EA002386B1 - Полиморфная форма гидросульфата клопидогрела - Google Patents

Полиморфная форма гидросульфата клопидогрела Download PDF

Info

Publication number
EA002386B1
EA002386B1 EA200001187A EA200001187A EA002386B1 EA 002386 B1 EA002386 B1 EA 002386B1 EA 200001187 A EA200001187 A EA 200001187A EA 200001187 A EA200001187 A EA 200001187A EA 002386 B1 EA002386 B1 EA 002386B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
clopidogrel
hydrogen sulphate
clopidogrel hydrogen
hydrosulfate
crystalline
Prior art date
Application number
EA200001187A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200001187A1 (ru
Inventor
Андре Буске
Бертран Кастро
Жан Сен-Жермен
Original Assignee
Санофи-Синтелябо
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9527349&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA002386(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Санофи-Синтелябо filed Critical Санофи-Синтелябо
Publication of EA200001187A1 publication Critical patent/EA200001187A1/ru
Publication of EA002386B1 publication Critical patent/EA002386B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions

Abstract

Изобретение относится к новой полиморфной орторомбической форме гидросульфата или (+)-(S)-α-(2)-хлорфенил-4,5,6,7-тетрагидротиен-[3,2-c]пиридинил-5-метилацетата гидросульфата и к способу ее получения.

