CN106163518A - 包含血管紧张素‑Ⅱ受体阻断剂和HMG‑CoA还原酶抑制剂的药物复合制剂 - Google Patents

包含血管紧张素‑Ⅱ受体阻断剂和HMG‑CoA还原酶抑制剂的药物复合制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含血管紧张素‑II受体阻断剂和HMG‑CoA还原酶抑制剂的药物组合制剂。更具体地，本发明涉及通过将血管紧张素‑II受体阻断剂或药学上可接受的盐、碱化剂和药学上可接受的添加剂的混合物成粒，并且随后将该颗粒与HMG‑CoA还原酶抑制剂混合的方法制备的药物组合制剂。

Description

包含血管紧张素-II受体阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的药 物复合制剂
技术领域
本发明涉及包含血管紧张素-II受体阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合制剂。
背景技术
需要药物治疗的高血压被定义为持续显示舒张压(DBP)为90mmHg或更高，或收缩压(SBP)为140mmHg或更高。高血压是外周血管平滑肌中的张力增加的结果，并且引起小动脉阻力增加和静脉容积下降。大多数高血压患者没有症状，但是慢性高血压在DBP和SBP均高血压的情况下可导致充血性心力衰竭、心肌梗死、肾脏损伤、脑出血等。血压由交感神经系统介导的压力感受器反射和肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节。大多数抗高血压药通过降低心输出量或外周阻力来降低血压。肾血流量通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节，所述肾素-血管紧张素-醛固酮系统有助于血压的长期调节。肾脏中的压力感受器通过释放肾素来响应下降的动脉压，所述肾素将血管紧张肽原转化为血管紧张素I，并且血管紧张素I通过血管紧张素转化酶的作用被转化为血管紧张素II。血管紧张素II是增加血压的最有效的循环血管收缩剂，并刺激醛固酮分泌，导致肾脏钠重吸收增加和血容量增加，其有助于血压进一步增加。
血管紧张素-II受体阻断剂(ARB)被用于替代血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)。血管紧张素-II受体是效力大的循环血管收缩剂，并且血管紧张素-II受体阻断剂包括氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦、奥美沙坦等，并且已知坎地沙坦和奥美沙坦具有最出色的抗高血压效果。这些药物对血管紧张素II受体具有拮抗作用以引起血管舒张并阻断醛固酮分泌，导致血压下降。进一步，血管紧张素-II受体阻断剂具有类似于ACE抑制剂的药理作用，但是它们具有显著降低咳嗽、血管性水肿等风险的优势。
血脂异常是冠心病(CHD)的主要原因，并且是引起在美国发生的全部死亡大约一半的疾病。血脂异常可以由脂质代谢中的单一遗传缺陷或遗传和生活方式因素的结合引起。通过对血脂异常的药物治疗和适当生活方式的改变，冠状斑块的进展、先前病变的复发和CHD死亡率可以被减少高达30～40％。CHD的发生与胆固醇升高高度相关，并且特别地，与血液中高水平的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇紧密相关。因此，降低LDL浓度是降低胆固醇治疗的主要目标。在基于CHD的风险水平被推荐的各种治疗之中，HMG-CoA还原酶抑制剂——其是胆固醇生物合成抑制剂——被称作最有效的抗高血脂药物之一。
HMG-CoA还原酶抑制剂通过与HMG-CoA还原酶有效地竞争而抑制酶活性，所述HMG-CoA还原酶是肝细胞中胆固醇合成中的限速酶。它的功效导致细胞内胆固醇的消耗和胆汁酸合成所需胆固醇的降低，其引起LDL受体数量的上调，这依次推动血液中LDL水平的降低。被用作HMG-CoA还原酶抑制剂的药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀等。它们之中，已知瑞舒伐他汀和阿托伐他汀为最强大的降低胆固醇的他汀药物。
