SA99200321B1 - صور متعددة الأشكال من clopidogrel hydrogen sulfate - Google Patents
صور متعددة الأشكال من clopidogrel hydrogen sulfate Download PDFInfo
- Publication number
- SA99200321B1 SA99200321B1 SA99200321A SA99200321A SA99200321B1 SA 99200321 B1 SA99200321 B1 SA 99200321B1 SA 99200321 A SA99200321 A SA 99200321A SA 99200321 A SA99200321 A SA 99200321A SA 99200321 B1 SA99200321 B1 SA 99200321B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- clopidogrel
- hydrogen sulfate
- powder
- ray diffraction
- clopidogrel hydrogen
- Prior art date
Links
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 15
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 14
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 13
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 claims description 13
- -1 clopidogrel hydrogen sulfates Chemical class 0.000 claims description 9
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003958 clopidogrel bisulfate Drugs 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 claims description 2
- 229930186657 Lat Natural products 0.000 claims 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 claims 2
- 239000003202 long acting thyroid stimulator Substances 0.000 claims 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 claims 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 8
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 abstract description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KPULULHVANDMJG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;(7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound CC(O)=O.C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C KPULULHVANDMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine Chemical compound N1C=CC=C2SCCC21 WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- PZZWOHXAWGVETD-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.C12(C(=O)CC(CC1)C2(C)C)C Chemical compound C(C)(=O)O.C12(C(=O)CC(CC1)C2(C)C)C PZZWOHXAWGVETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100243951 Caenorhabditis elegans pie-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100309447 Caenorhabditis elegans sad-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 235000008247 Echinochloa frumentacea Nutrition 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000004072 Panicum sumatrense Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 description 1
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بشكل متعدد معيني مستقيم جديد من بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate أو بيكبريتات ميثيل (S) - (+) hydrogen sulfate of methyl-α- (٢- كلورو فينيل) chlorophenyl -٤، 5،6، 7- تترا هيدرو ثيينوtetrahydrothieno [3، C -2] بيريدين pyridine -5- أسيتات Acetate وعملية لتحضيرها.
Description
صورة متعددة الأشكال من clopidogrel hydrogen sulfate الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بشكل متعدد معيني مستقيم جديد من بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate أو بيكبريتات ميثيل =Y) == (S) = (+) hydrogen sulfate of methyl كلوروفينيل) [C= »[ tetrahydrothieno sabg al fo V- chlorophenyl بيريدين هم —o- pyridine أسيتات acetate وعملية لتحضيرها . بتحديد أكثر؛ يتعلق الاختراع بتحضير هذا الشكل المتعدد المسمى الصورة " وبعزل هذا المركب في هذه الصورة المتبلرة؛ Lady بتركيبات صيدلانية تحتوي عليه. تعتبر بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate مثبطاً لتكتل صفائح الدم والذي تم شرحه لأول مرة في البراءة الأوروبية رقم 4 ؟. تؤدي العملية التخليقية المطلوب حمايتها ٠ في هذه البراءة إلى تحضير بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate والتي تسمى صورة .١ لقد تم حاليا اكتشاف أنه يمكن أن توجد بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate في صورة متبلرة مختلفة متعددة الشكل والتي تختلف عن بعضها البعض من حيث ثباتها وخصائصها الفيزيائية ومميزاتها الطيفية وعملية لتحضيرها. cll تكون إحدى هذه الصور الجديدة متعددة الشكل هي موضوع الاختراع الحالي؛ ويتم oe شرحها في الطلب الحالي وسوف تسمى TE pall
اس يتعلق الاختراع ad أيضاً بعملية لتحضير بيكبريتات كلوبيدو جريل clopidogrel hydrogen sulfate في الصورة Y متعددة الشكل لها. تقوم البراءة رقم 281459 EP بشرح متشاكلات من Clie تترا هيدرو ثيين بيريدين Aad Lad, tetrahydrothienopyridine صيدلانياً. تطالب_البراءة الأوروبية رقم ٠ حفمغلما تحديداً بحماية بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate « أي؛ الأيزومر dextrorotatory isomer salud) والذي له نشاط ممتاز لتثبيط تكتل صفائح الدم حيث يكون الأيزومر المداورن levorotatory isomer لليسار أقل نشاطاً Ji جودة تحمل. لم تشر البراءة الأوروبية رقم £04 (YAY المودعة منذ عشر سنوات إلى وجود صور محددة متعددة الأشكال من بيكبريتات كلوبيدوجريل hydrogen sulfate ©1010 . يؤدي التخليق المشروح ٠ في البراءة الأوروبية رقم 787459 إلى تحضير_بيكبريتات الكلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate متعدد الشكل ذات الصورة .١ ولم توح بوجود صور مختلفة متعددة الشكل من كلوبيدوجريل clopidogrel أو بيكبريتات كلوبيدو ٠ clopidogrel hydrogen sulfated ja طبقاً لكل تعليمات الوثائق السابقة؛ يتم تحضير الأيزومر الميامن dextrorotatory isomer بواسطة تكوين ملح من مركب راسيمي racemic compound باستخدام حمض فعال ضوئياً مثل حمض -1-٠ \o كافور سلفونيك acetone; simul * camphorsulfonic acid متبوعاً بواسطة عمليات إعادة تبلور متتابعة للملح حتى يتم الحصول على منتج بطاقة تدويرية ثابتة؛ ويلي ذلك إطلاق الأيزومر الميامن dextrorotatory isomer من ملحه بواسطة قاعدة. يتم عندّذ الحصول على بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate بطريقة قياسية بواسطة إذابة القاعدة المذكورة في أسيتون acetone مبرد في ثلج وإضافة حمض كبريتيك مركب concentrated sulfuric acid x. للترسيب. يتم عندئذ عزل الراسب المتحصل عليه بهذه الطريقة بواسطة الترشيح؛
- وغسله وتجفيفه ليعطي بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfat * صورة بللورات بيضاء تكون درجة انصهارها 1484م ولها دوران ضوئي + [VAY =C) ee) .(CH,0H تؤدي العلمية المشروحة في الفن السابق فقط إلى الصورة ١ لبيكبريتات كلوبيدوجريل -clopidogrel hydrogen sulfate وصف عام للاختراع cally يتعلق الاختراع lal بالصورة المتعددة الشكل المسماة الصورة 7 من بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate والتي تكون؛ مثل الصورة ١ لهذا المركب؛ مفيدة كدواء للوقاية والعلاج من الجلطة Cus thrombosis تعمل كمثبط تكتل صفيحات الدم. طالما يتم > الاهتمام باستخدام كلوبيدوجريل cas clopidogrel يمكن الرجوع إلى Drug of Future, 107-112 2 ,18 ,1993. يتم بذلك استخدام الصورة Y متعددة الأشكال من بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate كمكون فعال لتحضير دواء؛ في توليفة مع سواغ مقبول صيدلانيا واحد على الأقل؛ بنفس دواعي الاستعمال للصورة .١ لقد وأجد الآن أنه إذا تمت بلورة بيكبريتات كلوبيدوجريل «clopidogrel hydrogen sulfate yo مذيب؛ فقد يتم إنتاج إما صورة متبلرة؛ الصورة ١؛ المناظرة إلى تلك المنتج المتحصل عليه طبقاً للبراءة الأوروبية رقم 454 YAY المشار إليها من قبل أو صورة جديدة متبلرة ثابتة جداً ذات بنية جيدة التعيين والمسماة الصورة ؟ فيما يلي. وأكثر تحديداً؛ فلقد any أن الصورة الجديدة المتبلرة من بيكبريتات كلوبيدوجزيل ٠ clopidogrel hydrogen sulfate الصورة ١7 تكون Al مثل الصورة ١ المشروحة والتي لا تتحول تلقائياً إلى الصورة ١ المعروفة من قبل. علاوة على ذلك © تكون الصورة الصلبة السائبة أكثر اندماجاً وأقل كهروستاتيكية بكثير من الصورة ١ وقد تكون