Description

Данное изобретение относится к новой полиморфной модификации гидросульфата клопидогрела или метил (+)-(8)-а-(2-хлорфенил)4,5,6,7-тетрагидротиен[3,2-с]пиридинил-5-ацетата гидросульфата и к способу ее получения. Конкретнее, изобретение относится к получению этой полиморфной модификации, называемой форма 2, и к выделению этого соединения в этой новой кристаллической форме, а также к содержащим ее фармацевтическим композициям.
Гидросульфат клопидогрела - это противотромботическое средство, которое было впервые описано в ЕР 281459. Способ синтеза, заявленный в этом патенте, допускает получение гидросульфата клопидогрела, который будет называться формой 1. В настоящее время обнаружено, что гидросульфат клопидогрела может существовать в различных полиморфных кристаллических формах, которые отличаются друг от друга по своей стабильности, физикохимическим свойствам, спектральным характеристикам и способу получения.
Таким образом, одна из этих новых полиморфных форм является предметом данного изобретения; она описана в данной заявке и будет названа формой 2.
Данное изобретение также относится к способу получения гидросульфата клопидогрела в его полиморфной форме 2.
В патенте ЕР 281459 описаны энантиомеры производных тетрагидротиенпиридинов и их фармацевтически пригодных солей. В ЕР 281459 отдельно заявлен гидросульфат клопидогрела, т.е. правовращающий изомер, который обладает отличной активностью, препятствующей агрегации тромбоцитов, в то время как левовращающий изомер менее активен и менее хорошо переносится.
В патенте ЕР 281459, зарегистрированном десять лет назад, нет ссылок на существование особых полиморфных форм гидросульфата клопидогрела.
Синтез, описанный в ЕР 281459, допускает получение полиморфной модификации гидросульфата клопидогрела формы 1. В ЕР 281459 не предполагается существование различных полиморфных форм ни клопидогрела, ни гидросульфата клопидогрела.
В соответствии со всеми указаниями приведенных выше документов, правовращающий изомер клопидогрела получают путем образования в ацетоне солей рацемического соединения с оптически активной кислотой, такой как 10-Ькамфорсульфокислота, с последующими перекристаллизациями соли до получения продукта с постоянным оптическим вращением, с последующим высвобождением правовращающего изомера из ее соли при помощи основания. Гидросульфат клопидогрела затем получают традиционным способом путем растворения указанного основания в ацетоне, охлажденном на льду, и добавления концентрированной серной кислоты до тех пор, пока не произойдет осаждение. Осадок, полученный таким образом, затем выделяют фильтрацией, промывают и сушат, чтобы представить гидросульфат клопидогрела в форме белых кристаллов с температурой плавления 184°С и оптическим вращением +55,1° (с=1,891/СН3ОН).
Способы синтеза, описанные ранее, допускают только синтез гидросульфата клопидогрела формы 1.
Таким образом, данное изобретение относится к полиморфной форме гидросульфата клопидогрела, обозначенной форма 2, которая, как и форма 1 этого соединения, применима в качестве лекарства для профилактики и лечения тромбозов за счет действия в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов. Что касается применения клопидогрела и его солей, можно дать ссылку на Όπίβδ о£ 1йе Би1ше (Лекарства Будущего) 1993, 18, 2, 107-112. Полиморфную модификацию гидросульфата клопидогрела формы 2, следовательно, применяют в качестве активного компонента при производстве лекарств в сочетании, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, по тем же показаниям, что и форму 1.
В настоящее время обнаружено, что если кристаллизовать гидросульфат клопидогрела из растворителя, то можно получить или кристаллическую форму, соответствующую форме продукта, который получают в соответствии с ЕР 281459, процитированным выше, форму 1 или новую, очень стабильную кристаллическую форму с вполне определенной структурой, обозначенную здесь далее как форма 2. Конкретнее, обнаружено, что новая кристаллическая форма гидросульфата клопидогрела, форма 2, по меньшей мере, так же стабильна, как описанная форма 1, и что она не переходит самопроизвольно в ранее известную форму 1. Более того, порошок, полученный из формы 2, более компактный и гораздо менее электростатический, чем порошок, получаемый из формы 1, и, таким образом, его легче подвергать любой обработке в обычных условиях фармацевтической технологии и, в частности, в промышленной фармакологии галеновых препаратов.
Более того, было замечено, что форма 2 проявляет более низкую растворимость, чем форма 1, из-за ее более высокой термодинамической стабильности.
Различие между новой кристаллической формой гидросульфата клопидогрела по данному изобретению формой 2 и формой 1 очевидно при изучении фиг. 1-4, тогда как на фиг. 5-7 изображена структура в кристаллах формы 2.
На фиг. 1-7 представлено следующее:
на фиг. 1 представлена рентгенограмма порошка гидросульфата клопидогрела формы 1;
на фиг. 2 изображена рентгенограмма порошка гидросульфата клопидогрела формы 2;
на фиг. 3 изображен инфракрасный спектр формы 2;
на фиг. 4 изображен инфракрасный спектр формы 1;
на фиг. 5 изображена структурная формула гидросульфата клопидогрела с нумерацией атомов кристаллической формы 2;
на фиг. 6 изображена пространственная конформация гидросульфата клопидогрела формы 2;
на фиг. 7 изображена упаковка молекул гидросульфата клопидогрела формы 2 в ячейке кристалла.
Было замечено из кристаллографических данных, что кристаллическая структура формы 1 содержит два свободных катиона в кристалле клопидогрела и два свободных бисульфатных аниона. Два свободных катиона имеют аналогичную конформацию.
В соответствии с кристаллографическими данными для формы 2 было обнаружено, что она содержит свободный катион в паре кристалл-бисульфатный анион.
В двух формах катионы аксиально протонированы и атом азота имеет конфигурацию В; конформация катионов в форме 2 отличается от конформации, наблюдаемой в форме 1.
В расположении молекул двух кристаллических форм нет места, занятого молекулами растворителя.
Расположение анионов очень различается в этих кристаллических структурах. Кристаллическая структура формы 2 относится к орторомбическому типу, менее плотная (1,462 г/см3), чем кристаллическая структура формы 1 моноклинного типа (1,505 г/см3).
В соответствии с другими его аспектами, предметом данного изобретения является способ получения гидросульфата клопидогрела формы 2, отличающийся тем, что:
