制粒,干燥;
c.将上述制得的药物颗粒与硬脂酸混合均匀,制得混合物;
d.将步骤c制得的混合物填充胶囊 。
实施例7
制备工艺包括如下步骤:
a.将聚维酮、乳酸与水混合,配置成含聚维酮、乳酸的混合水溶液 ;
b.将盐酸氨基葡萄糖、微晶纤维素、磷酸氢钙混合均匀,加入含聚维酮、乳酸的混合水溶液,湿法制粒,干燥;
c.将上述制得的药物颗粒与硬脂酸钙、二氧化硅混合均匀,制得混合物;
d.将步骤c制得的混合物填充胶囊。
溶出度实验
根据溶出度测定方法( 中国药典2015版 第二法桨法),以1000ml pH6.8的磷酸缓冲溶液作为溶出介质,转速为75rpm,对实施例1-7的处方进行溶出度(%)测定。所得结果见表1。
由上述数据可知,采用本发明方法制备的盐酸氨基葡萄糖药物制剂,其10分钟的累计溶出度达到95%以上,15分钟内全部溶出。
稳定性实验
加速实验
将实施例1-7的片剂同时在40±2℃,RH75%±5%的环境下连续放置6个月,采用高效液相法检测0天,6个月的盐酸氨基葡萄糖总杂质含量(%),所得结果见表2。
从表2的数据中可以得知,采用本发明方法制得的盐酸氨基葡萄糖药物制剂稳定性好,加速试验6个月后,制剂中总杂质含量仍然不到0.01%,实施例2、实施例5-7中加入pH调节剂,得到盐酸氨基葡萄糖药物制剂的总杂质含量能控制在0.001%之内,更好的防止盐酸氨基葡萄糖的降解。
加速实验后溶出测定
根据溶出度测定方法( 中国药典2015版 第二法桨法),以1000ml pH6.8的磷酸缓冲溶液作为溶出介质,转速为75rpm,对经过加速试验的实施例1-7的处方进行溶出度(%)测定。所得结果见表3。
由表1和表3的数据对比可知,采用本发明方案制备得到的盐酸氨基葡萄糖药物制剂在经过加速试验后,药物的溶出曲线以及溶出度基本保持不变,具有良好的稳定性。
对比实施例
对比例1-4的制备方法同实施例1。
稳定性实验
加速实验
将对比例1-4的片剂同时在40±2℃,RH75%±5%的环境下连续放置6个月,采用高效液相法检测0天,6个月的盐酸氨基葡萄糖药物制剂总杂质含量(%),与实施例1-2的数据进行对比,所得结果见表4。
由表4可知,对比例1和对比例2中均未添加磷酸氢钙,且对比例1中用滑石粉代替二氧化硅,其杂质含量均较高,大于采用本发明方法制备得到的盐酸氨基酸药物制剂,且胶囊皮出现变软、黏连的现象。对比例3和对比例4中均未添加稀释剂,但其另外添加了稳定剂盐酸赖氨酸,且对比例3中用滑石粉和硬脂酸镁的混合物替代二氧化硅,其杂质含量虽然较对比例1-2略有改善,但是较本发明方法制备得到的盐酸氨基酸药物制剂的杂质含量仍明显增加,总杂质含量超过0.01%,且出现了胶囊皮变软、黏连的现象。对比例1和2的杂质数据以及对比例3和4的杂质数据相当,说明润滑剂的种类的选择对于药物的稳定性没有影响。
Claims (10)
1.一种盐酸氨基葡萄糖药物制剂,包括盐酸氨基葡萄糖、稀释剂、粘合剂和润滑剂,其特征在于,所述的稀释剂为含有微晶纤维素和磷酸氢钙的组合物。
2.根据权利要求1所述的盐酸氨基葡萄糖药物制剂,其特征在于,还含有酸性pH调节剂。
3.根据权利要求2所述的盐酸氨基葡萄糖药物制剂,其特征在于,所述的酸性pH调节剂为柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、琥珀酸或富马酸中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的盐酸氨基葡萄糖药物制剂,其特征在于,所述的酸性pH调节剂占该药物制剂的质量百分比为0.5%-1%。
5.根据权利要求1所述的盐酸氨基葡萄糖药物制剂,其特征在于,所述的稀释剂占该药物制剂的质量百分比为8%-48%。
6.根据权利要求5所述的盐酸氨基葡萄糖药物制剂,其特征在于,所述的微晶纤维素和磷酸氢钙的质量比为1:1-4。
9.根据权利要求1所述的盐酸氨基葡萄糖药物制剂,其特征在于,所述的粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉中的一种或几种;所述的润滑剂为二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或几种。
10.一种制备权利要求1所述的盐酸氨基葡萄糖药物制剂的方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
a.将盐酸氨基葡萄糖、稀释剂、粘合剂混合均匀,干法制粒制备药物颗粒;
b.将上述制得药物颗粒与润滑剂混合均匀,制得混合物;
c.将步骤b 制得的混合物胶囊填充。
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