— © — بذلك أكثر تعرضاً بسهولة إلى أي معالجة تحت الظروف المعتادة للتقنية الصيدلانية؛ وبالتحديد؛ الصياغة على النطاق الصناعي. ولقد تمت علاوة على ذلك ملاحظة أن الصورة SHY قابلية للذوبان أقل من الصورة ١ كنتيجة لثباتها الحراري الديناميكي الأكبر. م يتضح الفرق بين الصورة المتبلرة للبيكبريتات كلوبيدوجريل lik clopidogrel hydrogen sulfate للاختراع الحالي؛ الصورة oY والصورة ١ عند فحص الأشكال ١ إلى ot حيث توضح الأشكال د إلى 7 البنية في بللورات الصيغة Y شرح مختصر_للرسومات يتم تمييز الأشكال ١ إلى 7 كما يلي: شكل (1): يعطي JG حيود المسحوق للأشعة السينية Xray لبيكبريتات. كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate ؛ الصورة ١؛ و شكل :)١( يبين شكل حيود المسحوق للأشعة Xeray Aad لبيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate ¢ الصورة ؟؛ و شكل )79( : يبين طيف الأشعة تحت ¢Y 3) all infrared spectrume! jaadl شكل (؟): يبين طيف الأشعة تحت الحمراء906000 infrared للصورة ١؛ شكل (*) : يبين الصيغة البنائية لبيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate مع ترقيم الذرات في الصورة Y المتبلرة؛ و
شكل )1( : يبين الانطباق المكافئ لبيكبريتات كلوبيدرجزيل clopidogrel hydrogen sulfate الصورة أ ؛و شكل (7): يبين رص جزيئات بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate الصورة ؟ في وحدة الخلية للبلورة. الوصف التفصيلي تمت الملاحظة من البيانات البلورية أن البنية المتبلرة من الصورة ١ تحتوي على كاتيونين مستقلين بللورياً من كلوبيدوجريل clopidogrel وأنيونين بيكبريتات bisulfate anions مستقلين. يكون الكاتيونان cations المستقلان بانطباق متمائل. تبين البيانات البللورية للصورة 7 أنها تحتوي على زوج واحد من كاتيون كلوبيدوجريل clopidogrel cation ٠ - أنيون بيكبريتات bisulfate anion مستقل بللورياً . في الصورتين؛ يتم إدخال البروتونات في الكاتيونات cations محورياً ويكون لذرة النيتروجين (Rel nitrogen atom ويكون انطباق الكاتيونات cations في الصورة 7 مختلفاً عن ذلك الملحوظ في الصورة A لا يتم شغل موقع بواسطة جزيئات المذيب في الترتيب الجزيئي للصورتين المتبلرتين. re يكون ترتيب الأنيونات anions مختلفاً جداً في البنيتين المتبلرتين. تكون البنية المتبلرة للصورة ¥ (المعين المستقيم) orthorhombic أقل كثافة )£77 (Taw fla), عن البنية المتبلرة (أحادية الانحراف) monoclinic للصورة V,000) ١ جرام/ ("os :
طبقاً لميزة أخرى؛ يكون هدف الاختراع الحالي عبارة عن عملية لتحضير الصورة ¥ من بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate حيث: 0 يتم تعليق ميثيل 1ر006 )+( - (9) حم- (7- كلورى فينيل) الإدعطممتملطه حك 0( 1( 7- تترا هيدرو [C —Y «¥] tetrahydrothieno sud بيريدين 01110106 —0— ° أسيتات كافور A acetate camphorsulfonatecili silu مذيب عضوي؛ (ب) يتم استخلاص حمض الكافور سلفونيك camphorsulfonic acid بواسطة محلول قلوي مائي من كربونات بوتاسيوم potassium carbonate ويتم Jue الطور العضوي organic phase بواسطة celal (ج) يتم تركيز الطور gb organic phases sand جو مفرغ ويتم رفع المتبقي المركز Ve في acetone) su ¢ )9( تتم إضافة حمض كبيريتيك sulfuric acid 80 (ه) يتم تسخين الخليط إلى درجة الارتجاع؛ يتبلور المنتج؛ ويتم تبريد الخليط» وترشيحه ويتم غسله؛ وعندئذ تجفيفه تحت ضغط منخفض ليعطي بيكبريتات كلوريد وجريل clopidogrel hydrogen sulfate الصورة ١؛ Vo (و) - تنتج السوائل الأم الناتجة؛ بعد فترة “ إلى 6 أشهر بللورات_ من بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate الصورة Y علاوة على old يتعلق الاختراع بعملية لتحضير )+( - )8( بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate الصورة ¥ حيث:
A —_ — تنتج السوائل الأم الناتجة من إعادة بلورة الصورة ١ من )+( - (5) بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate بعد فترة 5 إلى 1 أشهر بللورات بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate الصورة .Y تحتوي السوائل الأم المائية الأسيتونية الناتجة من بلورة الصورة ١ من (+) - )8( بيكبريتات © كلو clopidogrel hydrogen sulfate ls ya san على من ٠,7 إلى 7١ ماء. تحتوي هذه السوائل الأم حتى 7٠١ تقريبا من بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen 56ا؛ ويتم حساب هذه الكمية على أساس كمية الميثيل ma )5( - (+) methyl (7- كلورو فينيل chlorophenyl( حي م ىت lo =Y هيدرو tetrahydrothieno sud [7؛ =Y 0] بيريدين pyridine —0— أسيتات كافور سلفونات acetate camphorsulfonate المستخدمة للتحويل إلى ٠ بيكبريتات ٠ hydrogen sulfate تنتج السوائل الأم ببطء بعد فترة “ إلى 6 أشهارء؛ في درجة حرارة أقل من 460 a بيكبريتات كلو clopidogrel hydrogen sulfates a sam صورة ؟. طبقاً لميزة أخرى من ميزاته؛ يتعلق الاختراع الحالي بعملية أخرى لتحضير الصورة ؟ من بيكبريتات كلوبيدوجريل ‘ua clopidogrel hydrogen sulfate Vo 0( يتم تعليق ميثيل ~Y) ~~ (S) - (+) methy كلورى chlorophenyl( (Jad =£« —Y (1 (0 تترا هيدرو ثيينو pyridine su [C —Y «¥] tetrahydrothieno ~~ أسيتات كافور سلفونات acetate camphorsulfonate في ude عضوي؛
- !و - (ب) يتم استخلاص حمض الكافور سلفونيك camphorsulfonic acid بواسطة محلول قلوي مائي من كربونات 5 potassium carbonates sli ويتم Jue الطور العضوي phase 0788016 بواسطة الماء؛ (ج) يتم تركيز الطور organic phase sad في جو مفرغ ويتم رفع المتبقي المركز ° في أسيتون؛ (د) تتم إضافة حمض كبريتيكومة sulfuric 7/17 في درجة Y. م ويتم بذر المحلول بواسطة بيكبريتات كلوبيد وجريل clopidogrel hydrogen sulfate الصورة ؟؛ (ه) يتبلور المنتج؛ ويتم تبريد الخليط وترشيحه ويتم غسل البللورات؛ وتجفيفها عندئذ تحت ضغط منخفض ليعطي بيكبريتات كلوبيدوجريل5017516 clopidogrel hydrogen = الصورة 7. يتكون بديل آخر من إخضاع المعلق المتبلر إلى قص ميكانيكي بمساعدة جهاز قص. قد يكتسب هذا الجهاز سرعة دوران حوالي ٠٠٠٠١ إلى ١0080 لفة في الدقيقة. تكون أجهزة مجهزة بهذه الخصائص؛ على سبيل المثال؛ من النوع اونا وتباع بواسطة JKA-Werke(DE) علاوة على ذلك؛ تتم ملاءمة هذه الأجهزة معالجة الكميات الصناعية. يكون المبدأ هو الحصول Ady to الطحن على دقائق صغيرة خارج محلول والتي تحتوي على جزء فقط من حمض الكبريتيك sulfuric acid . سوف تتم عندئذ إضافة الجزء المتبقي من الحمض ببطء لإتاحة نمو البللورات. استمرت التجارب بداية بإضافة 7٠ من كمية حمض الكبريتيك sulfuric acid الضرورية. cally يكون هدف الاختراع الحالي هو الصورة ¥ من بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate ٠ متميزة بواسطة شكل حيود الأشعة السينية Xeray على المسحوق المعطى في جدول .)١(
- ١١
وأكثر تحديداً + تتميز الصورة Y أيضاً بواسطة درجة انصهار مقد ارها a 7١ محددة بواسطة
التحليل التبايني للمحتوى الحراري لوحدة الكتلة (DSC) وبواسطة عمليات الامتصاص المميزة
في الأشعة تحت الحمراء 10858860 والأشعة تحت الحمراء infrared القريبة.
