PL204250B1 - Sposób wytwarzania postaci amorficznej wodorosiarczanu klopidogrelu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania postaci amorficznej wodorosiarczanu klopidogrelu.

Klopidogrel, to jest (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu, lek o działaniu przeciwzakrzepowym, znany jest z opisu Patentu Europejskiego nr 0281459 B1. Sposób wytwarzania korzystnego farmakologicznie prawoskrętnego izomeru klopidogrelu, ujawniony w tym opisie jak również w polskim patencie nr 156 689, polega na tworzeniu soli a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu z optycznie czynnym lewoskrętnym kwasem, takim jak kwas 10-kamforosulfonowy, i sukcesywnej krystalizacji soli aż do uzyskania stałej wartości skręcalności optycznej, a następnie wyodrębnieniu z tej soli, przy pomocy zasady, izomeru S-(+) klopidogrelu, który przeprowadza się w wodorosiarczan w reakcji ze stężonym kwasem siarkowym. Zarówno do krystalizacji soli z kwasem 10-kamforosulfonowym, jak i przeprowadzenia wolnej zasady w wodorosiarczan stosuje się ten sam rozpuszczalnik - aceton. Zgodnie z twierdzeniem Uprawnionego, postępując według przykładu Ie z patentu 156 689, wyodrębnia się wodorosiarczan S-klopidogrelu w czystej postaci krystalicznej o temperaturze topnienia 184°C i skręcalności właściwej w metanolu α=55,10°. Otrzymywaną w ten sposób postać krystaliczną obecnie określa się jako postać 1.

Zgodnie z ujawnieniem zgłoszenia patentowego P-344998, wysolenie ługów macierzystych pozostałych po krystalizacji postaci 1 wodorosiarczanu klopidogrelu prowadzi do uzyskania po 3-6 miesiącach innej odmiany krystalicznej, określanej jako postać 2.

Badania eksperymentalne zmierzające do odtworzenia procesów opisanych w wyżej podanych dokumentach patentowych, przeprowadzone przez Twórców obecnego wynalazku, wykazują jednak, że niezależnie od sposobu przeprowadzania klopidogrelu w wodorosiarczan, sól krystalizuje z acetonu zawsze w odmianie krystalicznej 2, która wytrąca się z roztworu natychmiast po zobojętnieniu wolnej zasady kwasem siarkowym, bez konieczności 3-6 miesięcznego wysalania jej z ługów pokrystalizacyjnych.

Ponadto w procesie przekształcania klopidogrelu w sól w acetonie następuje spadek czystości enancjomerycznej klopidogrelu, co stwarza poważne ograniczenie stosowania tej metody.

Trudności związanych z otrzymywaniem znanych krystalicznych odmian polimorficznych 1 i 2 wodorosiarczanu klopidogrelu można uniknąć wytwarzając amorficzną postać związku, która powstaje w specjalnie dobranym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników.

Amorficzny wodorosiarczan klopidogrelu ma nie tylko korzystny profil rozpuszczania w wodzie i rozpuszczalnikach organicznych, ale wykazuje nieoczekiwanie wysoką trwałość termodynamiczną, co stwarza obiecujące perspektywy jego wykorzystania do sporządzania niektórych form farmaceutycznych leków.

Uzyskanie amorficznego wodorosiarczanu klopidogrelu potwierdziło, iż jakkolwiek pozyskiwanie substancji aktywnych farmakologicznie w postaci krystalicznej niejednokrotnie może być bardziej korzystne pod kątem przydatności do wytwarzania gotowych form leków niż postaci amorficznych, to w pewnych przypadkach polimorfizm (krystalizacja z tworzeniem różnych struktur krystalograficznych) może stanowić cechę niekorzystną. Poszczególne odmiany polimorficzne mogą bowiem różnić się między sobą stabilnością chemiczną oraz reaktywnością w stosunku do substancji pomocniczych i wypełniaczy w formie gotowej leku. W niektórych przypadkach obserwuje się również znaczne różnice w ich rozpuszczalności. Możliwość przemiany jednej formy krystalicznej w inną zależnie od warunków otrzymywania, przechowywania czy stosowania preparatu farmaceutycznego zawierającego jako składnik czynny jedną z odmian polimorficznych danego związku powoduje trudności z przewidzeniem stabilności i biodostępności składnika czynnego, warunkującej efekt terapeutyczny. Postać amorficzna może być w szczególności bardziej przydatna od postaci krystalicznych do wytwarzania niektórych form farmaceutycznych leków, takich jak na przykład forma iniekcyjna, ze względu na korzystniejszą charakterystykę rozpuszczania i większą biodostępność.