特别地，有很多情况，其中具有血脂异常的高血压患者用ARB和HMG-CoA还原酶抑制剂的组合进行治疗，以便在长时期里降低心血管疾病如动脉粥样硬化、冠状动脉疾病等的风险(韩国专利号10-1129767)。这些联合治疗具有的药理优势在于它们减小了血管斑块的尺寸、减少了一氧化氮(NO)的生成以抑制血小板聚集、阻止了动脉壁中脂质的积累、和降低了氧化LDL和磷脂酶活性，从而抑制血脂异常的发生。
但是，大多数HMG-CoA还原酶抑制剂在酸性和氧化条件下显示不稳定的物理和化学性质。已知，血管紧张素-II受体阻断剂如坎地沙坦的稳定性根据通过以晶体形式，特别地，片剂形式的药物组合物的成型工艺期间产生的压片压力和热引起的物理压力和温度的改变而大幅降低。因此，急需发展提高两种药物的稳定性和含量均匀度的组合制剂。
发明概述
技术问题
本发明人已进行了大量努力以发展稳定的、有效的组合制剂。结果，他们已经发展了能够同时提高HMG-CoA还原酶抑制剂和血管紧张素-II受体阻断剂两者的稳定性和含量均匀度的药物组合物及其制备方法，从而完成本发明。
技术方案
本发明的目标是提供包含血管紧张素-II受体阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合制剂，其中药物组合制剂通过加入适当的碱化剂有效地提高了两种药物的稳定性，并且此外通过使血管紧张素-II受体阻断剂成粒、分离HMG-CoA还原酶抑制剂、将它们混合在一起、和随后向其添加适当润滑剂而提高组合制剂的稳定性和可加工性。
有利效果
根据本发明的药物组合制剂包含不会影响血管紧张素-II受体阻断剂稳定性的碱化剂，从而提高两种药物——血管紧张素-II受体阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂——的稳定性。
进一步，血管紧张素-II受体阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂不被同时地成粒，而是单独制备和混合以使血管紧张素-II受体阻断剂在片剂成型期间的稳定性变化最小化。
进一步，根据本发明的药物组合制剂通过选择和使用适当的润滑剂而制备，从而提高了两种药物的稳定性和制剂的均匀度。
附图说明
图1是显示坎地沙坦西酯随时间的溶解率的图；和
图2是显示瑞舒伐他汀随时间的溶解率的图。
最佳实施方式
为了达到以上目标，本发明提供药物组合制剂，其包含血管紧张素-II受体阻断剂或其药学上可接受的盐；HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的碱化剂。
如本文所用，术语‘血管紧张素-II受体阻断剂’指的是对血管紧张素-II受体具有拮抗作用的药物，所述血管紧张素-II受体负责强的血管收缩作用，并且其具体实例可包括氯沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦、奥美沙坦等，和其药学上可接受的盐，但不限于此。优选地，血管紧张素-II受体阻断剂可为坎地沙坦西酯。血管紧张素-II受体阻断剂可以5至1200mg的量包含在本发明的组合制剂中。进一步，坎地沙坦可优选地以8至32mg的量包含在本发明的组合制剂中，但不限于此。
如本文所用，术语‘HMG-CoA’是‘3-羟基-甲基戊二酰-辅酶A’的缩写，意为包括胆固醇的甾醇类的生物合成的前体。如本文所用，术语‘HMG-CoA还原酶抑制剂’意为通过抑制HMG-CoA还原酶的活性提供降低体内总胆固醇和LDL-胆固醇水平的效果的化合物，所述HMG-CoA还原酶涉及在胆固醇生物合成的早期阶段中HMG-CoA向甲羟戊酸的转化。例如HMG-CoA还原酶抑制剂可为选自以下的一种或多种：瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、和其药学上可接受的盐，但不限于此。根据本发明的HMG-CoA还原酶抑制剂优选为瑞舒伐他汀。优选地，HMG-CoA还原酶抑制剂可以5至160mg的量包含在本发明的组合制剂中。进一步，瑞舒伐他汀可优选地以5至40mg的量包含在本发明的组合制剂中，但不限于此。
