KR20010052835A - 클로피도그렐 황산수소염의 다형체 형태 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 다형체 사방결정형 황산수소염, 즉 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-메틸 아세테이트 황산수소염 형태 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

Description

클로피도그렐 황산수소염의 다형체 형태 {Polymorphic Clopidogrel Hydrogenesulphate Form}
본 발명은 클로피도그렐 황산수소염, 다시 말해 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-아세테이트 황산수소염의 신규한 다형체 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 형태 2라고 불리는 다형체를 제조하고 이 화합물을 이러한 신규한 결정성 형태로 분리하는 것 뿐만 아니라, 그것을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
클로피도그렐 황산수소염은 EP 281459에서 처음 기술된 항혈전제이다. 이 특허에 청구된 합성법에 의하면 형태 1이라고 불릴 클로피도그렐 황산수소염을 제조할 수 있다. 클로피도그렐 황산수소염이 안정성, 물성, 스펙트럼 특성 및 제조 방법이 서로 다른 상이한 다형체 결정 형태로 존재할 수 있다는 것을 이제 발견하였다.
따라서, 이들 신규한 다형체 형태들 중 하나가 본 발명의 주제이며, 이를 본 발명에서 기술하고 형태 2라고 부를 것이다.
본 발명은 또한 다형체 형태 2의 클로피도그렐 황산수소염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
EP 특허 제 281459호는 테트라히드로티에노피리딘의 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 염의 에난티오머를 기술하고 있다. EP 281459는 구체적으로 클로피도그렐 황산수소염, 다시 말해 우회전성 이성질체를 청구하는데, 이는 탁월한 항-혈소판 응집 활성을 가지고 있는 반면, 좌회전성 이성질체는 활성과 인성이 이보다 못하다.
10 년 전에 출원된 EP 특허 제 281459호는 클로피도그렐 황산수소염의 구체적인 다형체 형태의 존재에 대해서는 언급하지 않는다. EP 281459에 기술된 합성법에 의하면 클로피도그렐 다형체 황산수소염 형태 1을 제조할 수 있다. EP 281459는 클로피도그렐 또는 클로피도그렐 황산수소염의 다양한 다형체 형태의 존재를 암시하지 않는다.
상기 문헌의 모든 교시 내용에 따르면, 클로피도그렐의 우회전성 이성질체는, 아세톤내에서 10-L-캄포르술폰산 같이 광학적 활성을 가진 산으로 라세미 화합물을 염화시킨 후, 일정한 광학적 회전을 나타내는 생성물이 얻어질 때까지 상기 염을 연속적으로 재결정화하고, 염기에 의해 그 염으로부터 우회전성 이성질체를 방출시킴으로써 제조한다. 이어서 얼음 위에서 냉각시킨 아세톤내에서 상기 염을 녹이고 침전이 생길 때까지 농축 황산을 첨가함으로써 통상적인 방식으로 클로피도그렐 황산수소염을 얻는다. 이어서 이렇게 얻어진 침전물을 여과에 의해 분리하고, 세척하고 건조시켜 흰색 결정 형태의 클로피도그렐 황산수소염을 얻는다. 융점은 184℃이고 광학적 회전은 +55.1˚(c = 1.891/CH3OH)이다.
선행 기술에 기술된 합성 방법에 의하면 클로피도그렐 황산수소염 형태 1의 합성만이 가능하다.
따라서, 본 발명은 형태 2라는 이름의, 클로피도그렐 황산수소염의 다형체 형태에 관한 것이며, 이는 혈소판 응집 억제제로서 작용하여 혈전증의 예방 및 치료를 위한 약제로서 이 화합물의 형태 1과 같이 유용하다. 클로피도그렐 및 그 염의 사용에 관하여는 문헌[Drugs of the Future 1993, 18, 2, 107-112]를 참조할 수 있다. 그러므로, 클로피도그렐 황산수소염 다형체 형태 2는, 형태 1과 동일한 지시대로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 약제를 제조하기 위한 활성 성분으로 사용될 수 있다.