Także w przypadku wodorosiarczanu klopidogrelu, gdzie zawodzą opisane sposoby otrzymywania jednej ze znanych postaci krystalicznych lub w zależności od parametrów krystalizacji oraz warunków przechowywania otrzymuje się mieszaninę postaci krystalicznych, forma amorficzna okazuje się postacią bardziej korzystną z punktu widzenia łatwości sporządzania gotowych form leku i ich biodostępności.

Amorficzny wodorosiarczan klopidogrelu i jego przemiany fazowe w roztworach eterowych zostały opisane w zgłoszeniu US 2003/0225129 A1, nie opublikowanym w dacie zgłoszenia niniejszego

PL 204 250 B1 wynalazku. Zgodnie z opisem na stronie 4, [0076], „forma amorficzna wodorosiarczanu klopidogrelu ulega przekształceniu do Formy 1 w eterze, w szczególności w okresie czasu od 45 minut do godziny. Dla otrzymania zasadniczo czystej Formy 1, wodorosiarczan klopidogrelu zawiesza się w eterze na około godzinę, korzystniej na 4 do 8 godzin. W zgłoszeniu podano przepis na otrzymanie Formy 1 wodorosiarczanu klopidogrelu, polegający na przygotowaniu roztworu wodorosiarczanu klopidogrelu w metanolu lub etanolu i zmieszaniu go z przeciwrozpuszczalnikiem do wytrą cenia osadu produktu. Jako korzystne etery wymienione są etery posiadające podstawniki niezależnie wybrane spośród metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, 1-butylu, 2-butylu i tert-butylu, w szczególności eter t-butylowometylowy i dietylowy. Sposób ten obejmuje kilka etapów, reakcję zasady klopidogrelu z kwasem siarkowym i wyodrębnienie powstałego wodorosiarczanu w nieokreślonej przez autorów postaci z mieszaniny reakcyjnej, a nastę pnie rozpuszczenie osadu w rozpuszczalniku hydroksylowym, odparowywanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i dyspergowanie soli w eterze przez 1 do 24 godzin. Opisany proces wymaga zatem przeprowadzenia wielu operacji technologicznych, co czyni go uciążliwym w skali produkcyjnej.

Obecny wynalazek obejmuje sposób wytwarzania amorficznej postaci wodorosiarczanu klopidogrelu w reakcji optycznie czynnej zasady (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu ze stężonym kwasem siarkowym, charakteryzujący się tym, że reakcję prowadzi się w środowisku eteru t-butylowometylowego, z ewentualnym dodatkiem alkoholu izopropylowego w ilości 0,5-2 części objętościowych alkoholu na 20 części eteru, korzystnie 1 część alkoholu na 20 części eteru.

