PT761656E - Forma cristalina de tazofelona((+,-)-5-((3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)metil)-4-tiazolidinona) - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "FORMA CRISTALINA DE TAZOFELONA ((+,-)-5-((3,5-BIS(l,l-DIMETILETIL)-4-HIDROXIFENIL)METIL)-4-TIAZOLIDINONA)"

Esta invenção relaciona-se com um forma física nova de (+)-5-{[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]metil}-4-tiazolidinona útil no tratamento da inflamação, doença inflamatória de intestino (aqui a seguir designada como IBD, “inflammatory bowel disease”), alergias, artrite, hipoglicemia e distrofia muscular e na prevenção da isquemia induzida por lesão celular. São conhecidos derivados de rodanina substituídos com anel benzílico activos no tratamento da inflamação, doença inflamatória do intestino (IBD), alergias, artrite, hipoglicemia e distrofia muscular e na prevenção da isquemia induzida por lesão celular. Por exemplo, a patente dos EUA N° 5,216,002 revela que certos derivados de rodanina substituídos com anel benzílico são úteis no tratamento do IBD. Por outro lado, a Publicação EPO N° 391644, revela a eficácia de tais compostos para o tratamento da inflamação, artrite e distrofia muscular e para prevenir a lesão celular induzida por isquemia. A Publicação EPO N° 343643 descreve o uso de tais compostos no tratamento de alergias e inflamação, enquanto a Publicação EPO N° 587377 revela que estes compostos são activos no tratamento de hipoglicemia. A tazofelona é um termo genérico utilizado para identificar o composto químico (+)-5- {[3,5-bis( 1,1 -dimetiletil)-4-hidroxifenil]metil} -4-tiazolidino-na representado pela seguinte fórmula estrutural: -2-

A Tazofelona é particularmente útil no tratamento das doenças inflamatórias de intestino (IBD), colite ulcerativa e doença de Chrohn. A Tazofelona tem um centro quiral e, como tal, pode apresentar-se quer sob a forma de estereoisómeros individuais quer na forma racémica. Tanto o racemato como os estereoisómeros podem ser obtidos de acordo com os procedimentos bem conhecidos na arte, como descrito na Patente EUA N° 5,356,917 e patente EUA N° 5,216,002, aqui incorporada por referência. É desejável preparar agentes terapêuticos de composição uniforme e definida.

Esta invenção fornece uma forma II cristalina substancialmente pura de (+)-5-{[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]metil}-4-tiazolidinona que tem um padrão típico de difracção de Raios X com espaço d característico a 5,54 A. O método desta invenção também fornece um processo para produzir esta forma II cristalina substancialmente pura de (+)-5-{[3,5-bis( 1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]metil}-4-tiazolidinona.

Noutra forma de realização desta invenção, é fornecida uma formulação farmacêutica contendo a forma II cristalina substancialmente pura de Tazofelona como ingrediente activo.

Finalmente, a presente invenção fornece um método de utilização da forma nova substancialmente pura para prevenir e/ou tratar a inflamação, doença inflamatória de intestino, alergias, artrites, hipoglicemia e distrofia muscular c na prevenção da lesão celular induzida por isquemia.

Os inventores descobriram que o racemato de 5-{[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifcnil]metil}-4-tiazolidinona existe em duas formas físicas diferentes que é possível distinguir através da difractometria de Raios X de pós, e da Ressonância Magnética Nuclear (RMN) do estado sólido ou calorimetria de varrimento diferencial. As duas formas poliméricas do racemato são de seguida aqui designadas por Forma I e Forma II.

Ambas as formas de Tazofelona são não-solvatadas e estáveis indefinidamente à temperatura ambiente. A Forma I é a forma cristalina predominante a temperaturas desde cerca de 60°C a cerca de 155°C. A Forma I substancialmente pura pode ser obtida numa experiência laboratorial em que se procede ao refluxo de 3,5-di-íerc-butil-4-hidroxibenzaldeído com rodanina em ácido acético glacial utilizando acetato de sódio fundido como catalisador para formar 5-{[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]}-metileno-2-tioxo-4-tiazolidinona. A 2-tioxo-4-tiazolidinona pode ser reduzida com hidrogénio em presença de paládio sobre carbono. O produto é isolado por cromatografia, e o solvente é removido para originar a Tazofelona de Forma I. Numa preparação alternativa, a 5-{[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]}-metileno-2-tioxo-4-tiazolidinona pode ser submetida ao refluxo com l,4-di-hidro-2,6-dimetil-3,5-piridinocarboxilato de dietilo e silica gel -4- aclivada para formar (±)-5-{[3,5-bis(l,l-dimelÍlelil)-4-hidroxifenil]}-metileno-2-tioxo-4-tiazolidinona. A metil-2-tioxo-4-tiazolidinona pode ser reduzida usando hidrogénio em presença de paládio sobre carbono.

Ainda noutro processo, a metil-2-tioxo-4-tiazolidinona pode também ser reduzida por aquecimento ao refluxo com pó de zinco em ácido acético.

Noutro processo ainda para preparação da Forma I, a metil-2-tioxo-4-tiazolidinona pode ser tratada com formaldeído e amoníaco em metanol. A Forma I tem um padrão de difracção de Raios X de pó com um espaço d de 7,20 Â e um ponto de fusão de 155,5°C.