클로피도그렐 황산수소염을 용매로부터 결정시키면, 위에서 인용한 EP 281459호에 따라 얻어지는 생성물에 대응하는 결정 형태, 형태 1, 또는 잘 정의된 구조를 갖는, 신규하고 매우 안정한 결정 형태(이후 형태 2라고 칭함)중 어느 하나를 얻을 수 있다는 것을 이제 발견하였다. 특히, 클로피도그렐 황산수소염의 신규한 결정 형태, 형태 2는 적어도 기술한 형태 1만큼 안정하고, 이전에 알려진 형태 1로 자발적으로 변환되지 않는다는 것을 발견하였다. 더우기, 형태 2로부터 얻어진 분말은 형태 1로부터 얻어진 것보다 조밀하고 정전기가 훨씬 적으며, 따라서 제약 기술, 특히 공업적 생약 약리학의 통상적인 조건하에서 더욱 쉽게 임의의 처리를 받을 수 있다.
게다가, 형태 2는 높은 열역학적 안정성에 기인하여 형태 1보다 낮은 용해도를 나타냄을 발견하였다.
본 발명에 따른 클로피도그렐 황산수소염의 신규한 결정 형태인 형태 2와 형태 1 사이의 차이는 도 1 내지 4를 조사하면 명백하며, 도 5 내지 7은 형태 2의 결정의 구조를 나타낸다.
도 1 내지 7은 다음과 같은 특성을 나타낸다:
도 1은 클로피도그렐 황산수소염 형태 1 분말의 X-선 회절분석도를 나타낸다;
도 2는 클로피도그렐 황산수소염 형태 2 분말의 X-선 회절분석도를 나타낸다;
도 3은 형태 2의 적외선 스펙트럼을 나타낸다;
도 4는 형태 1의 적외선 스펙트럼을 나타낸다;
도 5는 결정 형태 2에서 원자 번호가 붙은 클로피도그렐 황산수소염의 구조식을 나타낸다;
도 6은 클로피도그렐 황산수소염 형태 2의 공간 형상을 나타낸다;
도 7은 결정 메쉬 안에 클로피도그렐 황산수소염 형태 2 분자가 적층된 것을 보여준다.
결정 그래프 데이타로부터, 형태 1의 결정 구조가 클로피도그렐 결정내 2 개의 자유 양이온과 2 개의 자유 중황산염 음이온을 함유하는 것이 관찰되었다. 2 개의 자유 양이온은 유사한 형상을 갖는다.
형태 2의 결정 그래프 데이타에 따르면, 결정-중황산염 음이온 쌍내에 자유 양이온을 함유하는 것이 관찰되었다.
두 형태에서, 양이온은 축방향으로 양성자화되어 있고 질소 원자는 R 형상을 갖는다; 형태 2에서 양이온의 형상은 형태 1에서 관찰된 것과 상이하다.
두 결정 형태의 분자 배열에서, 용매 분자가 차지한 지점은 없다.
음이온의 배열은 두 결정 구조가 서로 매우 다르다. 사방결정형인 형태 2의 결정 구조의 밀도(1.462 g/㎤)는 단사결정형인 형태 1의 결정 구조의 밀도(1.505 g/㎤)보다 작다.
또다른 관점에 따르면, 본 발명의 주제는 다음을 특징으로 하는, 클로피도그렐 황산수소염 형태 2의 제조 방법이다:
(a) 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-아세테이트 캄포르술폰산염을 유기 용매에 녹인다,
(b) 캄포르술폰산을 탄산칼륨의 수성 알칼리 용액으로 추출하고 물로 세척한다,
(c) 유기상을 진공하에서 농축시키고 농축 잔류물을 아세톤에 넣는다,
(d) 80% 황산을 첨가한다,
(e) 혼합물을 환류하에 가열하고, 생성물을 결정화시키고, 혼합물을 냉각하고, 여과한 후, 결정을 세척하고 이어서 감압하에서 건조시켜 클로피도그렐 황산수소염 형태 1을 얻는다,
(f) 이어서 얻어진 수성 아세톤 모액이 3 내지 6 개월 후에 클로피도그렐 황산수소염 형태 2의 결정을 방출한다.
따라서, 본 발명은 다음을 특징으로 하는, (+)-(S)-클로피도그렐 황산수소염 형태 2의 제조 방법이다:
(+)-(S)-클로피도그렐 황산수소염 형태 1을 결정화하여 얻은 수성 아세톤 모액이 이어서 3 내지 6 개월 후에 클로피도그렐 황산수소염 형태 2의 결정을 방출한다.