如本文所用，术语‘碱化剂’是——也被称为‘碱化剂(alkalinizing agent)’或‘碱化剂(alkalizing agent)’——用于为产物稳定性提供碱性介质的化合物。本发明的碱化剂的实例可包括钙盐(碳酸钙、氢氧化钙、无水磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸三钙和其水合物)、镁盐(碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、氧化镁、铝酸镁、镁铝水合物)、锂盐(氢氧化锂)、钾盐(氢氧化钾)、钠盐(碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠)等，但不限于此。并且，除了稳定剂或代替稳定剂，可以使用碱性添加剂如甲葡胺、精氨酸等。基于药物组合制剂的总重量，碱化剂可以按重量计0.001至40.0％，和优选地按重量计0.3至10.0％的量被包含，但不限于此。
如本文所用，术语‘药学上可接受的盐’意为一种形式的化合物，其不会对生物体引起明显刺激并且不会破坏给予的血管紧张素-II受体阻断剂或HMG-CoA还原酶抑制剂的生物活性和性质。药学上可接受的盐可包括由能够形成含有药学上可接受的阴离子的无毒酸加成盐的酸形成的酸加成盐，例如无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等；有机碳酸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、醋酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、水杨酸等；或磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。药学上可接受的羧酸盐的实例包括金属盐或碱土金属盐如锂、钠、钾、钙、镁等；氨基酸盐如赖氨酸、精氨酸、胍等；有机盐如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱、三乙胺等。
进一步，为了提高稳定性，本发明的组合制剂可进一步包含药学上可接受的润滑剂。如本文所用，术语‘润滑剂’总体上指的是提高压片期间混合物流动性的物质。其具体实例可包括滑石、二氧化硅、轻质无水硅酸、硅胶淀粉、硅酸钙、或聚乙二醇(聚乙二醇(macrogol))等，并且优选聚乙二醇6000，但不限于此。基于药物组合制剂的总重量，润滑剂可以按重量计0.001至20％，和优选地，按重量计0.3至5.0％的量被包含，但不限于此。
进一步，根据本发明的药物组合制剂在其外部表面上可进一步包含膜层。膜层可为例如遮光膜层、防潮膜层或糖膜层。外部膜层优选由水溶性材料形成，并且水溶性膜形成材料可为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat；德国BASF的注册商标)、聚乙烯醇(PVA)(Opadry；美国Colorcon的注册商标)、和其混合物，但不限于此。
进一步，在不会削弱根据本发明的药物组合制剂的效果的范围内，本发明的药物组合制剂可通过另外使用通常使用的添加剂——如药学上可接受的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、pH调节剂、消泡剂、增溶助剂——进行制备。
本发明的药物组合制剂可被制备成多种形式，例如片剂如平常的片剂、膜包衣片剂、单层片剂、双层片剂、多层片剂或带芯片剂(cored tablet)、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等。
在本发明的实施例和实验实施例中，在包含坎地沙坦作为血管紧张素-II受体阻断剂和瑞舒伐他汀作为HMG-CoA还原酶抑制剂的混合物的组合制剂之中，通过使用粘合液将成粒的坎地沙坦与瑞舒伐他汀混合制备的，即，通过混合单独制备的两种药物(坎地沙坦相关化合物1.41％，瑞舒伐他汀相关化合物0.05％)制备的组合制剂相对于通过使两种药物同时成粒(坎地沙坦相关化合物2.50％，瑞舒伐他汀相关化合物1.31％)(实施例3)制备的组合制剂，显示了非常出色的稳定性。此外，当聚乙二醇作为润滑剂被添加时，制剂具有更出色的稳定性(实验实施例4)。
为了达到以上目标，本发明提供制备药物组合制剂的方法，其包括：(a)通过将血管紧张素-II受体阻断剂或其药学上可接受的盐与粘合液混合来制备颗粒；(b)将该颗粒与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐混合；和(c)制备包含步骤(b)的混合物的片剂。
步骤(a)是制备包含血管紧张素-II受体阻断剂或其药学上可接受的盐的颗粒的步骤。
在本发明中，颗粒可通过将血管紧张素-II受体阻断剂或其药学上可接受的盐与粘合液混合进行制备。