(а) метил (+)-(8)-а-(2)-хлорфенил-4,5,6,7тетрагидротиен[3,2-с] пиридинил-5-ацетата камфорсульфонат растворяют в органическом растворителе, (б) камфорсульфоновую кислоту экстрагируют водным щелочным раствором карбоната калия и промывают водой, (в) органическую фазу концентрируют в вакууме и концентрированный остаток отбирают в ацетоне, (г) добавляют 80% серную кислоту, (д) смесь нагревают с обратным холодильником, продукт кристаллизуют, смесь охлаждают, фильтруют и кристаллы промывают а затем сушат при пониженном давлении для получения гидросульфата клопидогрела формы 1, (е) полученные водно-ацетоновые маточные растворы впоследствии, через 3-6 месяцев, высвобождают кристаллы гидросульфата клопидогрела формы 2.
Таким образом, данное изобретение относится к способу получения гидросульфата (+) (8)-клопидогрела формы 2, отличающегося тем, что водно-ацетоновые маточные растворы, полученные при кристаллизации гидросульфата (+)-(8)-клопидогрела формы 1, впоследствии, через 3-6 месяцев, высвобождают кристаллы гидросульфата клопидогрела формы 2.
Водно-ацетоновые маточные растворы, полученные при кристаллизации гидросульфата (+)-(8)-клопидогрела формы 1 содержат от 0,3 до 1% воды.
Они содержат приблизительно до 10% гидросульфата клопидогрела, при этом это количество вычислено из количества метил (+)(8)-а-(2-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидротиен[3,2с]пиридинил-5-ацетата камфорсульфоната, применяемого во время превращения в гидросульфат.
Эти водно-ацетоновые маточные растворы высвобождают медленно, через 3-6 месяцев, при температуре менее 40°С, гидросульфат клопидогрела формы 2.
В соответствии с другими его аспектами данное изобретение касается другого способа получения гидросульфата клопидогрела формы 2, отличающегося тем, что:
(а) метил (+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-4,5,6,7тетрагидротиен[3,2-с]пиридинил-5-ацетата камфорсульфонат растворяют в органическом растворителе, (б) камфорсульфоновую кислоту экстрагируют водным щелочным раствором карбоната калия и промывают водой, (в) органическую фазу концентрируют в вакууме и концентрированный осадок отбирают в ацетоне, (г) добавляют 96% серную кислоту при 20°С и смесь затравливают кристаллами гидросульфата клопидогрела формы 2, (д) продукт кристаллизуется, смесь охлаждают, фильтруют и кристаллы промывают, а затем сушат при пониженном давлении для получения гидросульфата клопидогрела формы 2.
Альтернативный вариант состоит в том, чтобы подвергнуть суспензию кристаллов механическому сдвигу с помощью сдвигового устройства. Это устройство может достигнуть скорости вращения около 10000-15000 об./мин. Устройствами, имеющими такие характеристики, являются к примеру модели Титгах®, производимые 1КА-\Усгкс (ΌΕ). Эти устройства, кроме того, можно использовать для обработки промышленных количеств.
Принцип действия состоит в получении путем дробления мелких частиц из основного раствора, содержащего только часть общего количества серной кислоты. Оставшуюся часть затем медленно вливают с целью ускорения роста кристаллов. Опыты проводили, начиная с 10% требуемой серной кислоты, вливаемых в начале.
Таким образом предметом данного изобретения является гидросульфат клопидогрела формы 2, характеризуемый профилем рентгенограммы порошка, представленным в табл. 1.
Конкретнее, форма 2 также характеризуется точкой плавления 176°С, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и характеристическим поглощением в инфракрасной области и в окрестностях инфракрасной области.
Некоторые физические свойства и поведение новой кристаллической формы гидросульфата клопидогрела по данному изобретению полностью отличаются от свойств и поведения формы 1, как было показано при изучении обеих форм обычными методами и оборудованием.
Профиль рентгенограммы порошка (углы дифракции) был получен на дифрактометре §1ешеп8 Ό500ΤΤ. Характеристические порошковые дифрактограммы от 2 до 40°С при 2θ Брегга (2 тета, град., для СиКа, λ=1,542 А) представлены на фиг. 1 для формы 1 и на фиг. 2 для формы
2. Значимые линии фиг. 1 собраны в табл. 2, в то время как значимые линии фиг. 2 представлены в табл. 1.
В табл. 1 и 2 б - это межплоскостное расстояние, а Ι/Ιο отражает относительную интенсивность, выраженную в процентах от наиболее интенсивной линии.
Таблица 1. Форма 2
Значимые линии на фиг. 2
б(А) Ι/Ιο
4,11 100,0
6,86 61,7
3,87 61,4
3,60 56,3
4,80 55,8
5,01 44,4
3,74 37,9
6,49 33,1
5,66 29,8
Таблица 2. Форма 1
Значимые линии на фиг. 1
б(А) Ι/Ιο
9,60 100,0
3,49 58,8
3,83 52,0
3,80 42,5
4,31 39,0
8,13 37,2
4,80 25,5
3,86 19,1
5,80 16,8
4,95 16,8
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) форм 1 и 2 была выполнена сравнительно относительно друг друга с использованием прибора ДСК Регкш Е1тег, калиброванного по отношению к индию. Для калориметрического анализа использовали 2,899 мг формы 1 или 2,574 мг формы 2, как получено в примере
2, в гофрированной и перфорированной алюминиевой чашке в интервале от 40 до 230°С со скоростью нагрева 10°С/мин. Температура плавления и энтальпия плавления указаны в табл. 3. Температура плавления соответствует характеристической температуре плавления, полученной ДСК. Эту величину также можно определить как температуру, соответствующую пересечению базовой линии и касательной к восходящему пику расплавов, наблюдаемому при помощи ДСК.
Таблица 3
Температура плавления и энтальпия
Форма 1 Форма 2
Точка плавления, °С 181,2 176,0
Энтальпия плавления, Дж/г 77 87
Различие между новой формой 2 и формой 1 гидросульфата клопидогрела было также наглядно продемонстрировано при помощи инфракрасной спектроскопии. Инфракрасные спектры с преобразованием Фурье (ΕΤΙΚ.) были получены на спектрометре системы 2000 Регкш Е1тег с разрешением в 4 см-1 от 4000 до 400 см-1. Образцы поставляли в виде шариков КВг с 0,3% формы 1 или формы 2. Шарик подвергали воздействию нагрузки в 10 т в течение 2 мин. Каждый образец изучали после 4 аккумулирований.
Сравнение характеристических линий по длинам волн (в см-1) и интенсивностям (как процент пропускания) проиллюстрировано в табл. 4.
Таблица 4
Инфракрасный спектр
Форма 1 Форма 2
Длина волны, см'1 % пропускания Длина волны, см-1 % пропускания
2987 42 2551 43
1753 14 1753 13,4
1222 16 1497 63,7
1175 12 1189 18
841 40 1029 33,2
Из табл. 4 очевидно, что форма 2 проявляет характеристическое поглощение при 2551 см-1, 1497 см-1, 1189 см-1 и 1029 см-1, что отсутствует у формы 1.