تكون بعض الخواص الفيزيائية وسلوك الصورة المتبلرة الجديدة من بيكبريتات كلوبيد وجريل clopidogrel hydrogen sulfate ٠ طبقاً للاختراع مختلفة بصورة كاملة عن تلك للصورة ١ كما تم
توضيحه بواسطة فحص الصورتين طبقاً لطرق وإجراءات قياسية.
تم تحديد شكل حيود الأشعة السينية 7ه على المسحوق (زاوية الحيود) بواسطة مقياس الحيود
7 0 في Los Yom براغ لصور حيود المسحوق المميزة Ws) بيان Siemens DSOOTT
ثيتا theta » درجة؛ بالنسبة ل «CuK زد ٠,547 أنجستروم 6 ) في شكل )١( للصورة ١ ٠ وفي شكل (Y) للصورة ؟. يتم تسجيل الانعكاسات الهامة لشكل )١( في جدول ؟ بينما يتم تجميع
تلك لشكل S(T) جدول .)١( في الجداول ١ و7؛ تكون ل عبارة عن المسافة بين الشبكية
وتمثل 110 الكثافة النسبة معبر عنها بالنسبة المئوية للانعكاس الأكثر كثافة.
جدول )١( الصورة الانعكاسات الهامة المبينة في شكل ؟ ANG py fond d vee en ae ee ew ee متا eee eee
اماس
— \ \ — جدول )7( الصورة ١ | الانعكاسات الهامة المبينة في شكل ١ ara a تنفيذ التحليل التبايني للمحتوى الحراري في وحدة الكتلة (DSC) للصور ١ و Y بصورة مقارنة باستخدام جهاز (DSC?) Perkin Elmer المعاير بواسطة الرجوع إلى indiuma pa) . بالنسبة لتحليل قياس المحتوى الحراري؛ تم استخدام 7,894 مجم من الصورة ١ أو 7,574 مجم من 0 الصورة » كما هي متحصل عليها في المثال رقم XY في كأس aluminium sya sl مجعد ومثقب في مدى درجة حرارة من 5١6 .م إلى a TY بمعدل تسخين ٠١ .م / دقيقة. يتم بيان درجة الانصهار والمحتوى الحراري للانصهار في جدول LY تناظر درجة الانصهار إلى خاصية درجة حرارة الانصهار المتحصل عليها بواسطة .DSC قد يتم أيضاً تعيين هذه القيمة على أنها تكون درجة الحرارة المناظرة للتقاطع بين خط الأساس والمماس لمنحنيات_القيم ١ العظمى للانصهار الملحوظة بواسطة DSC ع ١
جدول (7) درجة الانصهار والمحتوى الحراري لوحدة الكتلة درس كي i سنوي Cn or) om يتم Lad توضيح الفرق بين الصورة Y الجديدة والصورة ١ لبيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate بواسطة فحص طيف الأشعة تحت الحمراء infrared spectroscopy تم الحصول على تحويل فوريير Fourier لطيف الأشعة تحت الحمراء infrared ٠ه (FTIR) spectroscopy بواسطة جهاز قياس الطيف ٠0١٠09 لنظام Perkin Elmer بدرجة تمييز ؛ سما من 4000 سم إلى 4660 سم أ. يتم تحضير العينات من الصورة ١ أو الصورة في شكل أقراص oY KBr إخضاع الأقراص إلى ضغط ٠١ طن لمدة دقيقتين. تم فحص كل die بعد أربعة عمليات مسح متراكمة. يتم في جدول ؛ توضيح مقارنة النطاقات المميزة ANY الطول الموجي (Tan) والكثافة (على هيئة نسبة مئوية من معامل الانفاذية). جدول )£( [as الف الطول الموجي (سم ') | 7 معامل الانفاذية الطول الموجي Tan) | 7# معامل (Wavelength Wavelength الانفاذية Cr [en [ww ne [wer [ne ww ow سم Tw oe Ce | ee
_ ١ 7 _
يبين جدول ؛ أن الصورة ؟ تبدي عمليات امتصاص متميزة عند Tal 755١ و997١ سم و85١١ سما و79١٠ سم والتي تكون غير موجودة من الصورة .١ تم توضيح الصيغة البنائية الخاصة للبلورات للصورة 7 بواسطة تحليل حيود الأشعة السينية«ه72 لبللورة مفردة باستخدام مقياس حيود MSC.
Rigatka AFCES والبرنامج ve SHELXS-93 5 SHELXS-90 م محطة عمل .SGIRIS Indigo تم توليد موضع ذرات ال C-H هيدروجين170:08605 xc مسافة ١,90 أنجستروم8216 . يتم في جدول © بيان بيانات الشكل البللوري؛ وبصفة خاصة
أطوال LDA الوحدة a) و5 وع) والزوايا ca) 8 7) وحجم كل خلية وحدة.
جدول (*) بيانات الشكل البللوري وإنشاء الصيغة البنائية للصورة ؟ المجموعة الفراغية للنظام المتبلر نظام المعين P2122; أبعاد خلية الوحدة: .| لازم MG ANGesged (YA |» ANG. s suai (VY) 17 c wes Le ال es = 2 الكثافة (محسوبة 7 جزام/ سم
الانعكاسات المجمعة 71١4 العامل 8 يتم في جدول + إعطاء الإحداثيات الذرية للصورة oF وأطوال الرابطة في جدول 7 وزوايا
.4 وزوايا الالتواء المميزة في جدول A الرابطة في جدول ٠
- ١6 (1) جدول (Y) ولا ل - (£) +1340 (A) + YAYY C (15) 77 [ee er (£) +081 GYEYY - (1) + VAY (V1) + ee C (16) ee fe
YEYY
و١ - جدول (V) المسافات بين الجزيئات فى الصورة ؟ الذرة المسافة ل oe | se | الاق mer ew xe Vr )2( tae | ew com] تكون المسافات ANGa sali . يتم إعطاء قيم الانحراف المعياري المقدرة على المكان الأخير للكسور العشرية في أقواس. Very
—- أي \ _ جدول A) ( زوايا الربط فى الجزيئات بين الذرات غير الهيدروجين1701088605 rm co) C (10) تكون المسافات بالأنجستروم8710 . يتم إعطاء قيم الانحراف المعياري المقدرة على المكان الأخير للكسور العشرية في أقواس.