如本文所用，术语‘粘合液’是——也被称为‘粘合剂’——赋予药物制剂以粘结性的物质，其中粘结性确保组合物在制剂中尤其是在片剂压缩后的情况下保持完整。根据所使用的压实技术(直接压缩、干法制粒或湿法制粒)，可以使用不同的粘合剂。i)对于干法压实技术(直接压缩和干法制粒)适合的粘合剂以以下为例：乳糖、蔗糖(sucrose)、甘露醇、山梨醇、蔗糖(saccharose)、淀粉、预凝胶化淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙和其任意组合，但不限于此。ii)在湿法制粒过程中，粘合剂可以用作溶液，并且合适的粘合剂可以以下为例：聚乙烯吡咯烷酮、分散性纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉、预凝胶化淀粉、部分预凝胶化淀粉、阿拉伯树胶、糊精、支链淀粉(pullulan)等。优选地，如在本发明的实施例中，羟丙基纤维素——其被溶解在乙醇等中并且随后被干燥——可被使用，但不限于此。
步骤(b)是将颗粒与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐混合的步骤。
血管紧张素-II受体阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂不被同时成粒，而是将单独制备的二者混合，从而使经过片剂成型的血管紧张素-II受体阻断剂的稳定性变化最小化。因此，在步骤(b)中，将包含血管紧张素-II受体阻断剂的颗粒与HMG-CoA还原酶抑制剂混合以制备混合物。优选地，混合物可进一步包括润滑剂如聚乙二醇等。
步骤(c)是制备包含步骤(b)的混合物的片剂的步骤。与根据本发明的药物组合制剂的制备相关的方法可依照制药领域的典型方法而执行。其具体实例可为如本发明实施例中的压缩成型方法，但不限于此。
本发明的实施方式
以下，本发明将参考实施例进行更详细地描述。但是，这些实施例仅为说明性的目的，并且本发明不意欲限于这些实施例。
实施例1：坎地沙坦西酯颗粒的制备
实施例1-1
步骤1：将3.2g坎地沙坦西酯、12.5g微晶纤维素、12.8g乳糖、0.5g羧甲基纤维素钙、和0.7g羟丙基纤维素混合。
步骤2：将步骤1的混合物通过18目筛，并且随后与0.3g硬脂酸镁混合以制备混合物。
实施例1-2
步骤1：将0.7g羟丙基纤维素溶解于5.0g乙醇中以制备粘合液。
步骤2：将3.2g坎地沙坦西酯、12.5g微晶纤维素、12.8g乳糖、和0.5g羧甲基纤维素钙混合。
步骤3：将步骤1的粘合液添加至步骤2的混合物，并与其混合。将得到的混合物在50℃干燥2小时，并通过18目筛。
步骤4：将步骤3的颗粒与0.3g硬脂酸镁混合以制备颗粒。
实施例1-3
坎地沙坦西酯片剂以与实施例1-2相同的方式制备，除了在实施例1-2步骤1中使用净化水来代替乙醇作为粘合液。
实施例1-4
步骤1：将3.2g坎地沙坦西酯、12.5g微晶纤维素、12.8g乳糖、0.5g羧甲基纤维素钙、和0.7g羟丙基纤维素混合。
步骤2：将步骤1的混合物压缩成型，并且随后通过18目筛。
步骤3：将步骤3的颗粒与0.3g硬脂酸镁混合以制备颗粒。
实验实施例1：坎地沙坦西酯颗粒的物理性质测试
测量在实施例1-1至1-4中制备的坎地沙坦西酯颗粒的含量均匀度并且结果在下面表1中显示。
[表1]
进一步，将在实施例1-1至1-4中制备的坎地沙坦西酯颗粒在60℃储存一周，并且随后测量坎地沙坦西酯含量和总相关化合物随时间的改变，并且结果在下面表2中显示。
[表2]
如表1中所示，当不使用粘合液时，混合物具有差的含量均匀度，而当通过使用粘合液或通过压缩成型制备颗粒时，颗粒具有提高的含量均匀度。
如表2中所示，当通过压缩成型制备颗粒时，相对于其它颗粒的稳定性，主要成分坎地沙坦西酯的稳定性低。实施例1-1的颗粒具有最出色的稳定性，并且通过使用乙醇作为粘合液而制备的实施例1-2的颗粒维持稳定。
实施例2：通过使用碱化剂制备坎地沙坦西酯片剂
实施例2-1
步骤1：将0.7g羟丙基纤维素溶解于5.0g乙醇中以制备粘合液。
步骤2：将3.2g坎地沙坦西酯、12.5g微晶纤维素、12.8g乳糖、和0.5g羧甲基纤维素钙混合。
步骤3：将步骤2的混合物与步骤1的粘合液混合，在50℃干燥2小时，并且随后过筛以制备颗粒。
步骤4：将步骤3的颗粒与0.3g硬脂酸镁混合。
步骤5：将步骤4的混合物压缩成型以制备片剂，并且在此时，一个片剂的重量为150.0mg。