(+)-(S)-클로피도그렐 황산수소염 형태 1의 결정화로부터 얻어진 수성 아세톤 모액은 0.3 내지 1%의 물을 함유한다.
상기 모액은 약 10% 이하의 클로피도그렐 황산수소염을 함유하는데, 이 양은 황산수소염으로 전환하는 동안 사용된 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-아세테이트 캄포르술폰산염의 양으로부터 계산된 것이다.
이 수성 아세톤 모액은 40℃ 미만의 온도에서 3 내지 6 개월의 기간 후에 클로피도그렐 황산수소염 형태 2를 천천히 방출한다.
또다른 관점에 따르면, 본 발명은 다음을 특징으로 하는, 클로피도그렐 황산수소염 형태 2의 또다른 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-아세테이트 캄포르술폰산염을 유기 용매에 녹인다,
(b) 캄포르술폰산을 탄산칼륨의 수성 알칼리 용액으로 추출하고 물로 세척한다,
(c) 유기상을 진공하에서 농축시키고 농축 잔류물을 아세톤에 넣는다,
(d) 20℃의 96% 황산을 첨가하고 혼합물을 클로피도그렐 황산수소염 형태 2로 시드시킨다.
(e) 생성물을 결정화시키고, 혼합물을 냉각하고, 여과한 후, 결정을 세척하고 이어서 감압하에서 건조시켜 클로피도그렐 황산수소염 형태 2를 얻는다,
또다른 방법은 결정성 현탁액을 전단 장치로 기계적 전단시키는데 있다. 이 장치는 분당 약 10,000 내지 15,000 회전의 회전 속도까지 이를 수 있다. 이 특성을 갖는 장치는, 예를 들면, IKA-Werke(독일)이 판매하는 Turrax형이다. 이 장치는 게다가 공업적 양을 처리하는데 적합하다.
원리는 총 황산을 소량만 함유하는 염기 용액으로부터 미세한 입자들을 갈아서 얻는 것이다. 이어서 결정 성장을 촉진하기 위해 남아 있는 부분을 천천히 붓는다. 처음에 부어 넣어야 할 황산의 10%로 시작하여 실험을 수행하였다.
따라서, 본 발명의 주제는 하기 표 I에 주어진 분말의 X-선 회절 프로파일을 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염 형태 2이다.
특히, 형태 2는 또한 시차 엔탈피 분석법(DSC)에 측정한 176℃의 융점, 및 적외선 영역 및 근적외선 영역의 특성 흡광도를 특징으로 한다.
본 발명에 따른 클로피도그렐 황산수소염의 신규한 결정 형태의 일부 물성 및 거동은 형태 1과는 완전히 다르며, 이는 통상의 방법 및 기법에 의해 두 형태를 조사함으로써 입증되었다.
분말의 X-선 회절 프로파일(회절 각도)은 Siemens D500TT 회절계로 입증하였다. Bragg 2θ(2 세타, 도, CuKα, λ=1.542 Å의 경우)에서 2와 40˚ 사이의 특성 분말 회절 그래프를, 형태 1은 도 1에, 형태 2는 도 2에 나타내었다. 도 1의 의미있는 선을 하기 표 II에 모으고, 도 2의 의미있는 선을 하기 표 I에 모았다.
표 I 및 II에서, d는 격자간 거리이고 I/I0는 가장 강도가 큰 선의 백분율로 표현한 상대 강도를 나타낸다.
도 2의 의미있는 선들 (형태 2)
d(Å) I/I0
4.11 100.0
6.86 61.7
3.87 61.4
3.60 56.3
4.80 55.8
5.01 44.4
3.74 37.9
6.49 33.1
5.66 29.8
도 1의 의미있는 선들 (형태 1)
d(Å) I/I0
9.60 100.0
3.49 58.8
3.83 52.0
3.80 42.5
4.31 39.0
8.13 37.2
4.80 25.5
3.86 19.1
5.80 16.8
4.95 16.8
형태 1 및 2의 시차 엔탈피 분석(DSC)를 인듐을 기준으로 보정한 Perkin Elmer DSC 7 장치를 이용하여 비교적으로 실시하였다. 열량 분석의 경우, 실시예 2에서 얻은 2.899 mg의 형태 1 또는 2.574 mg의 형태 2를 사용하였고, 주름지고 천공된 알루미늄 컵에서, 40 내지 230℃의 온도 범위에서 10℃/분의 가열 속도로 실시하였다. 융점 및 용융 엔탈피를 하기 표 III에 나타내었다. 융점은 DSC로 얻은 특성 융점 온도에 상응한다. 이 값은 또한 DSC로 관찰한 용융물의 바탕선 및 상승 피크의 탄젠트 사이의 교점에 상응하는 온도로 정의할 수 있다.