— لا \ _ جدول )3( التطابق وزوايا الالتواء المميزة co Ne 68
NG
300
NG
YEYY
A —_ 3 — تكون الزوايا بالدرجات. يتم إعطاء قيم الانحراف المعياري المقدرة على المكان الأخير للكسور العشرية في أقواس. تكون الإشارة موجبة إذا تم تراكب الذرة ١ على الذرة 4؛ عند النظر من الذرة ؟ إلى FA بواسطة الحركة في اتجاه عقارب الساعة.
م ثثبت دراسة الشكل البللوري بواسطة الأشعة السينيةزرة: X ؛ وبصفة خاصة بيانات الشكل البللوري للجدول ١ والإحداثيات الذرة للجدول 1 وأطوال الرابطة للجدول 7 وزوايا الرابطة للجدول A وزوايا الالتواء المميزة للجدول 4؛ الصيغة البنائية المقترحة والموضحة في الأشكال و١ تكون بللورات الصورة ١ عبارة عن أطباق غير منتظمة وتكون بللورات الصورة * عبارة عن
تكتلات. كشف الفحص المجهري أن بللورات الصورة ؟ الجديدة تكون مختلفة في الشكل عن تلك للصورة .١ Cua أنها تكون أقل كهربية إستاتيكية عن الصورة ١ فإنها بذلك لائمت بصفة خاصة لتصنيع تركيبات صيدلانية لعلاج الأمراض التي يكون فيها دواعي استخدام مثبط تكتل صفيحات دموية. cll وطبقاً لميزة أخرى من مميزاته؛ يكون Gas الاختراع الحالي هو تركيبات صيدلانية
Y الصورة clopidogrel hydrogen sulfate على بيكبريتات كلوبيدو جريل dad تحتوي كمكون ١ .١ على المسحوق الموضح في جدول Xray المميزة بواسطة شكل حيود الأشعة السينية
٠ع
١ - - بصورة مفضلة؛ تتم صياغة بيكبريتات كلوبيدو clopidogrel hydrogen sulfates sa الصورة ؟ Gis للاختراع الحالي في تركيبات صيدلانية بواسطة المسار عن طريق الفم تحتوي على Ve مجم من المكون الفعال لكل وحدة جرعة؛ في خليط مع سواغ صيدلاني واحد على الأقل. عندما يتم تحضير تركيبة صلبة في صورة Gal J يتم خلط المكون الفعال الرئيسي مع ناقل م Naa مثل جلاتين gelatine أو starch Li أو الاكتوز lactose أو ستيارات مغنيسيوم magnesium stearate أو تالك «tale أو صمغ عربي gum arabic أو ما شابه ذلك. قد يتم تغليف الأقراص بواسطة sucrose js Su أو مواد مناسبة أخرى أو قد تتم معالجتها بحيث يكون لها نشاط مطول أو مؤجل وبحيث تطلق بصورة مستمرة كمية سابقة التعيين من المكون الفعال. يتم الحصول على مستحضر كبسولات بواسطة خلط المكون الفعال مع مادة مخففة وبواسطة صب الخليط الذي تم الحصول عليه في كبسولات طرية أو صلبة. قد تحتوي المساحيق أو الحبيبات القابلة للتشتيت في الماء على المكون الفعال على هيئة خليط مع عوامل cum أو عوامل cubs أو عوامل df Je Ju Gla بيروليدون cpolyvinylpyrrolidone وبالمثل مع عوامل تحلية أو عوامل تصحيح المذاق. إذا وجدت الرغبة لصياغة المكون الفعال للإعطاء عن طريق المستقيم فيجب التوجه للتحاميل والتي يتم تحضيرها مع مواد رابطة تنتصهر في درجة حرارة المستقيم؛ على سبيل المثال» زبدة الكاكار cocoa butter أو مركبات بولي إيثيلين جليكول -polyethyleneglycols للإعطاء عن طريق غير معوي؛ يتم استخدام معلقات مائية أو محاليل ملحية أو محاليل معقمة وقابلة للحقن.
سال ا قد تتم أيضاً صياغة المكون الفعال في صورة كبسولات دقيقة؛ واختيارياً مع مادة حاملة واحدة أو أكثر أو مادة إضافة واحدة أو أكثر. توضح الأمثلة التالية الاختراع بدون تحديده بأي طريقة. تحضير ميثيل —or )5( - )+( methyl (7- كلورو فينيل) chlorophenyl -4) 0 1 7- 55 | هيدرو tetrahydrothieno sud - ]¥« م | -Y م] بيريدين 771006 -ه- أسيتات كافور سلفونات» acetate camphorsulfonate : تتم تعبئة ( ٠٠ كجم)_ من هيدروكلوريد ميثيل ~a racemic methyl (7-_كلورو_فينيل) chlorophenyl -) 0 1 7-_تترا هيدرو tetrahydrothieno gud [7؛ =Y 0] بيريدين —0o—pyridine أسيتات acetate hydrochloride و( gh (aS ٠٠6 كلورو ميثان dichloromethane إلى مفاعل مقلب. عندثذ تتم إضافة )00 VY كجم) محلول ibe 4 من > بيكربونات صوديوم sodium bicarbonate ببطء._ بعد الترويق (Gaal يتم تركيز الطور العضوي organic phase في .جو _مفرغ. يتم تخفيف المتبقي المركز بواسطة ٠٠٠١( لتر) أسيتون86©1006. تتم Ala) محلول من )108 كجم) Ge حمض #- ٠١ كافور سلفونيك camphorsulfonic acid في 77١( لتر) acetone) sid عند درجة Yo -v. م . يتم تبريد الخليط وتتم بلورة ميثيل (S) - (+) methyl صس- ) ~Y كلورى فينيل) الإمعطمو«ملطه =« =Y To ho تترا هيدرو —o- pyridinecpu ym [C =Y »[ - tetrahydrothieno sid أسيتات كافور سلفونات camphorsulfonate 6 بواسطة البذر حسب الضرورة. عندما تكون البللورة وفيرة؛ يتم تسخين الخليط إلى درجة الارتجاع وتبريده عندئذ YoY م. يتم عندئذ فصل البللورات بالترشيح وغسلها بواسطة أسيتون acetone ¢ وتجفيفها تحت ضغط منخفض. بذلك؛ يتم الحصول على )191 كجم) من ميثيل methyl )+( - (8) -- (7- كلورو_فينيل)
chlorophenyl -4) 0( 1( #7-_تترا tetrahydrothieno sili 5 aa - 1ت "حا بيريدين pyridine -# - أسيتات كافور سلفونات acetate camphorsulfonate أي حصيلة YY تحضير بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate صورة ١ de رقم (١أ) م يتم إدخال )00 جرام) كبريتات كافور كلوبيدوجريل clopidogrel camphorsulfate محضرة كما هو مبين من قبل في مفاعل Yor) مل) في جو نيتروجين0170880. تتم إضافة (Je ٠٠١( داي كلورو dichloromethane tue ويتم تقليب الخليط لمدة ٠١ دقائق. عندئذ يتم إدخال محلول من )4 جرام) كربونات بوتاسيوم potassium carbonate مذابة في ela (Ja V1) منزوع الأيونات. pl فصل الطور العضوي organic phase ويتم Jue الطور المائي aqueous phase عدة مرات ٠ بواسطة ho كلورو ميثان010010:000610806. .يتم دمج الأطوار العضوية وتركيزها في جو مفرغ. تتم غضافة (779 (Jo أستيون acetone إلى ناتج التركيز ويتم ترشيح المحلول خلال فريتة 6١ ميكرون إلى 7 ميكرون. تتم تعبثة محلول acetone) sim) يحتوي على قاعدة في مفاعل في جو نيتروجين 200860 وتتم las Ge (fon Vi) Alla) حمض كبريتيك sulfuric acid 7850 في درجة a RE ويتم عندئذ تسخين الخليط إلى درجة الارتجاع؛ fas, ve البلورة ويتم الحفاظ على الارتجاع لمدة ساعتين. يتم تقطير المذيب؛ ويتم تبريد المتبقي إلى درجة صفر إلى -5 .م ويتم فصل البللورات بالترشيح على قمع بوشنر للحصول على YY) جرام) من بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate الصورة ¥ بعد التجفيف؛ درجة الانصهار = Fava م