Особая структура порошка формы 2 была продемонстрирована при помощи анализа монокристалла рентгенографией порошка с использованием дифрактометра М8С-Ктдака АРС68 и программного обеспечения 8НЕИХ-90 и 8НЕИХ-93 на рабочей установке ΙΚ.Ι8 1пб1до. Положение С-Н водородов было генерировано на расстоянии 0,95 А. Кристаллографические данные, в частности межплоскостные расстояния (а, Ь, с), углы (α, β, γ) и объем каждой элементарной ячейки указаны в табл. 5.
Кристаллографические данные и установление структуры формы 2
Пространственные группы Орторомбическая
кристаллической системы Ρ2ι2ι2ι
Параметры элементарной ячейки:
а 10,321 (6) А
ь 20,118 (9) А
с 9,187 (7) А
α 90°
β 90°
γ 90°
объем 1908 (2) А3
Ζ 4
плотность (вычисленная) 1,462 г/см3
Измерено рефлексов 2134
К фактор 0,0473
Координаты атомов формы 2 приведены в табл. 6, длины связей в табл. 7, углы между связями в табл. 8, а характеристические углы скручивания в табл. 9.
Таблица 6
Позиционные параметры для формы 2
атом х У Ζ и(экв)
С1 (1) 0,2223 (3) 0,21728 (12) 0,4295 (3) 0,0835 (8)
8 (1) 0,8085 (2) -0,00068 (11) 0,3557 (3) 0,0724 (7)
8 (2) 0,2840 (2) 0,01908 (8) 0,0013 (2) 0,0412 (4)
О (1) 0,3030 (7) 0,2376 (3) -0,0528 (7) 0,087 (2)
О (2) 0,4630 (6) 0,1637 (3) -0,0860 (6) 0,060 (2)
О (3) 0,2175 (6) -0,0350 (3) 0,0957 (6) 0,0551 (14)
О (4) 0,2728 (6) -0,0093 (3) -0,1432 (5) 0,074 (2)
О (5) 0,4174 (4) 0,0241 (2) 0,0497 (6) 0,0503 (13)
О (6) 0,2146 (5) 0,0800 (2) 0,0199 (7) 0,065 (2)
N (5) 0,4936 (6) 0,1343 (3) 0,1946 (7) 0,0380 (14)
С (2) 0,9111 (10) 0,0427 (5) 0,2500 (13) 0,081 (3)
С (3А) 0,7214 (7) 0,1002 (3) 0,2215 (9) 0,047 (2)
С (3) 0,8554 (8) 0,0950 (5) 0,1824 (11) 0,060 (2)
С (4) 0,6332 (7) 0,1548 (4) 0,1706 (10) 0,044 (2)
С (6) 0,4750 (8) 0,1100 (4) 0,3487 (9) 0,045 (2)
С (7) 0,5487 (8) 0,0450 (4) 0,3722 (10) 0,051 (2)
С (7 А) 0,6833 (8) 0,0526 (3) 0,3144 (9) 0,050 (2)
С (8) 0,3940 (8) 0,1880 (4) 0,1574 (9) 0,043 (2)
С (9) 0,4119 (7) 0,2523 (3) 0,2360 (9) 0,044 (2)
С (10) 0,3435 (8) 0,2688 (4) 0,3613 (10) 0,057 (2)
С (11) 0,3630 (10) 0,3292 (4) 0,4290 (11) 0,076 (3)
С (12) 0,4545 (10) 0,3734 (4) 0,3773 (12) 0,080 (3)
С (13) 0,5223 (10) 0,3579 (4) 0,2550 (12) 0,067 (3)
С (14) 0,5019 (8) 0,2980 (3) 0,1863 (10) 0,052 (2)
С (15) 0,3823 (8) 0,1995 (4) -0,0079 (11) 0,053 (2)
С (16) 0,4462 (16) 0,1687 (6) -0,2422 (11) 0,096 (4)
Таблица 7
Внутримолекулярные расстояния в форме 2
Атом Атом Расстояние
С1 (1) С (10) 1,742 (8)
8 (1) С (2) 1,682 (12)
8 (1) С (7А) 1,722 (8)
8 (2) О (6) 1,429 (5)
8 (2) О (4) 1,450 (5)
8 (2) О (5) 1,450 (5)
8 (2) О (3) 1,551 (5)
О (1) С (15) 1,195 (9)
О (2) С (15) 1,314 (10)
О (2) С (16) 1,448 (10)
N (5) С (6) 1,510 (10)
N(5) С(4) 1,515 (9)
Таблица 5
N (5) С (8) 1,530 (9)
С (2) С (3) 1,350 (13)
С (3А) С (7А) 1,341 (10)
С (3А) С (3) 1,432 (10)
С (3А) С (4) 1,501 (10)
С (6) С (7) 1,528 (10)
С (7) С (7А) 1,495 (11)
С (8) С (9) 1,493 (10)
С (8) С (15) 1,541 (12)
С (9) С (14) 1,384 (10)
С (9) С (10) 1,390 (11)
С (10) С (11) 1,379 (11)
С (11) С (12) 1,382 (12)
С (12) С (13) 1,359 (13)
С (13) С (14) 1,378 (11)
Расстояния приведены в ангстремах. Стандартные отклонения, вычисленные для десятичной дроби, приведены в скобках.
Таблица 8
Углы между внутримолекулярными связями, включающими неводородные атомы
Атом Атом Атом Угол
С (2) 8 (1) С (7А) 91,2 (4)
О (6) 8 (2) О (4) 114,0 (4)
О (6) 8 (2) О (8) 112,3 (3)
О (4) 8 (2) О (5) 112,6 (3)
О (6) 8 (2) О (3) 108,2 (3)
О (4) 8 (2) О (3) 101,6 (3)
О (5) 8 (2) О (3) 107,3 (3)
С (15) О (2) С (16) 115,3 (9)
С (6) N (5) С (4) 110,1 (6)
С (6) N (5) С (8) 110,6 (6)
С (4) N (5) С (8) 114,5 (5)
С (3) С (2) 8 (1) 113,7 (7)
С (7А) С (3А) С (3) 113,0 ( 8)
С (7А) С (3А) С (4) 122,8 (7)
С (3) С (3А) С (4) 124,1 (8)
С (2) С (3) С (3А) 110,7 (9)
С (3А) С (4) N (5) 109,5 (6)
N (5) С (6) С (7) 110,2 (7)
С (7А) С (7) С (6) 108,9 (6)
С (3А) С (7А) С (7) 124,9 (7)
С (3А) С (7А) 8 (1) 111,4 (6)
С (7) С(7А) 8 (1) 123,7 (6)
С (9) С (8) N (5) 114,9 (6)
С (9) С (8) С (15) 110,9 (6)
N (5) С (8) С (15) 112,2 (7)
С (14) С (9) С (10) 117,1 (7)
С (14) С (9) С (8) 119,9 (8)
С (10) С (9) С (8) 123,0 (7)
С (11) С (10) С (9) 120,7 (8)
С (11) С (10) С1 (1) 117,8 (7)
С (9) С (10) С1 (1) 121,4 (6)
С (10) С (11) С (12) 120,7 (9)
С (13) С (12) С (11) 119,3 (9)
С (12) С (13) С (14) 120,0 (9)
С (13) С (14) С (9) 122,2 (9)
О (1) С (15) О (2) 126,7 (9)
О (1) С (15) С (8) 119,3 (9)
О (2) С (15) С (8) 114,0 (7)
Углы приведены в градусах. Стандартные отклонения, вычисленные для последнего знака десятичной дроби, приведены в скобках,
Таблица 9
Углы конформации и характеристического скручивания
(1) (2) (3) (4) угол
С (7А) 8 (1) С (2) С (3) -1,1 (9)
8 (1) С (2) С (3) С (3А) 0,9(12)
С (7А) С (3А) С (3) С (2) 0,0 (12)
С (4) С (3А) С (3) С (2) 177,1 (8)
С (7А) С (3А) С (4) N (5) -19,7 (11)
С (3) С (3А) С (4) N (5) 163,4 (8)
С (6) N (5) С (4) С (3А) 50,2 (8)
С (8) N (5) С (4) С (3А) 175,7 (7)
С (4) N (5) С (6) С (7) -67,3 (8)
Таблица 9 (продолжение)
Углы структуры и характеристический поворот
(1) (2) (3) (4) угол
С (8) N (5) С (6) С (7) 165,0 (6)
N (5) С (6) С (7) С (7А) 47,8 (9)
С (3) С (3А) С (7А) С (7) -179,1 (8)
С (4) С (3А) С (7А) С (7) 3,8 (13)
С (3) С (3А) С (7А) 8 (1) -0,8 (9)
С (4) С (3А) С (7А) 8 (1) -177,9 (6)
С (6) С (7) С (7А) С (3А) -17,6 (12)
С (6) С (7) С (7А) 8 (1) 164,3 (6)
С (2) 8 (1) С (7А) С (3А) 1,1 (7)
С (2) 8 (1) С (7А) С (7) 179,4 (8)
С (6) N (5) С (8) С (9) 68,9 (8)
С (4) N (5) С (8) С (9) -56,3 (10)
С (6) N (5) С (8) С (15) -163,2 (6)
С (4) N (5) С (8) С (15) 71,6 (8)
N (5) С (8) С (9) С (14) 81,4 (9)
С (15) С (8) С (9) С (14) -47,2 (10)
N (5) С (8) С (9) С (10) -97,3 (9)
С (15) С (8) С (9) С (10) 134,2 (8)
С (14) С (9) С (10) С (11) 1,9(12)
С (8) С (9) С (10) С (11) -179,4 (8)
С (14) С (9) С (10) С1 (1) 176,9 (6)
С (8) С (9) С (10) С1 (1) -4,4 (11)
С (9) С (10) С (11) С (12) -2,6 (14)
С1 (1) С (10) С (11) С (12) -177,8 (8)
С (10) С (11) С (12) С (13) 3 (2)
С (11) С (12) С (13) С (14) -2 (2)
С (12) С (13) С (14) С (9) 1,1 (14)
С (10) С (9) С (14) С (13) -1,1 (12)
С (8) С (9) С (14) С (13) -179,9 (8)
С (16) О (2) С (15) О (1) -4,3 (13)
С (16) О (2) С (15) С (8) 174,5 (8)
С (9) С (8) С (15) О (1) -54,0 (10)
N (5) С (8) С (15) О (1) 176,0 (7)
С (9) О (8) С (15) О (2) 127,1 (7)
N (5) С (8) С (15) О (2) -2,8 (9)
Углы приведены в градусах. Стандартные отклонения, вычисленные в последнем знаке десятичной дроби, приведены в скобках.