实施例2-2
以与实施例2-1相同的方式制备坎地沙坦西酯片剂，除了在实施例2-1的步骤1中使用11.8g乳糖，并且进一步使用1.0g碳酸氢钠作为碱化剂。
实施例2-3
以与实施例2-2相同的方式制备坎地沙坦西酯片剂，除了在实施例2-2的步骤1中使用碳酸钙来代替碳酸氢钠作为碱化剂。
实施例2-4
以与实施例2-2相同的方式制备坎地沙坦西酯片剂，除了在实施例2-2的步骤1中使用碳酸镁来代替碳酸氢钠作为碱化剂。
实施例2-5
以与实施例2-2相同的方式制备坎地沙坦西酯片剂，除了在实施例2-2的步骤1中使用磷酸氢钙二水合物来代替碳酸氢钠作为碱化剂。
实验实施例2：根据碱化剂的类型测试坎地沙坦西酯片剂的稳定性
将在实施例2-1至2-5中制备的坎地沙坦西酯片剂在60℃储存1周，并且测量坎地沙坦西酯含量和总相关化合物随时间的变化，并且结果在下面表3中显示。
[表3]
如表3中所示，通过添加碱化剂，主要成分(坎地沙坦西酯)的稳定性普遍降低，但是相对于无碱化剂制备的片剂，在通过使用碳酸钙制备的片剂中稳定性提高。
实施例3：根据混合方式制备坎地沙坦西酯和瑞舒伐他汀的组合制剂
实施例3-1
步骤1：将0.7g羟丙基纤维素溶解于5.0g乙醇中以制备粘合液。
步骤2：将3.2g坎地沙坦西酯、2.08g瑞舒伐他汀钙、12.5g微晶纤维素、12.8g乳糖、和0.4g羧甲基纤维素钙混合。
步骤3：将步骤2的混合物与步骤1的粘合液混合，在50℃干燥2小时，并且随后过筛以制备颗粒。
步骤4：将步骤3的颗粒与0.32g硬脂酸镁混合。
步骤5：将步骤4的混合物压缩成型以制备片剂，并且在此时，一个片剂的重量为160.0mg。
实施例3-2
以与实施例3-1相同的方式制备坎地沙坦西酯片剂，除了在实施例3-1的步骤1中使用11.8g乳糖，并且进一步使用1.0g碳酸钙作为碱化剂。
实施例3-3
步骤1：将0.7g羟丙基纤维素溶解于5.0g乙醇中以制备粘合液。
步骤2：将3.2g坎地沙坦西酯、12.5g微晶纤维素、12.8g乳糖、和0.4g羧甲基纤维素钙混合。
步骤3：将步骤2的混合物与步骤1的粘合液混合，并且在50℃干燥2小时以制备颗粒.
步骤4：将步骤3的颗粒与2.08g瑞舒伐他汀钙和0.32g硬脂酸镁混合。
步骤5：将步骤4的混合物压缩成型以制备片剂，并且在此时，一个片剂的重量为160.0mg。
实施例3-4
以与实施例3-3相同的方式制备坎地沙坦西酯片剂，除了在实施例3-3的步骤1中使用11.8g乳糖，并且进一步使用1.0g碳酸钙作为碱化剂。
实验实施例3：根据混合方式测试坎地沙坦西酯和瑞舒伐他汀的组合制剂的稳定 性
将在实施例3-1至3-4中制备的坎地沙坦西酯和瑞舒伐他汀组合制剂在60℃储存1周，并且测量两种主要成分随时间的变化。结果在下面表4和5中显示。
[表4]
[表5]
如表4和5所示，经过坎地沙坦西酯和瑞舒伐他汀的组合制剂的制备，通过使用粘合液将两种主要成分同时混合制备的实验实施例显示两种主要成分的稳定性低，而通过单独制备和将它们混合而制备的实验实施例显示两种主要成分稳定性提高。进一步，通过使用碳酸钙作为碱化剂而制备的实验实施例显示两种主要成分稳定性提高。
实施例4：根据润滑剂的类型制备坎地沙坦西酯和瑞舒伐他汀的组合制剂
实施例4-1
步骤1：将0.7g羟丙基纤维素溶解于5.0g乙醇中以制备粘合液。
步骤2：将3.2g坎地沙坦西酯、12.5g微晶纤维素、11.0g乳糖、0.4g羧甲基纤维素钙、和1.0g碳酸钙混合。
步骤3：将步骤2的混合物与步骤1的粘合液混合，在50℃干燥2小时，并且随后过筛以制备颗粒。
步骤4：将步骤3的颗粒与2.08g瑞舒伐他汀钙、0.8g滑石、和0.32g硬脂酸镁混合。
步骤5：将步骤4的混合物压缩成型以制备片剂，并且在此时，一个片剂的重量为160.0mg。
实施例4-2
以与实施例4-1相同的方式制备坎地沙坦西酯片剂，除了在实施例4-1的步骤4中使用轻质无水硅酸代替滑石作为润滑剂。
实施例4-3
以与实施例4-1相同的方式制备坎地沙坦西酯片剂，除了在实施例4-1的步骤4中使用聚乙二醇6000代替滑石作为润滑剂。
实验实施例4：通过润滑剂的使用测试坎地沙坦西酯和瑞舒伐他汀的组合制剂的 制剂均匀度
测量在实施例3-4和实施例4-1至4-3中制备的坎地沙坦西酯和瑞舒伐他汀的组合制剂的含量均匀度，并且结果在下面表6中显示。
[表6]
进一步，将在实施例3-4和实施例4-1至4-3中制备的坎地沙坦西酯和瑞舒伐他汀的组合制剂在60℃储存1周，并且测量两种主要成分的含量随时间的变化和总相关化合物的变化。结果在下面表7和8中显示。