융점 및 엔탈피
형태 1 형태 2
융점 (℃) 181.2 176.0
용융 엔탈피 (J/g) 77 87
클로피도그렐 황산수소염의 신규한 형태 2 및 형태 1 사이의 차이를 적외선 분광법에 의해서도 입증하였다. Perkin Elmer System 2000 분광계로 4000 cm-1내지 400 cm-1에서 4 cm-1의 해상도로 푸리에 변환 IR(FTIR) 스펙트럼을 얻었다. 샘플은 형태 1 또는 형태 2로 0.3%의 KBr의 펠렛 형태로 제공된다. 펠렛을 2 분 동안 10 톤에서 압축시켰다. 각 샘플을 4 개 쌓은 후 조사하였다.
파장(단위: cm-1) 및 강도(단위: 투과율의 백분율) 면에서 특성선을 비교한 것을 하기 표 IV에 예시하였다.
적외선 스펙트럼
형태 1 형태 2
파장 (cm-1) % 투과율 파장 (cm-1) % 투과율
2987 42 2551 43
1753 14 1753 13.4
1222 16 1497 63.7
1175 12 1189 18
841 40 1029 33.2
표 IV로부터 형태 2가 2551 cm-1, 1497 cm-1, 1189 cm-1및 1029 cm-1에서 특성 흡광도를 나타낸다는 것이 분명하며, 이는 형태 1에서는 없다.
MSC-RigakaAFC6S 회절계, 및 SG IRIS Indigo 워크스테이션에 장착된 SHELXS-90 및 SHELXS-93 소프트웨어를 이용하여 분말의 X-선 회절에 의한 단결정을 분석함으로써 형태 2의 분말의 특별한 구조를 입증하였다. C-H 수소의 위치가 0.95 Å의 거리에서 생성되었다. 결정 그래프 데이타, 특히 평면간 거리(a, b, c), 각 단위 셀의 각도(α, β, γ) 및 부피를 하기 표 V에 나타내었다.
형태 2의 결정 그래프 데이타 및 구조의 입증
공간 군 결정계 사방결정계 P212121
단위 셀의 치수
a 10.321 (6) Å
b 20.118 (9) Å
c 9.187 (7) Å
α 90 도
β 90 도
γ 90 도
부피 1908 (2) Å3
Z 4
밀도 (계산값) 1.462 g/㎤
합쳐진 반사 2134
인자 R 0.0473
형태 2의 원자 좌표를 하기 표 VI에, 결합의 길이를 하기 표 VII에, 결합들 사이의 각을 하기 표 VIII에, 비틀림의 특성각을 하기 표 IX에 나타내었다.
거리는 옹스트롬으로 나타내었다. 소수에 대해 계산한 표준 편차는 괄호 안에 있다.
각도는 도로 나타내었다. 마지막 소수에 대해 계산한 표준 편차는 괄호 안에 있다.
각도는 도로 나타내었다. 마지막 소수에 대해 계산한 표준 편차는 괄호 안에 있다.
시계 방향으로 이동하면서 원자 2에서 3을 볼 때 원자 1이 원자 4 위에 겹쳐 있으면 부호가 양이다.
X-선 결정 그래프 연구, 특히, 표 I의 결정 그래프 데이타, 표 VI의 원자 좌표, 표 VII의 결합 길이, 표 VIII의 결합들 사이의 각 및 표 IX의 비틀림의 특성각은 도 5 및 6에서 예시한 제시 구조의 증거를 제공한다.
현미경하에서 조사하여 신규한 형태 2의 결정이 형태 1의 결정과는 형태학적으로 상이하다는 것을 밝혀내었다.
형태 1의 결정은 불규칙한 평판의 형태로 존재하고, 형태 2의 결정은 덩어리 형태로 존재한다.
형태 1에 비해 낮은 정전기 덕분에, 형태 2는 항혈전증이 나타나는 임의의 질병을 치료하기 위한 약학 조성물을 제조하는데 특히 적합하다.