Знак положительный, если, двигаясь по часовой стрелке, атом 1 перекрывает атом 4 (если смотреть от атома 2 на атом 3).
Рентгеновское кристаллографическое изучение, в частности, кристаллографические дан ные табл. 1, атомные координаты в табл. 6, длины связей в табл. 7, углы между связями в табл. 8 и характеристические углы скручивания в табл. 9, дают доказательство представленной структуры, проиллюстрированной на фиг. 5 и 6.
Изучение под микроскопом выявило, что кристаллы новой формы 2 морфологически отличаются от кристаллов формы 1.
Кристаллы формы 1 существуют в форме неправильных пластин, в то время как кристаллы формы 2 существуют в форме агломератов.
Благодаря ее низкой электростатичности по сравнению с электростатичностью формы 1, она, таким образом, особенно подходит для производства фармацевтических композиций для лечения любого заболевания, при котором показано противотромботическое средство.
Таким образом, в соответствии с другим своим аспектом, предметом данного изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента гидросульфат клопидогрела формы 2, характеризуемый профилем рентгенограммы порошка, проиллюстрированным в табл. 1.
Предпочтительно гидросульфат клопидогрела формы 2 в соответствии с данным изобретением готовить в фармацевтических композициях для орального употребления, содержащих 75 мг активного ингредиента на единицу дозировки, в виде смеси, по меньшей мере, с одним фармацевтическим эксципиентом.
При подготовке твердой композиции в форме таблеток, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, аравийская камедь и им подобными. Таблетки можно покрыть сахарозой или другими подходящими веществами, или их можно обработать таким образом, чтобы они имели пролонгированное или замедленное действие и непрерывно высвобождали предопределенное количество активного ингредиента.
Приготовление в форме желатиновых капсул достигается смешиванием активного ингредиента с разбавителем и вливанием полученной смеси в мягкие или твердые желатиновые капсулы.
В порошках или гранулах, которые диспергируются в воде, активный ингредиент может содержаться в виде смеси с диспергирующими агентами или смачивающими агентами, такими как поливинилпирролидон, также как и с подсластителями или корректорами вкуса.
Если требуется приготовить активный ингредиент для ректального назначения, то используют суспензории, которые готовят со связующими веществами, которые плавятся при температуре прямой кишки, например кокосовое масло или полиэтиленгликоль.
Для парентерального назначения используют водные суспензии, соляные растворы или стерильные растворы или растворы для инъекции.
Активный ингредиент также может быть приготовлен в виде микрокапсул, возможно с одним или более носителем или добавкой.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, однако, не ограничивая его.
Приготовление метил (+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидротиен [3,2-с] пиридинил-5 ацетата камфорсульфоната.
400 кг рацемического метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидротиен[3,2-с]пиридинил-5-ацетата гидрохлорида и 1840 кг дихлорметана загружают в реактор смешения. Затем медленно добавляют 1200 кг 8% водного раствора бикарбоната натрия. После отстаивания органическую фазу концентрируют под вакуумом. Концентрированный остаток разбавляют 1000 л ацетона. Раствор из 154 кг 1 К-10 камфорсульфокислоты в 620 л ацетона добавляют при 20-25°С. Метил (+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидротиен[3,2-с]пиридинил5-ацетата камфорсульфонат охлаждают и кристаллизуют с затравливанием при необходимости. Если кристаллизация избыточна, смесь нагревают с обратным холодильником, а затем охлаждают до 25°С. Кристаллы затем фильтруют и промывают ацетоном, а затем сушат при пониженном давлении. Таким образом получают 196 кг метил (+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-4,5,6,7тетрагидротиен[3,2-с]пиридинил-5-ацетата камфорсульфоната, что является 33% выходом.
Приготовление гидросульфата клопидогрела формы 2
Пример 1А. 50 г камфорсульфоната клопидогрела, приготовленного как указано выше, вводят в 250 мл реактор в атмосфере азота. Добавляют 100 мл дихлорметана и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем вводят раствор из 9,1 г карбоната калия, растворенного в 70 мл деионизированной воды. Органическую фазу отделяют, а водную фазу промывают несколько раз дихлорметаном. Органические фазы объединяют и концентрируют под вакуумом. 229 мл ацетона добавляют к концентрату и смесь фильтруют на спекшемся от 0,1 до 1,22 μ материале. Раствор ацетона, содержащий основание, загружают в реактор в атмосфере азота и затем при 20°С добавляют 7,4 г 80% раствора серной кислоты, а затем смесь нагревают до начала орошения; начинается кристаллизация, и нагревание с обратным холодильником сохраняют в течение 2 ч.
Растворитель отгоняют, смесь охлаждают до температуры от 0 до -5°С и кристаллы отделяют фильтрацией в колбе Бюхнера для получения после сушки 21,4 гидросульфата клопидогрела формы 2; Т.пл.=176±3°С.
Пример 1Б. 1200 кг камфорсульфоната клопидогрела, приготовленного как указано выше, вводят в 6000-литровый реактор в атмо сфере азота. Добавляют 2345 л дихлорметана и реакционную смесь перемешивают от 30 мин до 1 ч. Затем вводят раствор из 214,5 кг карбоната калия, растворенного в 1827 л деионизированной воды. Органическую фазу отделяют, а водную фазу промывают несколько раз дихлорметаном. Органические фазы объединяют и концентрируют под вакуумом. К концентрату добавляют ацетон и смесь фильтруют на патронном фильтре от 0,1 до 1 μ. Раствор ацетона (3033 л), содержащий основание, загружают в реактор в атмосфере азота и затем при 20°С добавляют 264,8 кг 80% раствора серной кислоты.
Растворитель отгоняют, смесь охлаждают до температуры от 0 до -5°С, и кристаллы отделяют фильтрацией в колбе Бюхнера для получения после сушки 779,1 кг гидросульфата клопидогрела формы 1; Т.пл.=184±3°С.
Получившиеся водно-ацетоновые маточные растворы при температуре ниже 40°С затем через 3-6 месяцев высвобождают кристаллы гидросульфата клопидогрела формы 2; Т.пл.=176±3°С.