اللا
مثال رقم (١ب)
يتم إدخال VY) كيلوجرام) كبريتات كافور كلوبيدوجزيل clopidogrel camphorsulfate
محضرة كما هو مبين من قبل في مفاعل Vee) لتر) في جو nitrogen. (pas it تتم إضافة
(5؛77 لتر) (sha كلورو ميثان dichloromethane ويتم تقليب الخليط ve sad دقيقة إلى ساعة م واحدة. Mae .يتم إدخال محلول من YVE,0) كيلوجرام) كربونات بوتاسيوم potassium organic العضوي shall لتر) ماء منزوع الأيونات. يتم فصل YATY) مذابة في carbonate
6 ويتم Jue الطور aqueous phase (Sell عدة مرات بواسطة داي كلورو ميثان
dichloromethane يتم ze الأطوار العضوية وتركيزها في جو fie تتم إضافة
acetone) sid إلى ناتج التركيز ويتم ترشيح المحلول خلال خرطوشة ترشيح ١١ ميكرون إلى ١ ٠ ميكرون. تتم تعبئة (077© لتر) محلول acetone sun) يحتوي على قاعدة في مفاعل في
جو نيتروجين«010086» وتتم إضافة (774,8 كيلوجرام) من محلول حمض كبريتيك sulfuric
A+ acid solution في درجة 7 م
يتم تقطير المذيب؛ ويتم تبريد المتبقي إلى درجة صفر إلى a 0m ويتم فصل البللورات
بالترشيح على قمع بوشئر للحصول على WAY) كيلوجرام) من بيكبريتات كلوبيدوجريل مد clopidogrel hydrogen sulfate الصورة ١ بعد التجفيف؛ درجة الانتصهار = عم اي م
تنتج السوائل الأم الناتجة؛ في درجة حرارة أقل من 50 م بعد فترة “ إلى 6 أشهر بلورات من
+ ١716 = درجة الاتصهار ¢Y الصورة clopidogrel hydrogen sulfate بيكبريتات كلوبيدوجريل
م
ا
سوب -
مثال رقم (١ج)
يتم إدخال ( 6 كيلوجرام) كبريتات كافور كلوبيدوجريل clopidogrel camphorsulfate
محضرة كما هو مبين من قبل في مفاعل (000 لتر) في جو نيتروجين 0100860. تتم إضافة
(Al 7 45( داي كلورو ميثان dichloromethane ويتم تقليب الخليط لمدة ve دقيقة إلى ساعة Mae daly oo يتم JW) محلول من YVE,0) كيلوجرام) كربونات بوتاسيوم potassium
organic لتر) ماء منزوع الأيونات. يتم فصل الطور العضوي YAYY) مذابة في carbonate
Jue Jy phase الطور_المائي aqueous phase عدة hy Aku Ole كلورو
a dichloromethane li دمج الأطوار العضوية وتركيزها في جو مفرغ. تتم إضافة
acetone sid إلى ناتج التركيز ويتم ترشيح المحلول خلال خرطوشة ترشيح ١١ ميكرون إلى ١ ٠ ميكرون. تتم تعبئة YoY) لتر) محلول acetone si) يحتوي على قاعدة في مفاعل في
جو نيتروجين nitrogen وتتم إضافة A) 4 كيلوجرام) من محلول حمض كبريتيك sulfuric
a vy. في درجة £47 acid solution
يتم تقطير المذيب؛ ويتم تبريد المتبقي إلى درجة صفر إلى a 0m ويتم فصل البللورات
بالترشيح على قمع بوشنر للحصول على (©,785 كيلوجرام) من بيكبريتات كلوبيدوجريل مد clopidogrel hydrogen sulfate الصورة ١ بعد التجفيف؛ درجة الانصهار = 86 Yi م
تنتج السوائل الأم الناتجة؛ في درجة حرارة JF من ٠0 .م بعد فترة ؟ إلى > أشهر بلورات من
+ ١١706 = درجة الانصهار ¢Y الصورة clopidogrel hydrogen sulfate بيكبريتات كلوبيدوجريل
Ca¥
د؟؟ -
مثال رقم (V) تتم تعبئة )449 لتر) داي كلورو dichloromethane ia 5 )£04 كيلوجرام) ميثيل methyl )+( - (9) حمن- (7”- كلورى فينيل) lo 4-0 chlorophenyl 7-_تترا هيدرو pyridine sum [C =Y «¥] - tetrahydrothieno si —0~ أسيتات كافور سلفونات acetate camphorsulfonate ° في مفاعل. يتم استخلاص حمض الكافور سلفونيك camphorsulfonic acid بواسطة محلول مائي من (80 كجم) كربونات بوتاسيوم potassium carbonate في TAY) لتر) ماء. يتم عندئذ غسل الطور العضوي organic phase بواسطة الماء. يتم تركيز الداي كلورو dichloromethane Vie ويتم رفع المتبقي المركز في acetone) sid (AE) عتدئذ؛ تتم إضافة ( ٠ كيلو جرام) حمض كبريتيك sulfuric acid 797 في درجة 0 م . يثم إجراء ٠ - البذر بواسطة )¥ ,+ كيلوجرام) بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate الصورة " التي تم الحصول عليها في مثال )١( أو (١ج). تتبلور بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate 235 فصلها بالترشيح وغسلها بواسطة أسيتون acetone وتجفيفها تحت ضغط منخفض يتم الحصول على ( YY كيلوجرام) بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel
2 3 + أي حصيلة 795,9؛ درجة الانصهار = لاا ١ الصورة hydrogen sulfate
)( _مثال رقم ١ (+) methyl كيلوجرام) ميثيل £0) 5 dichloromethane تتم تعبئة )9 +4 لتر) داي كلورو ميثان هيدرو ثيينو IE Yl ©؛ «f= 0010:0م860(1)لينيف كلورو -" ( a )8( - acetate أسيتات كافور سلفونات —o- بيريدين7710:06م [C =Y [؛ - tetrahydrothieno camphorsulfonic acid في مفاعل. يتم استخلاص حمض الكافور سلفونيك camphorsulfonate لتر) VAY) potassium carbonates small sr كجم) كربونات A) بواسطة محلول مائي من x.