따라서, 또다른 관점에 따르면, 본 발명의 주제는, 활성 성분으로서 표 I에 나타낸 분말 X-선 회절 프로파일을 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염 형태 2를 함유하는 약학 조성물이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 클로피도그렐 황산수소염 형태 2를, 투여량 단위당 75 mg의 활성 성분을 함유하며, 1종 이상의 약학적 부형제가 든 혼합물의 형태로 된 경구 투여용 약학 조성물로 제형한다.
정제 형태의 고체 조성물을 제조할 경우, 주요 활성 성분을 젤라틴, 전분, 락토스, 스테아르산마그네슘, 활석, 아라비아 고무 등과 같은 약학적 담체와 혼합한다. 정제는 수크로스 또는 다른 적당한 물질로 코팅할 수 있으며, 또는 다르게는 연장된 또는 지연된 활성을 갖고 예정된 양의 활성 성분을 연속적으로 방출하도록 처리할 수 있다.
젤라틴 캡슐 형태의 제제는 활성 성분을 희석제와 혼합한 후 얻어진 혼합물을 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐 속으로 넣음으로써 얻는다.
물에 분산 가능한 분말 또는 과립은 분산제 또는 습윤제, 또는 폴리비닐피롤리돈 같은 현탁화제 뿐만 아니라 감미제, 또는 향미 교정제와의 혼합물 형태로 활성 성분을 함유할 수 있다.
직장 투여를 위해 활성 성분을 제형하기를 원한다면, 직장 온도에서 녹는 결합제, 예를 들면, 코코 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜로 제조된 좌약을 사용한다.
비경구 투여를 위해, 수성 현탁액, 식염수 또는 살균한 주사성 용액을 사용한다.
또한 활성 성분을 마이크로캡슐 형태로, 선택적으로는 1종 이상의 단체 또는 첨가제와 함께 제형할 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명은 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-아세테이트 캄포르술폰산염의 제조
400 kg의 라세미 메틸 α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-아세테이트 염산염 및 1840 kg의 디클로로메탄을 교반 반응기에 채운다. 이어서 1200 kg의 8% 수성 중탄산나트륨 용액을 천천히 첨가한다. 침전시킨 후에, 유기상을 진공하에 농축하였다. 농축 잔류물을 1000 리터의 아세톤으로 희석시킨다. 1 R-10 캄포르술폰산 154 kg의 아세톤 620 ℓ 중의 용액을 20-25℃에서 첨가한다. 메틸 α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-아세테이트 캄포르술폰산염을 냉각하고 결정화하고, 필요하다면 함께 시딩시킨다. 결정화가 많을 경우 혼합물을 환류하에 가열하고 이어서 25℃까지 냉각한다. 이어서 결정을 여과하고 아세톤으로 세척하고 이어서 감압하에 건조한다. 196 kg의 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-아세테이트 캄포르술폰산염을 이렇게 하여 얻었다. 다시 말해 수율이 33%이다.
클로피도그렐 황산수소염 형태 2의 제조
실시예 1A
위에서 나타낸 대로 제조한 클로피도그렐 캄포르술폰산염 50 g을 질소하에 250 ㎖의 반응기에 넣는다. 100 ㎖의 디클로로메탄을 첨가하고 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한다. 이어서 70 ㎖의 탈이온수에 탄산칼륨 9.1 g을 녹인 용액을 넣는다. 유기상을 빼내고 수성상을 디클로로메탄으로 여러번 세척한다. 유기상을 합치고 진공하에 농축시킨다. 229 ㎖의 아세톤을 농축액에 첨가하고 혼합물을 0.1 μ 내지 0.22 μ의 소결된 물질 위에서 여과시킨다. 염기를 함유하는 아세톤 용액을 질소하의 반응기에 넣고 이어서 80% 황산 용액 7.4 g을 20℃에서 첨가하고, 이어서 환류가 시작될 때까지 혼합물을 가열한다; 결정화가 시작되고 2 시간 동안 환류를 유지한다.