Пример 1В. 1200 кг клопидогрела камфорсульфоната, приготовленного как указано выше, вводят в 6000-литровый реактор в атмосфере азота. 2345 л дихлорметана добавляют и реакционную смесь перемешивают от 30 мин до 1 ч. Затем вводят раствор из 214,5 кг карбоната калия, растворенного в 1827 л деионизированной воды. Органическую фазу отделяют, а водную фазу промывают несколько раз дихлорметаном. Органические фазы объединяют и концентрируют под вакуумом. К концентрату добавляют ацетон, и смесь фильтруют на патронном фильтре от 0,1 до 1 μ. Ацетоновый раствор (3033 л), содержащий основание, загружают в реактор в атмосфере азота, а затем при 20°С добавляют 264,8 кг 96% раствора серной кислоты.
Растворитель отгоняют, смесь охлаждают до температуры от 0 до -5°С и кристаллы отделяют фильтрацией в колбе Бюхнера для получения после сушки 785,3 кг гидросульфата клопидогрела формы 1; Т.пл .= 184±3°С.
Получившиеся водно-ацетоновые маточные растворы при температуре менее 40°С затем через 3-6 месяцев высвобождают кристаллы гидросульфата клопидогрела формы 2; Т.пл.=176±3°С.
Пример 2. 909 л дихлорметана и 450 кг метил (+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидротиен[3,2-с]пиридинил-5-ацетата камфорсульфоната загружают в реактор. Камфорсульфокислоту экстрагируют водным раствором, содержащим 80 кг карбоната калия в 680 л воды. Органическую фазу затем промывают водой. Дихлорметан концентрируют, и концентрированный остаток отбирают в 1140 л ацетона. Затем добавляют 100 кг 96% серной кислоты при 20°С. Смесь затравливают 0,3 кг гидросульфата клопидогрела формы 2, полученного в соответствии с примером 1Б или 1В. Гидросульфат клопидогрела кристаллизуется. Вещество фильтруют, затем промывают ацетоном и сушат при пониженном давлении. Получают 310 кг гидросульфата клопидогрела формы 2, что является 90,9% выходом; Т.пл.=176±3°С.
Пример 3. 909 л дихлорметана и 450 кг метил (+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидротиен[3,2-с]пиридинил-5-ацетата камфорсульфоната загружают в реактор. Камфорсульфокислоту экстригируют водным раствором, содержащим 80 кг карбоната калия в 680 л воды. Органическую фазу затем промывают водой. Дихлорметан концентрируют и концентрированный остаток отбирают в 1296 л ацетона.
Температуру стабилизируют при 20°С и включают Тиггах®. Затем в течение нескольких минут добавляют 10% от количества 94-96% серной кислоты (8,3 кг). Смесь затравливают 0,012 кг гидросульфоната клопидогрела формы 2, полученного в соответствии с примером 1Б или 1В. Гидросульфонат клопидогрела кристаллизуется. Реакционную смесь оставляют под действием Тиггах® на 45 мин. Затем приливают оставшиеся 90% 94-96% серной кислоты (74,6 кг) в течение приблизительно 2 ч, в то время как Тиггах® продолжает работать. Тиггах® останавливают через 30 мин после окончания добавления кислоты и смесь перемешивают 30 мин при 20°С. Смесь фильтруют, промывают ацетоном и сушат при пониженном давлении.
Получают 310 кг гидросульфоната клопидогрела формы 2, что является 90,9% выходом, Т.пл.= 176±3°С.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Кристаллическая (+)-(8) полиморфная модификация гидросульфата клопидогрела (форма 2), порошковая рентгенограмма которой имеет следующие характеристические пики, выраженные в форме межплоскостных расстояний на приблизительно 4,11; 6,86; 3,60; 5,01; 3,74; 6,49; 5,66 А.
  2. 2. Кристаллическая (+)-(8) полиморфная модификация гидросульфата клопидогрела (форма 2), инфракрасный спектр которой проявляет характеристическое поглощение, выраженное в см-1, при 2551, 1497, 1189 и 1029 с относительными процентами пропускания около 43; 63,7; 18; 33,2.
  3. 3. Кристаллическая (+)-(8) полиморфная модификация гидросульфата клопидогрела (форма 2), имеющая точку плавления 176±3°С.
  4. 4. Кристаллическая полиморфная модификация гидросульфата клопидогрела (форма 2), характеризуемая порошковой рентгенограммой в соответствии с фиг. 2.
  5. 5. Кристаллическая полиморфная модификация гидросульфата клопидогрела (форма 2), характеризуемая инфракрасным спектром в соответствии с фиг. 3.
  6. 6. Кристаллическая полиморфная модификация гидросульфата клопидогрела (форма 2), характеризуемая порошковой рентгенограммой по п. 1 и инфракрасным спектром по п.2.
  7. 7. Способ получения гидросульфата (+)(8)-клопидогрела (форма 2) по пп.1, 2 и 3, характеризующийся тем, что водно-ацетоновые маточные растворы, полученные при кристаллизации гидросульфата (+)-(8)-клопидогрела формы 1, подвергают высаливанию с целью получения через 3-6 месяцев кристаллов гидросульфата клопидогрела формы 2.
  8. 8. Способ по п.7, характеризующийся тем, что водно-ацетоновые маточные растворы, полученные при кристаллизации гидросульфата (+)-(8)-клопидогрела формы 1, содержат от 0,3 до 1% воды.
  9. 9. Способ по п.7, характеризующийся тем, что водно-ацетоновые маточные растворы, полученные при кристаллизации гидросульфата (+)-(8)-клопидогрела формы 1, содержат примерно до 10% гидросульфата клопидогрела, при этом данное количество вычислено из количества метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидротиен[3,2-с]пиридинил-5-ацетата камфорсульфоната, применяемого во время превращения в гидросульфат.
  10. 10. Способ по любому из пп.7-9, характеризующийся тем, что водно-ацетоновые маточные растворы, полученные при кристаллизации гидросульфата (+)-(8)-клопидогрела формы 1, медленно высвобождают через 3-6 месяцев при температуре менее 40°С гидросульфат клопидогрела формы 2.
  11. 11. Способ получения гидросульфата клопидогрела формы 2, при котором:
    (а) метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-4,5,6,7тетрагидротиен[3,2-с]пиридинил-5-ацетата камфорсульфонат растворяют в органическом растворителе, (б) камфорсульфокислоту экстрагируют водным щелочным раствором карбоната калия и промывают водой, (в) органическую фазу концентрируют при пониженном давлении и концентрированный остаток отбирают в ацетоне, (г) добавляют 94-96% серную кислоту и смесь затравливают гидросульфатом клопидогрела формы 2, продукт кристаллизуют, смесь охлаждают, фильтруют и кристаллы промывают, а затем сушат при пониженном давлении.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента полиморфную форму 2 гидросульфата клопидогрела по п. 1 в сочетании, по меньшей мере, с одним фармацевтическим эксципиентом.
EA200001187A 1998-06-15 1999-06-10 Полиморфная форма гидросульфата клопидогрела EA002386B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9807464A FR2779726B1 (fr) 1998-06-15 1998-06-15 Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
PCT/FR1999/001371 WO1999065915A1 (fr) 1998-06-15 1999-06-10 Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200001187A1 EA200001187A1 (ru) 2001-08-27
EA002386B1 true EA002386B1 (ru) 2002-04-25