Wyjściową optycznie czynną zasadę klopidogrelu, czyli (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octan metylu, otrzymuje się w znany sposób z 10-kamforosulfonianu estru metylowego kwasu (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octowego w wyniku działania wodnego roztworu słabej zasady, takiej jak kwaśny węglan sodu, węglan amonu, węglan potasu, w środowisku rozpuszczalnika organicznego nie mieszającego się z wodą, jak na przykład chlorek metylenu, w temperaturze 5-20°C. Po zatężeniu przemytej wodą fazy organicznej pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się oleistą zasadę prawoskrętnego klopidogrelu, którą, po oznaczeniu jej skręcalności optycznej, rozpuszcza się w eterze t-butylowometylowym z ewentualnym dodatkiem alkoholu izopropylowego. Proces rozpuszczania zachodzi w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia układu rozpuszczalników. Stężenie wyjściowej zasady klopidogrelu w mieszaninie reakcyjnej nie stanowi wprawdzie czynnika decydującego o korzystnym efekcie rozwiązania, niemniej szczególnie dobre rezultaty uzyskuje się stosując około 0,1 mola optycznie czynnej zasady klopidogrelu na 1 litr rozpuszczalników. Takie stężenie gwarantuje otrzymanie jednorodnego osadu produktu, łatwe sączenie i odmycie osadu od nadmiaru kwasu. Do tak otrzymanego roztworu, po jego ewentualnym ochłodzeniu do temperatury 0-30°C, korzystnie do 0-5°C, powoli wkrapla się stężony kwas siarkowy (ok. 96%) z taką szybkością, aby utrzymać stałą temperaturę mieszaniny reakcyjnej. W trakcie wkraplania obserwuje się wypadanie z roztworu obfitego drobnego osadu wodorosiarczanu klopidogrelu. Osad zawieszony w układzie rozpuszczalników miesza się jeszcze przez 1 do 5 godzin w tej samej temperaturze, po czym wyodrębnia się go w typowy sposób, na przykład przez odsączenie lub dekantację, przemywa eterem t-butylowometylowym i wilgotny produkt suszy najpierw na powietrzu w temperaturze pokojowej, a następnie pod próżnią w temperaturze nie przekraczającej 50°C.

Korzystne własności fizykochemiczne i farmakologiczne amorficznej postaci wodorosiarczanu klopidogrelu czynią ją szczególnie przydatną do wytwarzania leków o działaniu przeciwzakrzepowym.

Własności amorficznego wodorosiarczanu klopidogrelu oraz ewentualną zawartość krystalitów określano na podstawie analizy widma w podczerwieni oraz rentgenowskiego dyfraktogramu proszkowego.

Widma w podczerwieni (IR) postaci amorficznej oraz znanych postaci krystalicznych 1 i 2, wykonane techniką prasowanych tabletek z bromkiem potasu (na spektrometrze FTIR firmy Perkin Elmer 1725X), wyraźnie różnią się między sobą w całym zakresie spektralnym 4000-400 cm^-1.

Typowe widma w podczerwieni postaci amorficznej i postaci krystalicznych 1 i 2 wodorosiarczanu klopidogrelu w poszczególnych zakresach pomiarowych przedstawiono na Fig. 1 do Fig. 4.

Analiza wskazuje, że widmo postaci amorficznej jest mniej szczegółowe, a pasma szersze niż w widmach odmian krystalicznych. Szczególnie wyraźnie obserwuje się to dla pasm występujących w zakresach 3200-2700 oraz 1400-550 cm^-1. Ponadto na widmie postaci amorficznej obserwuje się dwa pasma nie występujące na widmach odmian krystalicznych. Są to pasma przy około 3425 i 1637 cm^-1, związane z drganiami rozciągającymi i deformacyjnymi cząsteczek wody obecnych w postaci amorficznej.

PL 204 250 B1

Dyfraktogramy proszkowe postaci amorficznej i obu form krystalicznych, otrzymane metodą dyfrakcji rentgenowskiej, na przykład na aparacie typu MINI FLEX firmy Rigaku, w postaci zależności intensywności względnych linii dyfrakcyjnych CuKa, wartości ugięcia θ i odległości międzypłaszczyznowych d, przy zakresie kąta 2θ od 3-40°, szybkości skanowania 0,5 deg/min i próbkowaniu co 0,03 deg, również wykazują zasadnicze różnice. Dyfraktogram postaci amorficznej charakteryzuje się obecnością dużego tła (tzw. hallo amorficzne) oraz dwu szerokich, rozmytych pasm. Na dyfraktogramie nie obserwuje się refleksów charakteryzujących krystality.

Typowy dyfraktogram proszkowy promieniowania rentgenowskiego amorficznej postaci wodorosiarczanu klopidogrelu według wynalazku przedstawiono na rysunku Fig. 5.