용매를 증류시키고, 혼합물을 0 내지 -5℃의 온도로 냉각하고, 뷔히너 플라스크에서 여과에 의해 결정을 분리하여 건조 후 21.4 g의 클로피도그렐 황산수소염 형태 2를 얻는다; m.p. = 176 ± 3 ℃
실시예 1B
위에서 나타낸 대로 제조한 클로피도그렐 캄포르술폰산염 1200 kg을 질소하에 6000 ℓ의 반응기에 넣는다. 2345 리터의 디클로로메탄을 첨가하고 반응 혼합물을 30 분 내지 1 시간 동안 교반한다. 이어서 1827 리터의 탈이온수에 탄산칼륨 214.5 kg을 녹인 용액을 넣는다. 유기상을 빼내고 수성상을 디클로로메탄으로 여러번 세척한다. 유기상을 합치고 진공하에 농축시킨다. 아세톤을 농축액에 첨가하고 혼합물을 0.1 μ 내지 1 μ의 카트리지 필터 위에서 여과시킨다. 염기를 함유하는 아세톤 용액(3033 리터)을 질소하의 반응기에 넣고 이어서 80% 황산 용액 264.8 kg을 20℃에서 첨가한다.
용매를 증류시키고, 혼합물을 0 내지 -5℃의 온도로 냉각하고, 뷔히너 플라스크에서 여과에 의해 결정을 분리하여 건조 후 779.1 kg의 클로피도그렐 황산수소염 형태 1을 얻는다; m.p. = 184 ± 3 ℃
이어서 얻어진 수성 아세톤 모액이 40℃ 미만의 온도에서 3 내지 6 개월 후에 클로피도그렐 황산수소염 형태 2의 결정을 방출한다; m.p. = 176 ± 3 ℃
실시예 1C
위에서 나타낸 대로 제조한 클로피도그렐 캄포르술폰산염 1200 kg을 질소하에 6000 ℓ의 반응기에 넣는다. 2345 리터의 디클로로메탄을 첨가하고 반응 혼합물을 30 분 내지 1 시간 동안 교반한다. 이어서 1827 리터의 탈이온수에 탄산칼륨 214.5 kg을 녹인 용액을 넣는다. 유기상을 빼내고 수성상을 디클로로메탄으로 여러번 세척한다. 유기상을 합치고 진공하에 농축시킨다. 아세톤을 농축액에 첨가하고 혼합물을 0.1 μ 내지 1 μ의 카트리지 필터 위에서 여과시킨다. 염기를 함유하는 아세톤 용액(3033 리터)을 질소하의 반응기에 넣고 이어서 96% 황산 용액 264.8 kg을 20℃에서 첨가한다.
용매를 증류시키고, 혼합물을 0 내지 -5℃의 온도로 냉각하고, 뷔히너 플라스크에서 여과에 의해 결정을 분리하여 건조 후 785.3 kg의 클로피도그렐 황산수소염 형태 1을 얻는다; m.p. = 184 ± 3 ℃
이어서 얻어진 수성 아세톤 모액이 40℃ 미만의 온도에서 3 내지 6 개월 후에 클로피도그렐 황산수소염 형태 2의 결정을 방출한다; m.p. = 176 ± 3 ℃
실시예 2
909 리터의 디클로로메탄 및 450 kg의 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-아세테이트 캄포르술폰산염을 반응기에 넣는다. 캄포르술폰산을 탄산칼륨 80 kg의 물 680 리터 중의 수용액으로 추출한다. 이어서 유기상을 물로 세척한다. 디클로로메탄을 농축하고 농축 잔류액을 1140 리터의 아세톤에 넣는다. 이어서 100 kg의 96% 황산을 20℃에서 첨가한다. 혼합물을 실시예 1B 또느 1C에 따라 얻은 클로피도그렐 황산수소염 형태 2 0.3 kg으로 시딩한다. 클로피도그렐 황산수소염을 결정화시켜 낸다. 물질을 여과하고 이어서 아세톤으로 세척하고 감압하에서 건조시킨다. 310 kg의 클로피도그렐 황산수소염 형태 2를 얻는다. 즉, 수율이 90.9%이다; m.p. = 176 ± 3 ℃.
실시예 3
909 리터의 디클로로메탄 및 450 kg의 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-아세테이트 캄포르술폰산염을 반응기에 넣는다. 캄포르술폰산을 탄산칼륨 80 kg의 물 680 리터 중의 수용액으로 추출한다. 이어서 유기상을 물로 세척한다. 디클로로메탄을 농축하고 농축 잔류액을 1296 리터의 아세톤에 넣는다.