Family

ID=9527349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200001187A EA002386B1 (ru) 1998-06-15 1999-06-10 Полиморфная форма гидросульфата клопидогрела

Country Status (44)

Country Link
US (2) US6429210B1 (ru)
EP (1) EP1087976B1 (ru)
JP (1) JP3641584B2 (ru)
KR (1) KR100511238B1 (ru)
CN (1) CN1128805C (ru)
AP (1) AP1344A (ru)
AR (1) AR014854A1 (ru)
AT (1) ATE222256T1 (ru)
AU (1) AU752170B2 (ru)
BG (1) BG64508B1 (ru)
BR (1) BR9911219A (ru)
CA (1) CA2334870C (ru)
CO (1) CO5040084A1 (ru)
CZ (1) CZ299654B6 (ru)
DE (1) DE69902536T2 (ru)
DK (1) DK1087976T3 (ru)
DZ (1) DZ2817A1 (ru)
EA (1) EA002386B1 (ru)
EE (1) EE03972B1 (ru)
EG (1) EG24015A (ru)
ES (1) ES2181439T3 (ru)
FR (1) FR2779726B1 (ru)
HK (1) HK1033829A1 (ru)
HR (1) HRP20000863B1 (ru)
HU (1) HU225871B1 (ru)
ID (1) ID28264A (ru)
IL (2) IL139790A0 (ru)
IS (1) IS2469B (ru)
ME (1) ME00686B (ru)
MY (1) MY129439A (ru)
NO (1) NO327161B1 (ru)
NZ (1) NZ507914A (ru)
OA (1) OA11567A (ru)
PL (1) PL201894B1 (ru)
PT (1) PT1087976E (ru)
RS (1) RS49870B (ru)
SA (1) SA99200321B1 (ru)
SK (1) SK286340B6 (ru)
TR (1) TR200003417T2 (ru)
TW (1) TW562805B (ru)
UA (1) UA70323C2 (ru)
UY (1) UY25693A1 (ru)
WO (1) WO1999065915A1 (ru)
ZA (1) ZA200006386B (ru)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2792836B3 (fr) 1999-04-30 2001-07-27 Sanofi Sa Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
CA2363053C (en) * 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
ES2316650T3 (es) * 2001-12-18 2009-04-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polimorfos de hidrogenosulfato de clopidogrel.
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) * 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
ATE494284T1 (de) 2002-04-16 2011-01-15 Schering Corp Tricyclischer thrombinrezeptorantagonist
TW200404802A (en) * 2002-05-31 2004-04-01 Schering Corp Xanthine phosphodiesterase V inhibitor polymorphs
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
US6800759B2 (en) * 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
CZ297472B6 (cs) * 2002-08-27 2006-12-13 Zentiva, A.S. Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I
AU2003270861A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel
ITMI20022228A1 (it) * 2002-10-21 2004-04-22 Dinamite Dipharma S P A Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici.
AU2003285841A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-18 Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate
DE10307343B4 (de) * 2003-02-21 2005-10-06 Volkswagen Ag On-Board-Diagnosevorrichtung und On-Board-Diagnoseverfahren für Kraftfahrzeuge
US20060100231A1 (en) * 2003-03-10 2006-05-11 Hetero Drugs Limited Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate
EP1603920A1 (en) 2003-03-12 2005-12-14 Cadila Healthcare Ltd. Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate
WO2004106344A2 (en) * 2003-04-25 2004-12-09 Cadila Healthcare Limited Salts of clopidogrel and process for preparation
CZ200641A3 (cs) * 2003-07-02 2006-05-17 EGIS Gyógyszergyár Rt. Zpusob prípravy krystalického polymorfu inhibitoru srázení krevních desticek
CA2530446A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug
EP1651646B1 (en) * 2003-08-04 2012-05-09 Wockhardt Limited A novel process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-i
DE10337773A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-24 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen
GB0321256D0 (en) * 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
EP1680430B1 (en) * 2003-11-03 2010-01-20 Cadila Healthcare Ltd. Processes for preparing form i of (s)-(+)- clopidogrel bisulfate
CA2457459A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-11 Brantford Chemicals Inc. Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate
JP2007523203A (ja) * 2004-02-24 2007-08-16 ジークフリート・ジェネリクス・インターナショナル・アクチェンゲゼルシャフト クロピドグレルの薬理学的に許容できる塩
US7629465B2 (en) * 2004-03-05 2009-12-08 Ipca Laboratories Ltd. Industrial process for preparation of Clopidogrel hydrogen sulphate
JP4550884B2 (ja) 2004-04-09 2010-09-22 ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． 結晶性クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩又はその水和物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物
US7999106B2 (en) 2004-04-19 2011-08-16 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Processes for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate polymorphic form I
BRPI0510008A (pt) * 2004-04-20 2007-09-18 Sanofi Aventis sal de clopidogrel e formas polimórficas deste
CN1997648A (zh) * 2004-04-20 2007-07-11 赛诺菲-安万特 (+)－(S)－α－(2－氯苯基)－6,7－二氢噻吩并[3,2－C]吡啶－5(4H)乙酸甲酯氢溴酸盐，即氯吡格雷氢溴酸盐的多晶型物
US7829720B2 (en) * 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20060154957A1 (en) * 2004-09-21 2006-07-13 Nina Finkelstein Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
US7446200B2 (en) * 2004-10-04 2008-11-04 Usv, Ltd. Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I
AU2005327776A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Usv Limited Rapid resolution process for clopidogrel base and a process for preparation of Clopidogrel bisulfate polymorph - Form I
EP1693375A1 (en) * 2005-02-21 2006-08-23 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for preparing clopidrogel hydrogen sulfate of form I
TW200640932A (en) * 2005-02-24 2006-12-01 Teva Pharma Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof
US7772398B2 (en) * 2005-03-11 2010-08-10 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate
CN101212954A (zh) * 2005-05-10 2008-07-02 伊兰制药国际有限公司 纳米粒氯吡格雷制剂
CN101237868A (zh) * 2005-06-13 2008-08-06 伊兰制药国际有限公司 纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合制剂
KR20070009851A (ko) * 2005-07-14 2007-01-19 씨제이 주식회사 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물
WO2007052300A2 (en) 2005-09-05 2007-05-10 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate
EP1926736A4 (en) * 2005-09-21 2010-08-25 Chong Kun Dang Pharm Corp NEW RESINATE COMPLEX OF S-CLOPIDOGREL AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
WO2007091253A2 (en) * 2006-02-06 2007-08-16 C.T.S. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising clopidogrel and vitamins which reduce homocysteine levels
US20070225320A1 (en) * 2006-03-27 2007-09-27 Eswaraiah Sajja Process for preparing clopidogrel
JP2009532462A (ja) * 2006-04-05 2009-09-10 カディラ・ヘルスケア・リミテッド 調節放出クロピドグレル製剤
KR20090013794A (ko) * 2006-04-27 2009-02-05 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 다형태의 제조방법
EP2044066A2 (en) * 2006-06-06 2009-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of n-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl] thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinecarboxamide
US20090247569A1 (en) * 2006-08-03 2009-10-01 Claude Singer Process for Preparing Clopidogrel Bisulphate
DK2064217T3 (da) * 2006-09-04 2011-05-09 Ranbaxy Lab Ltd Forbedret fremgangsmåde til fremstilling af clopidogrel og dets farmaceutisk acceptable salte
SI22383A (sl) * 2006-09-22 2008-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
WO2008060934A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Acusphere, Inc. Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
KR20080055356A (ko) * 2006-12-15 2008-06-19 에스케이케미칼주식회사 보관안정성이 우수한 클로피도그렐 함유 포접 복합체
CA2673228A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Schering Corporation Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations
EP2114957A4 (en) * 2007-01-29 2011-06-08 Ipca Lab Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF A CRYSTALLINE FORM 1 OF A CLOPIDOGREL HYDROGEN SULFATE
EP1970054A3 (en) 2007-03-14 2009-06-03 Ranbaxy Laboratories Limited Clopidogrel tablets
PL382055A1 (pl) * 2007-03-23 2008-09-29 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu
KR20160033792A (ko) 2007-04-27 2016-03-28 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법
WO2009080469A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Sandoz Ag Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
EP2095815B1 (en) 2008-02-26 2011-10-26 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical formulations containing clopidogrel
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
US20090264460A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Mamta Mishra Clopidogrel pharmaceutical formulations
CA2758322C (en) 2009-04-10 2019-04-02 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1)
US8236782B2 (en) 2009-05-13 2012-08-07 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same
WO2011010318A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Praveen Laboratories Private Limited Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals
WO2011042804A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Jubliant Life Sciences Limited An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i
KR101130445B1 (ko) * 2009-10-29 2012-03-27 동아제약주식회사 클로피도그랠 황산수소염 ⅰ형 제조방법
WO2011051976A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i
CN101766573B (zh) 2010-02-05 2013-02-13 上海安必生制药技术有限公司 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺
WO2011125069A1 (en) 2010-03-22 2011-10-13 Rpg Life Sciences Limited A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate
EP2560644B1 (en) 2010-04-19 2016-06-29 Cadila Healthcare Limited A pharmaceutical composition comprising antiplatelet agents and an erythropoiesis stimulating agent
EP2675813A4 (en) 2011-06-27 2014-04-30 Ipca Lab Ltd ANTI THROMBOSIS CONNECTIONS
KR101324862B1 (ko) * 2011-07-12 2013-11-01 (주)에이에스텍 클로피도그렐 황산수소염의 구형 입자, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법
CN102367257B (zh) * 2011-11-21 2014-05-07 天津红日药业股份有限公司 氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型，它们的制备及应用
WO2014118802A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Pharmazell Gmbh An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i
WO2015015062A1 (fr) 2013-08-02 2015-02-05 Sanofi Comprime pharmaceutique comprenant de l'acide acetylsalicylique et du clopidogrel
CN103524528A (zh) * 2013-09-16 2014-01-22 吉林省博大伟业制药有限公司 一种改进的ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法
HUP1400294A2 (hu) 2014-06-13 2015-12-28 Skillpharm Kft Clopidogrel új alkalmazása
KR101710922B1 (ko) 2015-06-03 2017-02-28 경동제약 주식회사 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법
CN107698620A (zh) 2015-06-23 2018-02-16 江苏天士力帝益药业有限公司 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
US20200129440A1 (en) 2017-01-23 2020-04-30 Dong Wha Pharm. Co., Ltd. Complex formulation comprising hmg-coa reductase inhibitor and clopidogrel
CN107163060B (zh) * 2017-05-24 2021-03-02 常州制药厂有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii制备方法
CN107337683B (zh) * 2017-08-16 2019-08-16 中荣凯特（北京）生物科技有限公司 一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅱ及其制备方法和应用
CN109438467B (zh) * 2018-11-14 2021-03-26 四川青木制药有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷ⅱ型球形结晶的制备方法
US20230059869A1 (en) 2021-08-03 2023-02-23 Liqmeds Worldwide Limited Oral pharmaceutical solution of clopidogrel