اج -
ماء. يتم عندئذ غسل الطور العضوي organic phase بواسطة الماء. يتم تركيز الداي كلورو
ميثان dichloromethane ويتم رفع المتبقي المركز في (Ayan) أسيتون .acetone
يتم عندئذ؛ تثبيت درجة الحرارة عن a Ye ويتم ضبط **<120 إلى التأثير. تتم عندئذ إضافة
٠ من الكمية العامة من LSAT) جرام) حمض كبريتيك sulfuric acid 54 إلى Zan في دقائق قليلة. Mae يتم استخدام بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate تم
الحصول عليها طبقاً للأمثلة (١ب أو ١ج) للبذر. تتبلور بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel
hydrogen sulfate الصورة LY يتم ترك الخليط لمدة £0 دقيقة تحت تأثير 17 تتم عندئذ
إضافة VET) كيلو جرام) حمض الكبريتيك sulfuric acid 749 عند 94 إلى 797 خلال ساعتين
بينما يكون يمحن مازال مؤثراً ٠ يتم إيقاف ا ٠ دقيقة بعد Ala) الحمض. يتم عندئ ٠ تقليب الخليط Ve sad دقيقة في درجة 0 م وترشيحه وغسله بواسطة أستون acetone
وتجفيفه في جو مفرخ.
يتم الحصول عندئذ على 7٠١( كيلوجرام) من بيكبريتات كلوبيدو جريل clopidogrel hydrogen
Ca + 176 = بحصيلة 740,9؛ درجة الانصهار ١ الصورة sulfate
Claims (1)
- Y 9 — __ عناصر_ الحمايةclopidogrel شكل متعدد متبلر من (+) = (5) بيكبريتات كلوبيدوجريل - ١ ١ على المسحوق Xray ؛ يبين حيود الأشعة السينية (Y (الصورة hydrogen sulfate 7 LATS 1١ له قيم عظمى مميزة معبر عنها على هيئة مسافة بين المستويات عند ¥ LB ANG أنجستروم 0,170,160 FE 0,00 4 710 ‘ clopidogrel شكل متعدد متبلر من )+( - (5) بيكبريتات كلوبيدوجريل - " ١ Infrared والذي يبدي طيف الأشعة تحت الحمراء oY (الصورة hydrogen sulfate Y عمليات امتصاص مميزة معبر عنها بالوحدة بنسب مئوية مناظرة 4d Spectra 1 she و1185 و5١١٠ بنسبة نقل ١48ا7/و Yoo لمعامل إنفاذية تبلغ سم عند تقريبا. PTY ١8و ITY 4 مناظرة ل ° clopidogrel بيكبريتات كلوبيدوجريل (S) = )+( شكل متعدد متبلر من - YF ١ a FEV له درجة انصهار ((Y (الصورة hydrogen sulfate ¥ clopidogrel بيكبريتات كلوبيدوجريل (S) - )+( شكل متعدد متبلر من - 8 ١ على Xray سينية ddl شكل حيود $x ؛)١ (الصورة hydrogen sulfate Y .7 المسحوق طبقاً لشكل y clopidogrel بيكبريتات كلوبيدوجريل (S) - )+( شكل متعدد متبلر من - 0 ١ Infrared Spectra! yall (الصورة ؟)» يبدي طيف أشعة تحت hydrogen sulfate Y .“ طبقاً لشكل vVEYYالال ١ + - شكل متعدد متبلر من (+) - (5) بيكبريتات كلوبيدوجريل clopidogrel hydrogen sulfate Y (الصورة «(Y ويبين حيود الأشعة السينية Xray على المسحوق 01 له قيم عظمى مميزة معبر عنها على هيئة مسافة بين المستويات عند LATS 5,1١ 1 00 ¥ واه و؛لا, 1,895 0,175 أنجستروم2276_تقريباً وطيف أشعة تحت ° الحمراء Infrared Spectra والذي يبين عمليات امتصاص مميزة معبر عنها بالوحدة 1 سم ' عند VAG 51 E4Y 5 788١ و١٠ بنسب مئوية مناظرة لمعامل الإنفاذية v تبلغ ؟؛ FRY 5 ١8و TTY تقريباً. ١ " - تركيبة صيدلانية تشتمل على كمية فعالة من الصورة 7 ذات الشكل المتعدد Y من بيكبريتات كلو بيدوجريلعتقل؟ة clopidogrel hydrogen طبقاً لعنصر الحماية )١( ¥ في توليفة مع سواغ صيدلاني واحد على الأقل. (S) - (+) - A ١ بيكبريتات كلو «clopidogrel hydrogen sulfate bys sau يبين Y نموذج حيود الأشعة السينيةزة: 7 على المسحوق له قمة مميزة معبر عنها بدلالة مسافة بين المستويات عند ANGa sad 4,١١ تقريباً. (S) - (+) - 4 \ بيكبريتات «clopidogrel hydrogen suifatech ya san ol يبين ١ نموذج حيود الأشعة السينيةزة: X على المسحوق له قمة مميزة معبر عنها بدلالة v مسافة بين المستويات عند 6,87 ANG find تقريباً. (S) - (+) - ٠ \ بيكبريتات «clopidogrel hydrogen sulfates ya sau 5S يبين Y نموذج حيود الأشعة السينيةزة: X على المسحوق له قمة مميزة معبر عنها بدلالة r مسافة بين المستويات عند 9,60 ANG sand تقريباً.YA - - ١١ ١ (+) - (5) بيكبريتات «clopidogrel hydrogen sulfated a san lS يبين نموذج حيود الأشعة السينيةرة: 72 على المسحوق له قمة مميزة معبر عنها بدلالة > مسافة بين المستويات عند 3,87 Lust ANG fad (S) - (+) - ١ ١ بيكبريتات clopidogrel hydrogen sulfated: > sam IS طبقا Y لعنصر الحماية ٠ (A) حيث يبين نموذج حيود الأشعة السينيةية< X على المسحوق علاوة على ذلك قمة مميزة عند 1,87 أنجستروم270 تقريباً. ٠“ ١ - )+( - (5) بيكبريتات lb clopidogrel hydrogen sulfate: ys sam oS Y لعنصر الحماية (VY) حيث يبين نموذج حيود الأشعة السينيةرة: 72 على المسحوق r علاوة على ذلك قمة مميزة عند 7,18 ANG 5 mead تقريباً. ١ 4 - )+( - (58) بيكبريتات clopidogrel hydrogen sulfated: ya san 5lS طبقاً Y لعنصر الحماية (9)؛ Cua يبين نموذج حيود الأشعة السينيةزة: 76 على المسحوق علاوة على ذلك قمة مميزة عند 60,© ANGas fiend تقريباً. (S) - (+) - Vo ١ بيكبريتات clopidogrel hydrogen sulfate ya sans له Y محتوى حراري للانصهار مقداره AY جول/ جرام .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9807464A FR2779726B1 (fr) | 1998-06-15 | 1998-06-15 | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA99200321B1 true SA99200321B1 (ar) | 2006-10-11 |
Family
ID=9527349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA99200321A SA99200321B1 (ar) | 1998-06-15 | 1999-07-04 | صور متعددة الأشكال من clopidogrel hydrogen sulfate |
Country Status (44)
Families Citing this family (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2792836B3 (fr) | 1999-04-30 | 2001-07-27 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| CA2363053C (en) * | 2001-11-09 | 2011-01-25 | Bernard Charles Sherman | Clopidogrel bisulfate tablet formulation |
| PT1467735E (pt) * | 2001-12-18 | 2009-03-10 | Teva Pharma | Polimorfos de hidrogenossulfato de clopidogrel |
| US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| HUP0200438A3 (en) * | 2002-02-06 | 2003-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ535880A (en) | 2002-04-16 | 2007-11-30 | Schering Corp | Tricyclic thrombin receptor antagonists |
| ES2299720T3 (es) * | 2002-05-31 | 2008-06-01 | Schering Corporation | Formas polimorfas de un inhibidor de xantina-fosfodiesterasa v. |
| US6800759B2 (en) | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| CZ297472B6 (cs) * | 2002-08-27 | 2006-12-13 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I |
| US20040067995A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-08 | Wong Pancras C. | Novel combination of a factor Xa inhibitor and clopidogrel |
| ITMI20022228A1 (it) * | 2002-10-21 | 2004-04-22 | Dinamite Dipharma S P A | Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici. |
| AU2003285841A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-18 | Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. | A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate |
| DE10307343B4 (de) * | 2003-02-21 | 2005-10-06 | Volkswagen Ag | On-Board-Diagnosevorrichtung und On-Board-Diagnoseverfahren für Kraftfahrzeuge |
| WO2004081015A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Hetero Drugs Limited | Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate |
| US7872019B2 (en) * | 2003-03-12 | 2011-01-18 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphs and amorphous form of (S)-(+)-clopidogrel bisulfate |
| PL1618111T3 (pl) * | 2003-04-25 | 2015-06-30 | Cadila Healthcare Ltd | Sole klopidogrelu i sposób wytwarzania |
| EP1648903A2 (en) | 2003-07-02 | 2006-04-26 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug |
| US20070142637A1 (en) * | 2003-07-02 | 2007-06-21 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of crystalline polymorph of a platelet aggregation inhibitor drug |