온도를 20℃에서 안정화시키고 Turrax를 켠다. 이어서 94-96% 황산의 양의 10%(8.3 kg)를 수분내에 첨가한다. 혼합물을 실시예 1B 또는 1C에 따라 얻은 클로피도그렐 황산수소염 형태 2 0.012 kg으로 시딩한다. 클로피도그렐 황산수소염이 결정화된다. 반응 혼합물을 Turrax의 작동하에 45 분 동안 남겨둔다. 이어서 94-96% 황산의 남은 90%(74.6 kg)을 약 2 시간내에 부어 넣고, Turrax는 계속 작동시킨다. Turrax를 산 첨가가 끝난지 30 분 후에 멈추고 혼합물을 20℃에서 30 분 동안 교반한다. 여과하고 아세톤으로 세척하고 감압하에 건조시킨다.
310 kg의 클로피도그렐 황산수소염 형태 2를 얻는다. 즉, 수율이 90.9%이다; m.p. = 176 ± 3 ℃.

Claims (12)

  1. 분말 X-선 회절분석도가 약 4.11; 6.86; 3.60; 5.01; 3.74; 6.49; 5.66 Å에서의 평면간 거리로 표현되는 특성 피크를 나타내는 클로피도그렐 황산수소염의 결정성 (+)-(S) 다형체(형태 2).
  2. 적외선 스펙트럼이 2551, 1497, 1189 및 1029 cm-1에서 특성 흡광도를 나타내고, 각각의 투과율 백분율이 약 43, 63.7, 18, 33.2인 클로피도그렐 황산수소염의 결정성 (+)-(S) 다형체(형태 2).
  3. 176 ± 3℃의 융점을 갖는 클로피도그렐 황산수소염의 결정성 (+)-(S) 다형체(형태 2).
  4. 도 2에 따른 분말 X-선 회절분석도를 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염의 결정성 (+)-(S) 다형체(형태 2).
  5. 도 3에 따른 적외선 스펙트럼을 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염의 결정성 (+)-(S) 다형체(형태 2).
  6. 제 1 항에 따른 분말 X-선 회절분석도 및 제 2 항에 따른 적외선 스펙트럼을 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염의 결정성 다형체(형태 2).
  7. 3 내지 6 개월 후에 클로피도그렐 황산수소염 형태 2의 결정을 얻기 위해 (+)-(S)-클로피도그렐 황산수소염 형태 1을 결정화하여 얻은 수성 아세톤 모액을 염석시키는 것을 특징으로 하는, 제 1, 2 및 3 항 중 어느 한 항에 따른 (+)-(S)-클로피도그렐 황산수소염 형태 2를 제조하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, (+)-(S)-클로피도그렐 황산수소염 형태 1을 결정화하여 얻은 수성 아세톤 모액이 0.3 내지 1%의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 7 항에 있어서, (+)-(S)-클로피도그렐 황산수소염 형태 1을 결정화하여 얻은 수성 아세톤 모액이 약 10% 이하의 클로피도그렐 황산수소염을 함유하는 것을 특징으로 하고, 이 양은 황산수소염으로의 전환 중 사용된 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-아세테이트 캄포르술폰산염의 양으로부터 계산된 것인 방법.
  10. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, (+)-(S)-클로피도그렐 황산수소염 형태 1을 결정화하여 얻은 수성 아세톤 모액이 40℃ 미만의 온도에서 3 내지 6 개월의 기간 후에 클로피도그렐 황산수소염 형태 2를 천천히 방출하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. (a) 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-아세테이트 캄포르술폰산염을 유기 용매에 녹이고,
    (b) 캄포르술폰산을 탄산칼륨의 수성 알칼리 용액으로 추출하고 물로 세척하고,
    (c) 유기상을 감압하에서 농축시키고 농축 잔류물을 아세톤에 넣고,
    94-96% 황산을 첨가하고 혼합물을 클로피도그렐 황산수소염 형태 2로 시딩하고, 생성물을 결정화하고, 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 결정을 세척하고 이어서 감압하에 건조하여 클로피도그렐 황산수소염 형태 2를 얻는 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염 형태 2를 제조하는 방법.
  12. 활성 성분으로서 제 1 항에 따른 클로피도그렐 황산수소염의 형태 2 다형체를 1종 이상의 약학적 부형제와 함께 함유하는 약학 조성물.
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