CN103860511B - 一种含有厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的药用组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的药用组合物及其制备方法，该药用组合物的配方组成为：厄贝沙坦10重量份、苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)5重量份、微晶纤维素40～70重量份、交联羧甲基纤维素钠6～12重量份、羟丙甲纤维素3～9重量份、微粉硅胶2～8重量份、硬脂酸镁2～6重量份、包衣材料2～6重量份；该药用组合物采用干法制粒压片工艺制备，克服了湿法制粒工艺的缺点，该药用组合物具有溶出迅速、含量均匀、性质稳定的优点，而且生产工艺简单，生产效率高，适合工业大规模生产。

Description

一种含有厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的药用组合物及其制备 方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种含有厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的药用组合物及其制备方法。

背景技术

高血压是以血压升高为主要临床表现的综合症，高血压既是一种独立的慢性病，又是导致脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病的重要危险因素，随着生活水平的不断提高，高血压已成为一种最常见的心血管病之一。由于高血压是多因素疾病，涉及遗传与环境因素的综合作用，肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、体液容量系统、细胞膜离子转运系统等参与其发生、发展，单一降压药物只能针对其中一种机制进行调整，故疗效不佳。大量研究表明，单一降压药物治疗达标者不到1/3。因此，对单一降压药物治疗不能满意控制血压，或血压较高的中、重度高血压患者，应联合应用降压药物。

厄贝沙坦为血管紧张素II(AngiotensinII，Ang II)受体抑制剂，能抑制Ang I转化为AngII，能特异性地拮抗血管紧张素转换酶1受体(AT1)，对AT1的拮抗作用大于AT28500倍，通过选择性阻断AngII与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。

氨氯地平或其盐，如苯磺酸氨氯地平是新一代二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCB)，它能够选择性的抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌。氨氯地平是一个外周动脉血管扩张剂，它直接作用于血管平滑肌，从而降低外周血管阻力和血压。

现有研究表明，厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平合用具有协同作用，如中国专利CN1270711C公开了一种以氨氯地平和厄贝沙坦为活性成分的药物组合物，其用量明显低于各药分别单用的剂量，且可明显增强降压效应，延长降压持续时间。中国专利CN100364532C公开了一种氨氯地平或其可药用酸加成盐和血管紧张素II受体抑制剂如厄贝沙坦等及其可药用盐的药物复方，该药物复方具有相加和协同作用。

但是，由于厄贝沙坦在水中几乎不溶，质地轻、流动性差、易产生静电，而且其剂量较大，采用粉末直接压片工艺较为困难；苯磺酸氨氯地平微溶于水，对湿热不稳定，不宜进行湿法制粒。因此，开发与自由组合生物等价的厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的复方制剂具有挑战性。

日本专利JP2011207873A公开了一种含有厄贝沙坦和氨氯地平或其盐的药用组合物，其含有厄贝沙坦、氨氯地平或其盐、聚乙烯醇等医药组成物，采用了将厄贝沙坦和一部分赋形剂单独进行湿法制粒的方法。

中国专利CN102573804A公开了一种包含厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的固定剂量的固体药用组合物，包含厄贝沙坦、苯磺酸氨氯地平和药物赋形剂，采用了将厄贝沙坦与一部分赋形剂单独进行湿法制粒或制备三层片剂的方法。

由于厄贝沙坦是一种疏水性较强的药物，采用湿法制粒时润湿效果差，所需粘合剂用量大，湿颗粒干燥时间长；而且采用将厄贝沙坦与一部分赋形剂单独进行湿法制粒的工艺在后续颗粒与粉末的混合过程中由于粒径、密度的差异，难以混合均匀且混合物容易分层，导致制剂含量均匀度下降。另外，制备三层片剂的工艺复杂，对设备要求较高，使得生产成本高且生产效率低。

针对上述缺陷，提出本发明。

发明内容

本发明一个方面提供了一种含有厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的药用组合物，该药用组合物的配方组成如下：

优选的，该药用组合物的配方组成如下：

本发明的另一个方面提供了上述含有厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的药用组合物的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

(1)将厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平分别粉碎，过筛；

(2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁分别过筛；

(3)称取处方量的厄贝沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶及一部分的硬脂酸镁，进行混合；