Analizę porównawczą metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) dla odmiany krystalicznej 1 i 2 oraz amorficznego wodorosiarczanu klopidogrelu prowadzono z użyciem aparatu Mettler Toledo DSC 822, w tyglu aluminiowym w zakresie temperatur 25-200°C, z szybkością ogrzewania 10°C/min. Krzywe DSC przedstawia Fig. 6. Dla postaci amorficznej na krzywej DSC nie obserwuje się pików endotermicznych, które są charakterystyczne dla form krystalicznych 1 i 2 i odpowiadają procesowi topnienia substancji. Na krzywej DSC postaci amorficznej obserwuje się szeroki rozmyty sygnał endotermiczny, o niewielkiej charakterystyce cieplnej, prawdopodobnie związany z odparowaniem wody, przechodzący w krzywą rozkładu substancji.

Amorficzna postać wodorosiarczanu klopidogrelu otrzymywana sposobem według wynalazku wykazuje wysoki stopień czystości enancjomerycznej - zawartość właściwego enancjomeru S przekracza 99%. Struktury amorficznej soli nie zmienia suszenie produktu do temperatury nawet 100°C, a zatem odznacza się ona wysoką trwałością w typowych warunkach przechowywania w temperaturze pokojowej i w temperaturach podwyższonych. W widmie IR i dyfraktogramie proszkowym, przedstawionym na Fig. 7, nie obserwuje się różnic w zakresie i intensywności pasm po suszeniu w temperaturach 20°C, 30°C, 40°C, 50°C i 60°C.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania.

P r z y k ł a d 1

Do roztworu 32,5 g (ok. 0,1 mola) (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu w 1 l eteru t-butylowometylowego, oziębionego do temperatury 0-5°C, wkroplono powoli przy mieszaniu 10 g stężonego kwasu siarkowego, utrzymując założoną temperaturę (0-5°C). Po zakończeniu wkraplania zawiesinę mieszano jeszcze przez 2 godziny. Następnie osad odsączono i przemyto 2x40 ml eteru t-butylowometylowego. Wilgotny produkt (78,4 g) suszono na powietrzu, a następnie w suszarni próżniowej w temperaturze 50-60°C w czasie 6 godzin. Otrzymano 38,5 g białego osadu o t.t. 66-87°C (wydajność 91,7%). Czystość optyczna produktu - 99,32%. Produkt zidentyfikowano jako postać amorficzną wodorosiarczanu klopidogrelu.

P r z y k ł a d 2

Do roztworu 4,15 g (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu w mieszaninie eteru t-butylowometylowego i izopropanolu (100 ml + 5 ml) wkraplano przy mieszaniu w temperaturze 20°C 1,35 g stężonego kwasu siarkowego. Po zakończeniu wkraplania zawiesinę mieszano jeszcze przez 2 godziny, a następnie osad odsączono i przemyto 30 ml eteru t-butylowometylowego. Wilgotny produkt (7,5 g) suszono na powietrzu, a następnie w suszarni próżniowej w temperaturze 50-60°C w czasie 6 godzin. Otrzymano 4,1 g białego osadu amorficznego wodorosiarczanu klopidogrelu, topiącego się w zakresie 67-90°C (wydajność 83,7%). Czystość optyczna produktu - 98,94%.

Claims (2)

1. Sposób wytwarzania amorficznej postaci wodorosiarczanu klopidogrelu pozbawionej odmian krystalicznych w reakcji optycznie czynnej zasady (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu ze stężonym kwasem siarkowym, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w środowisku eteru t-butylowometylowego, z ewentualnym dodatkiem alkoholu izopropylowego w ilości 0,5-2 części objętościowych alkoholu na 20 części eteru, a stężenie optycznie czynnej zasady (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu w układzie rozpuszczalników wynosi około 0,1 mola/l litr rozpuszczalników.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się dodatek alkoholu izopropylowego w ilości 1 część na 20 części objętościowych eteru.

PL 204 250 B1

Rysunki

Fig. 1. a) Postać krystaliczna I wodorosiarczanu klopidogrelu b) Postać krystaliczna II wodorosiarczanu klopidogrelu

4000 3600 3200 2800 2400 2000

CM-1

PL 204 250 B1

Fig.2 ^a) Postać krystaliczna I wodorosiarczanu klopidogrelu

b) Postać krystaliczna II wodorosiarczanu klopidogrelu

c) Postać amorficzna wodorosiarczanu klopidogrelu