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0281459A1 (fr) * 1987-02-17 1988-09-07 Sanofi Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
EP0465358A1 (fr) * 1990-07-04 1992-01-08 Sanofi Dérivé thiényl-2 glycidique, son procédé de préparation et son utilisation comme intermédiaire de synthèse

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0281459A1 (fr) * 1987-02-17 1988-09-07 Sanofi Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
EP0465358A1 (fr) * 1990-07-04 1992-01-08 Sanofi Dérivé thiényl-2 glycidique, son procédé de préparation et son utilisation comme intermédiaire de synthèse

Also Published As

Publication number Publication date
SK19092000A3 (sk) 2001-05-10
AU4048399A (en) 2000-01-05
NO20006395L (no) 2001-02-15
IL139790A (en) 2006-10-05
BG104987A (en) 2001-11-30
DZ2817A1 (fr) 2004-06-02
CZ299654B6 (cs) 2008-10-08
NZ507914A (en) 2002-11-26
ID28264A (id) 2001-05-10
EP1087976A1 (fr) 2001-04-04
HRP20000863B1 (en) 2003-04-30
AP2000001979A0 (en) 2000-12-31
CN1305483A (zh) 2001-07-25
OA11567A (en) 2004-05-24
CO5040084A1 (es) 2001-05-29
NO327161B1 (no) 2009-05-04
US20020198229A1 (en) 2002-12-26
KR100511238B1 (ko) 2005-08-31
TR200003417T2 (tr) 2001-03-21
IL139790A0 (en) 2002-02-10
AR014854A1 (es) 2001-04-11
MY129439A (en) 2007-04-30
HRP20000863A2 (en) 2001-10-31
FR2779726B1 (fr) 2001-05-18
PL201894B1 (pl) 2009-05-29
CA2334870C (en) 2005-03-15
BG64508B1 (bg) 2005-05-31
ME00686B (me) 2008-08-07
DE69902536D1 (en) 2002-09-19
EA200001187A1 (ru) 2001-08-27
KR20010052835A (ko) 2001-06-25
UA70323C2 (ru) 2004-10-15
HK1033829A1 (en) 2001-09-28
JP2002518399A (ja) 2002-06-25
US6429210B1 (en) 2002-08-06
TW562805B (en) 2003-11-21
HUP0104343A2 (hu) 2002-03-28
BR9911219A (pt) 2001-03-06
HU225871B1 (en) 2007-11-28
PL344998A1 (en) 2001-11-19
YU77700A (sh) 2003-04-30
CN1128805C (zh) 2003-11-26
EE03972B1 (et) 2003-02-17
ATE222256T1 (de) 2002-08-15
PT1087976E (pt) 2002-11-29
UY25693A1 (es) 2000-03-31
SK286340B6 (en) 2008-07-07
AP1344A (en) 2004-12-15
EP1087976B1 (fr) 2002-08-14
US6504030B1 (en) 2003-01-07
FR2779726A1 (fr) 1999-12-17
RS49870B (sr) 2008-08-07
IS2469B (is) 2008-12-15
CA2334870A1 (en) 1999-12-23
IS5716A (is) 2000-11-17
ZA200006386B (en) 2001-05-07
EE200000745A (et) 2002-04-15
HUP0104343A3 (en) 2003-03-28
EG24015A (en) 2008-03-24
WO1999065915A1 (fr) 1999-12-23
DE69902536T2 (de) 2003-03-13
AU752170B2 (en) 2002-09-05
NO20006395D0 (no) 2000-12-14
DK1087976T3 (da) 2002-12-02
JP3641584B2 (ja) 2005-04-20
SA99200321B1 (ar) 2006-10-11
CZ20004637A3 (cs) 2001-04-11
ES2181439T3 (es) 2003-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002386B1 (ru) Полиморфная форма гидросульфата клопидогрела
ZA200500372B (en) Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate
KR20030042038A (ko) 온단세트론 히드로클로라이드의 신규한 결정 형태 및용매화물 형태와 이들의 제조 방법
MXPA04010845A (es) Formas cristalinas novedosas de ondansetron, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que contienen las formas novedosas y metodos para tratar las nauseas utilizando las mismas.
WO2006087226A1 (en) Process for preparing clopidogrel hydrogen sulfate of form i
MXPA00012557A (en) Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form
CA2522810A1 (en) 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7h-pyrrolo[2,3d]pyrimidine hydrogen mesylate and its polymorphic forms
JP2007516166A (ja) 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法
JPH05155822A (ja) Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法
AU2007219157A1 (en) Crystal form of besipirdine chlorhydrate, process preparation and use thereof
PL204250B1 (pl) Sposób wytwarzania postaci amorficznej wodorosiarczanu klopidogrelu
ITMI20071718A1 (it) Forma cristallina idrata di linezolid e sali di linezolid
ZA200303000B (en) Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation.
WO2012007555A2 (en) New ziprasidone salts and methods of their formation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): BY KZ MD RU