(4)将第(3)步得到的物料进行过筛；

(5)将第(4)步过筛后的物料进行混合；

(6)将第(5)步得到的物料进行干法制粒；

(7)取第(6)步得到的颗粒，加入剩余的硬脂酸镁，进行总混；

(8)将第(7)步得到的总混物料压片；

(9)将处方量的包衣材料溶于适量纯化水中，在包衣机中对第(8)得到的片芯进行包衣。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

1.本发明的药物组合物具有改善的流动性，适合干法制粒压片工艺，而且具有良好的崩解性能，有助于提高药物的溶出度；

2.采用了干法制粒压片工艺，克服了湿法制粒工艺的缺点，而且生产工艺简单，生产效率高，适合工业大规模生产；

3.按本发明的处方和制备工艺制得的药物组合物具有良好的含量均匀度和稳定性。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步阐述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。

实施例1采用干法制粒压片工艺，制备本发明的药用组合物。

处方：

制备方法：

(1)将厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平分别粉碎，过筛；

(2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁分别过筛；

(3)称取处方量的厄贝沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶及一部分的硬脂酸镁，进行混合；

(4)将第(3)步得到的物料进行过筛；

(5)将第(4)步过筛后的物料进行混合；

(6)将第(5)步得到的物料进行干法制粒；

(7)取第(6)步得到的颗粒，加入剩余的硬脂酸镁，进行总混；

(8)将第(7)步得到的总混物料压片。

(9)将处方量的包衣材料溶于适量纯化水中，在包衣机中对第(8)得到的片芯进行包衣。

实施例2采用干法制粒压片工艺，制备本发明的药用组合物。

处方：

制备方法：

照实施例1的方法制备。

实施例3采用干法制粒压片工艺，制备本发明的药用组合物。

处方：

制备方法：

照实施例1的方法制备。

实施例4采用干法制粒压片工艺，制备本发明的药用组合物。

处方：

制备方法：照实施例1的方法制备。

实施例5采用干法制粒压片工艺，制备本发明的药用组合物。

处方：

制备方法：

照实施例1的方法制备。

实施例6采用将厄贝沙坦和一部分赋形剂单独进行湿法制粒的工艺，制备对比制剂。处方：

制备方法：

(1)将厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平分别粉碎，过筛；

(2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁分别过筛；

(3)将处方量的厄贝沙坦、微晶纤维素及一部分的交联羧甲基纤维素钠混合，用羟丙甲纤维素水溶液进行湿法制粒，将湿颗粒进行干燥，整粒；

(4)将处方量的苯磺酸氨氯地平、微粉硅胶及剩余的交联羧甲基纤维素钠与第(3)步得到的干颗粒混合，再加入处方量的硬脂酸镁，进行总混；

(5)取第(4)步得到的混合物料压片；

(6)将处方量的包衣材料溶于适量纯化水中，在包衣机中对第(5)得到的片芯进行包衣。

实施例7溶出度和含量均匀度考察

取实施例1-5制得的本发明的药用组合物和实施例6制得的对比制剂，进行溶出度和含量均匀度考察，结果见下表：

由上表的试验结果得，本发明的药物组合物溶出迅速，含量均匀度良好，优于对比制剂。

实施例8稳定性研究

分别取实施例1制得的本发明的药用组合物(铝塑泡罩包装，外加纸质小盒)、实施例6制得的对比制剂(铝塑泡罩包装，外加纸质小盒)、市售厄贝沙坦片(安博维，SanofiPharmaBristol-Myers Squibb SNC生产)和市售苯磺酸氨氯地平片(络活喜，辉瑞制药有限公司生产)，于温度40℃、相对湿度75％的条件下放置，在初始和第6个月末检测有关物质、溶出度和含量，结果见下表：

由上表的试验结果得，本发明的药物组合物稳定性与市售单方制剂基本一致，优于对比制剂，具有良好的稳定性。

Claims (2)

1.一种含有厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物的配方组成如下：

所述药用组合物的制备方法包括以下步骤：

(1)将厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平分别粉碎，过筛；

(2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁分别过筛；

(3)称取处方量的厄贝沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶及一部分的硬脂酸镁，进行混合；

(4)将第(3)步得到的物料进行过筛；

(5)将第(4)步过筛后的物料进行混合；

(6)将第(5)步得到的物料进行干法制粒；

(7)取第(6)步得到的颗粒，加入剩余的硬脂酸镁，进行总混；

(8)将第(7)步得到的总混物料压片；

(9)将处方量的包衣材料溶于适量纯化水中，在包衣机中对第(8)得到的片芯进行包衣。

2.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物的配方组成如下：