| US7291735B2 (en) * | 2003-08-04 | 2007-11-06 | The Company Of Wockhard Limited | Process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-1 |
| DE10337773A1 (de) * | 2003-08-13 | 2005-03-24 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen |
| GB0321256D0 (en) * | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| KR101110738B1 (ko) * | 2003-11-03 | 2012-02-17 | 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 | (ｓ)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 상이한 형태의 제조 방법 |
| CA2457459A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Brantford Chemicals Inc. | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate |
| EP1720884A1 (de) * | 2004-02-24 | 2006-11-15 | Siegfried Generics International AG | Pharmakologisch akzeptierbare salze von clopidogrel |
| EP1772455A3 (en) * | 2004-03-05 | 2007-06-27 | IPCA Laboratories Limited | Industrial process for preparation a polmorph of clopidogrel hydrogen sulphate |
| AU2004318214B2 (en) | 2004-04-09 | 2007-12-06 | Hanmi Holdings Co., Ltd. | Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same |
| EA010198B1 (ru) * | 2004-04-19 | 2008-06-30 | Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место | Способы получения полиморфной формы i гидросульфата клопидогрела |
| KR20070012675A (ko) * | 2004-04-20 | 2007-01-26 | 사노피-아벤티스 | 메틸(+)-(Ｓ)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-Ｃ]피리딘-5(4Ｈ) 아세테이트 히드로브로마이드, 클로피도그렐히드로브로마이드의 다형성 형태 |
| ZA200608035B (en) * | 2004-04-20 | 2008-07-30 | Sanofi Aventis | Clopidogrel salt and polymorphic forms thereof |
| US7829720B2 (en) * | 2004-05-04 | 2010-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms |
| US20060154957A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-07-13 | Nina Finkelstein | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof |
| US7446200B2 (en) * | 2004-10-04 | 2008-11-04 | Usv, Ltd. | Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I |
| EP1848720A1 (en) * | 2005-02-15 | 2007-10-31 | Usv Limited | Rapid resolution process for clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - form i |
| EP1693375A1 (en) * | 2005-02-21 | 2006-08-23 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for preparing clopidrogel hydrogen sulfate of form I |
| EP1851231A2 (en) * | 2005-02-24 | 2007-11-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof |
| US7772398B2 (en) * | 2005-03-11 | 2010-08-10 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate |
| AU2006336417A1 (en) * | 2005-05-10 | 2007-08-02 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate clopidogrel formulations |
| KR20080016952A (ko) * | 2005-06-13 | 2008-02-22 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 제제 |
| KR20070009851A (ko) * | 2005-07-14 | 2007-01-19 | 씨제이 주식회사 | 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물 |
| WO2007052300A2 (en) | 2005-09-05 | 2007-05-10 | Cadila Healthcare Limited | Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate |
| EP1926736A4 (en) * | 2005-09-21 | 2010-08-25 | Chong Kun Dang Pharm Corp | NEW RESINATE COMPLEX OF S-CLOPIDOGREL AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| WO2007091253A2 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-16 | C.T.S. Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising clopidogrel and vitamins which reduce homocysteine levels |
| US20070225320A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-09-27 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing clopidogrel |
| WO2007113857A2 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Cadila Healthcare Limited | Modified release clopidogrel formulation |
| RU2008146758A (ru) * | 2006-04-27 | 2010-06-10 | Инд-Свифт Лэборетриз Лимитед (In) | Способ получения полиморфных форм клопидогрела гидросульфата |
| JP2009539846A (ja) * | 2006-06-06 | 2009-11-19 | ブリストル−ミエルス スクイッブ カンパニー | Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミドの結晶形 |
| US20090247569A1 (en) * | 2006-08-03 | 2009-10-01 | Claude Singer | Process for Preparing Clopidogrel Bisulphate |
| US8247558B2 (en) * | 2006-09-04 | 2012-08-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| SI22383A (sl) * | 2006-09-22 | 2008-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
| WO2008060934A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Acusphere, Inc. | Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration |
| KR20080055356A (ko) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 보관안정성이 우수한 클로피도그렐 함유 포접 복합체 |
| EP2120879A2 (en) * | 2006-12-22 | 2009-11-25 | Schering Corporation | Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations |
| WO2008093357A2 (en) * | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Ipca Laboratories Limited | Process for preparation of crystalline clopidogrel hydrogen sulphate form i |
| EP1970054A3 (en) | 2007-03-14 | 2009-06-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Clopidogrel tablets |
| PL382055A1 (pl) * | 2007-03-23 | 2008-09-29 | Koźluk Tomasz Nobilus Ent | Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu |
| ES2855700T3 (es) | 2007-04-27 | 2021-09-24 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Formulaciones que contienen clopidogrel y sulfoalquil éter-ciclodextrina y métodos de uso |
| WO2009080469A1 (en) * | 2007-12-24 | 2009-07-02 | Sandoz Ag | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i |
| PT2095815E (pt) * | 2008-02-26 | 2012-02-03 | Lesvi Laboratorios Sl | Formulações farmacêuticas contendo clopidogrel |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| US20090264460A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Mamta Mishra | Clopidogrel pharmaceutical formulations |
| CA2758322C (en) | 2009-04-10 | 2019-04-02 | Tufts Medical Center, Inc. | Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1) |
| HUE047755T2 (hu) | 2009-05-13 | 2020-05-28 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Prasugrelt és ciklodextrin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás ezek elõállítására és alkalmazásra |
| WO2011010318A1 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Praveen Laboratories Private Limited | Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals |
| WO2011042804A2 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Jubliant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i |
| KR101130445B1 (ko) * | 2009-10-29 | 2012-03-27 | 동아제약주식회사 | 클로피도그랠 황산수소염 ⅰ형 제조방법 |
| WO2011051976A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i |
| CN101766573B (zh) | 2010-02-05 | 2013-02-13 | 上海安必生制药技术有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺 |
| WO2011125069A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-10-13 | Rpg Life Sciences Limited | A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate |
| WO2011132201A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-10-27 | Cadila Healthcare Limited | A pharmaceutical composition comprising antiplatelet agents and an erythropoiesis stimulating agent |
| MX344435B (es) | 2011-06-27 | 2016-12-14 | Ipca Laboratories Ltd * | Compuestos antitromboticos. |
| KR101324862B1 (ko) * | 2011-07-12 | 2013-11-01 | (주)에이에스텍 | 클로피도그렐 황산수소염의 구형 입자, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 |
| CN102367257B (zh) * | 2011-11-21 | 2014-05-07 | 天津红日药业股份有限公司 | 氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型，它们的制备及应用 |
| WO2014118802A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Pharmazell Gmbh | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i |
| JP5905165B2 (ja) | 2013-08-02 | 2016-04-20 | サノフイ | アセチルサリチル酸およびクロピドグレルを含む医薬錠剤 |
| CN103524528A (zh) * | 2013-09-16 | 2014-01-22 | 吉林省博大伟业制药有限公司 | 一种改进的ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法 |
| HUP1400294A2 (hu) | 2014-06-13 | 2015-12-28 | Skillpharm Kft | Clopidogrel új alkalmazása |
| KR101710922B1 (ko) | 2015-06-03 | 2017-02-28 | 경동제약 주식회사 | 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법 |
| CN107698620A (zh) | 2015-06-23 | 2018-02-16 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
| KR102139346B1 (ko) | 2017-01-23 | 2020-07-29 | 동화약품주식회사 | HMG-CoA 환원효소 억제제 및 클로피도그렐을 포함하는 복합제제 |
| CN107163060B (zh) * | 2017-05-24 | 2021-03-02 | 常州制药厂有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii制备方法 |
| CN107337683B (zh) * | 2017-08-16 | 2019-08-16 | 中荣凯特（北京）生物科技有限公司 | 一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅱ及其制备方法和应用 |
| CN109438467B (zh) * | 2018-11-14 | 2021-03-26 | 四川青木制药有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷ⅱ型球形结晶的制备方法 |
| WO2023012479A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-09 | Liqmeds Worldwide Limited | An oral pharmaceutical solution of clopidogrel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2664276B1 (fr) * | 1990-07-04 | 1992-10-23 | Sanofi Sa | Derive thienyl-2 glycidique, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese. |
-
1998
- 1998-06-15 FR FR9807464A patent/FR2779726B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-10 RS YUP-777/00A patent/RS49870B/sr unknown
- 1999-06-10 TR TR2000/03417T patent/TR200003417T2/xx unknown
- 1999-06-10 JP JP2000554740A patent/JP3641584B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 US US09/623,333 patent/US6429210B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 WO PCT/FR1999/001371 patent/WO1999065915A1/fr active IP Right Grant
- 1999-06-10 ID IDW20002434A patent/ID28264A/id unknown
- 1999-06-10 BR BR9911219-1A patent/BR9911219A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-10 EA EA200001187A patent/EA002386B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 DE DE69902536T patent/DE69902536T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 KR KR10-2000-7014164A patent/KR100511238B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 PT PT99923711T patent/PT1087976E/pt unknown
- 1999-06-10 EE EEP200000745A patent/EE03972B1/xx unknown
- 1999-06-10 CN CN99807458A patent/CN1128805C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 CZ CZ20004637A patent/CZ299654B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 IL IL13979099A patent/IL139790A0/xx unknown
- 1999-06-10 AP APAP/P/2000/001979A patent/AP1344A/en active
- 1999-06-10 SK SK1909-2000A patent/SK286340B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 HU HU0104343A patent/HU225871B1/hu unknown
- 1999-06-10 OA OA1200000343A patent/OA11567A/en unknown
- 1999-06-10 ME MEP-2000-777A patent/ME00686B/me unknown
- 1999-06-10 EP EP99923711A patent/EP1087976B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 AU AU40483/99A patent/AU752170B2/en not_active Expired
- 1999-06-10 NZ NZ507914A patent/NZ507914A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 PL PL344998A patent/PL201894B1/pl unknown
- 1999-06-10 ES ES99923711T patent/ES2181439T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 DK DK99923711T patent/DK1087976T3/da active
- 1999-06-10 AT AT99923711T patent/ATE222256T1/de active
- 1999-06-10 CA CA002334870A patent/CA2334870C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-12 DZ DZ990117A patent/DZ2817A1/xx active
- 1999-06-14 EG EG71099A patent/EG24015A/xx active
- 1999-06-14 MY MYPI99002428A patent/MY129439A/en unknown
- 1999-06-15 TW TW088110001A patent/TW562805B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 CO CO99037210A patent/CO5040084A1/es unknown
- 1999-06-16 AR ARP990102869A patent/AR014854A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-04 SA SA99200321A patent/SA99200321B1/ar unknown
- 1999-09-06 UY UY25693A patent/UY25693A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-06 UA UA2000116344A patent/UA70323C2/uk unknown
-
2000
- 2000-11-07 ZA ZA200006386A patent/ZA200006386B/en unknown
- 2000-11-17 IS IS5716A patent/IS2469B/is unknown
- 2000-11-20 IL IL139790A patent/IL139790A/en unknown
- 2000-11-27 BG BG104987A patent/BG64508B1/bg unknown
- 2000-12-14 HR HR970350A patent/HRP20000863B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 NO NO20006395A patent/NO327161B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-21 HK HK01104337A patent/HK1033829A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-21 US US10/177,092 patent/US6504030B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA99200321B1 (ar) | صور متعددة الأشكال من clopidogrel hydrogen sulfate | |
| US20180235944A1 (en) | Rifaximin | |
| AU624130B2 (en) | Gabapentin monohydrate and a process for producing same | |
| CN101336240A (zh) | 亚磺酰基苯并咪唑化合物的盐、其结晶及无定形物 | |
| CA2570795A1 (en) | Process for the preparation of crystal modifications for use in the preparation of esomeprazole sodium salt | |
| ES2394688T3 (es) | Fase precursora y su utilización para preparar la sal de magnesio tetrahidratada de un enantiómero del omeprazol | |
| JP2008509914A5 (ar) | ||
| AU2003251974C1 (en) | Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate | |
| TW200901991A (en) | Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use | |
| AU600476B2 (en) | Endo-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n- (1-azabicyclo-(3,3,1)-non-4-yl)-benzamide hydrochloride salt hydrate | |
| US3728379A (en) | Propoxyphene salts | |
| US2803631A (en) | Bis-bicycloazaoctane quaternary salts | |
| DK175127B1 (da) | Gabapentin monohydrat og fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| MXPA00012557A (en) | Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form | |
| GB1574265A (en) | Method of preparing monopotassium l-malate and its monohydrate | |
| PL83238B1 (en) | Derivatives of dibenzo(b,f) pyrrolo (3,4-d)azepine as cns - depressants[us3783161a] | |
| WO1990010005A1 (en) | Pyridylcarboxyl-isosorbide derivative, manufacturing process and uses | |
| EP0994869A1 (en) | 5-(2-ethyl-2h-tetrazol-5-y1)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine maleate |