[表7]
[表8]
如表6中所示，经过制备坎地沙坦西酯和瑞舒伐他汀的组合制剂，当在与瑞舒伐他汀混合期间不使用润滑剂时，主要成分(瑞舒伐他汀)的制剂均匀度下降。相比之下，当使用润滑剂时，制剂均匀度被提高。
进一步，如表7和8中所示，通过使用轻质无水硅酸作为润滑剂，两种主要成分的稳定性被大大降低，而通过使用聚乙二醇6000，两种主要成分的稳定性被提高。
实施例5：通过崩解剂的使用制备坎地沙坦西酯和瑞舒伐他汀的组合制剂
实施例5-1
步骤1：将0.7g羟丙基纤维素溶解于5.0g乙醇中以制备粘合液。
步骤2：将3.2g坎地沙坦西酯、12.5g微晶纤维素、11.0g乳糖、0.2g羧甲基纤维素钙、和1.0g碳酸钙混合。
步骤3：将步骤2的混合物与步骤1的粘合液混合，在50℃干燥2小时，并且随后过筛以制备颗粒。
步骤4：将步骤3的颗粒与2.08g瑞舒伐他汀钙、0.2g羧甲基纤维素钙、0.8g聚乙二醇6000、和0.32g硬脂酸镁混合。
步骤5：将步骤4的混合物压缩成型以制备片剂，并且在此时，一个片剂的重量为160.0mg.。
实施例5-2
以与实施例5-1相同的方式制备坎地沙坦西酯片剂，除了在实施例5-1的步骤2中不使用羧甲基纤维素钙作为崩解剂，并且在步骤4中使用0.4g羧甲基纤维素钙作为崩解剂。
实施例5-3
以与实施例5-1相同的方式制备坎地沙坦西酯片剂，除了在实施例5-1的步骤2中使用11.7g微晶纤维素，并且在步骤4中使用1.0g羧甲基纤维素钙作为崩解剂。
实验实施例5：通过崩解剂的使用测试坎地沙坦西酯和瑞舒伐他汀的组合制剂的 溶解
在实施例4-3和实施例5-1至5-3中制备的坎地沙坦西酯和瑞舒伐他汀的组合制剂在通过桨法的水+1％PSB、pH 6.6、900ml、和50rpm的条件下进行溶解试验，并且结果在下面表9和10中显示。
[表9]
[表10]
如表9和10中所示，主要成分(坎地沙坦西酯)的溶解率受在坎地沙坦西酯颗粒的制备期间混合的崩解剂的量所影响，并且主要成分(瑞舒伐他汀)的溶解率受在混合瑞舒伐他汀后混合的崩解剂的量所影响，表明两种主要成分的溶解曲线的独立控制是可能的。

Claims (10)

1.一种药物组合制剂，其包含
血管紧张素-II受体阻断剂或其药学上可接受的盐；
HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的碱化剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合制剂，其中所述血管紧张素-II受体阻断剂是选自以下的任何一种或多种：氯沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦、和奥美沙坦。
3.根据权利要求1所述的药物组合制剂，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是选自以下的任何一种或多种：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀。
4.根据权利要求1所述的药物组合制剂，其中所述碱化剂是选自以下的任何一种或多种：碳酸氢钠、碳酸镁、磷酸氢钙二水合物和碳酸钙。
5.根据权利要求1所述的药物组合制剂，其中基于所述药物组合制剂的总重量，所述碱化剂以按重量计0.3至10％的量被包含。
6.根据权利要求1所述的药物组合制剂，进一步包含润滑剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合制剂，其中基于所述药物组合制剂的总重量，所述润滑剂以按重量计0.3至5.0％的量被包含。
8.根据权利要求6所述的药物组合制剂，其中所述润滑剂是聚乙二醇。
9.一种制备药物组合制剂的方法，其包括：
(a)通过将血管紧张素-II受体阻断剂或其药学上可接受的盐与粘合液混合来制备颗粒；
(b)将所述颗粒与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐混合；和
(c)制备包含步骤(b)的所述混合物的片剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(b)的所述混合物进一步包含润滑剂。
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