Infelizmente, enquanto a Forma I substancialmente pura pode ser prontamente obtida numa montagem laboratorial, é difícil isolar às temperaturas próximas da ambiente na produção em grande escala. Além disso, verificou-se que enquanto a Forma I é triturada com solvente se converte na Forma II à temperatura ambiente. Contudo, surpreendentemente, e de acordo com esta invenção, foi agora descoberto que a Forma II substancialmente pura, é obtenível num processo disponível adaptado à produção comercial. A Forma II é mais estável que a Forma I à temperatura ambiente e pode ser obtida após trituração da Forma I entre 20-60°C, preferencialmente à temperatura ambiente, num solvente orgânico. Verificou-se que a Forma Π tem um padrão de difracção de Raios X definido com espaço d característico a 5,64 À. Esta forma física é fornecida como um aspecto da presente invenção. O termo “substancialmente puro” tal como usado aqui refere-se a -5- uma Forma II que contém preferencialmente pelo menos 90 mole por cento da Forma II desejada presente comparada com outros polimorfos presentes. Mais prefcrencialmente, uma Forma II substancialmente pura contém pelo menos 95 mole por cento de Forma II.

Cada uma das Formas I e II forma caracterizadas por diffaeção de Raios X, por espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de 13C (NMR) e por calorimetria de varrimento diferencial. As técnicas usadas, e as características físicas determinadas para amostras de cada forma de Tazofelona são apresentadas a seguir:

Caracterização de Formas I e II da Tazofelona por RMN

Espectros de RMN (SSRMN) de polarização cruzada de 13C/ spin de ângulo mágico (CP/MAS) forma foram obtidos usando um espectrómetro Varian Unity 400 MHz operando a uma frequência de carbono de 100,577 MHz e equipado com um conjunto completo de acessórios para sólidos e uma sonda Varian 5 mm ou 7 mm VT CP/MAS. Condições de medidas típicas foram as seguintes: pulso de r.f. de 90° de protão, tempo de contacto de 1 ms, tempo de repetição de pulso 5s, frequência de MAS 7 KHz, largura de banda espectral 50MHz, e tempo de aquisição de 50 ms. Os desvios químicos foram referenciados em relação ao grupo CH3 do hexametilbenzeno (delta = 17,3 ppm) por substituição da amostra. A Forma I tem frequências de ressonância (RMN) características a 132,7,136,8 e 30,4 ppm. A Forma II tem frequências de ressonância características a 133,5, 135,8 ppm.

Tabela I. Dados de Desvio Químico de RMN de I3C do Estado-Sólido (SSRMN)

Forma I Forma II 43,3 43,8 181,0 180,9; 181,4 47,7 47,2 39,4 39,4 126,8 127,0 126,3; 128,0 127,0; 128,1 132,7; 136,8 133,5;135,8 153,3 153,2 33,8; 35,5 34,2; 35,3 30,4; 31,6; 32,4 31,7; 32,2

Caracterização de Formas I e II de Tazofelona por Calorimetria de Varrimento Diferencial

As medidas de Calorimetria de Varrimento Diferencial (DSC) foram realizadas num Calorímetro de Varrimento Diferencial Perkin-Elmer DSC7. As amostras (1-3 mg) foram seladas em panelas de alumínio e aquecidas entre 25 a 175°C a uma velocidade de 2,5°C/min. DSC da Forma I: Endotérmica a 155,5°C + 0,2. DSC da Forma II: Endotérmica a 154,2°C + 0,2.

Caracterização de Formas I e II de Tazofelona por Calorimetria de Difraccão de Raios X

Os padrões de distribuição dos raios X foram obtidos num -7-

Difractómetro de pós de Raios X, equipado com uma fbnle de CuKu (1-1,54056 ) e um detector de estado sólidos Kevex, operando a 50 KV e 40 mA. Cada amostra foi varrida entre 4 e 35° em 20, com um tamanho de passo de 0,05° e uma velocidade de varrimento de 3 segundos/passo. A Forma I de Tazofelona apresenta o seguinte padrão de difracção de Raios X, em que d representa o espaço interplanar e I/I0 a intensidade relativa:

Espaço d (Á) Intensidade relativa I/I0 7,20 5 4,84 33 4,76 24 A nova Forma II de Tazofelona purificada tem o seguinte padrão difracção de Raios X de pó, em que d representa o espaço interplanar e I/I, intensidade relativa: Espaço d (Á) Intensidade relativa I/IQ 5,64 10 5,16 38 4,90 37 4,66 57 4,49 41

Processo para preparar a Tazofelona de Forma II

De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação da Forma II, o qual compreende a preparação do -8- material de partida Forma I através de aquecimento ao refluxo de um aldeído apropriadamente substituído com uma rodanina apropriadamenmte substituída em ácido acético glacial, utilizando acetato de sódio fundido como catalisador e depois reduzindo a tiazolidinona resultante com um agente redutor apropriado tal como hidrogénio e paládio sobre carbono. O material de partida Forma I é então triturado num liquido orgânico em que a Forma I tem solubilidade de pelo menos 5% em peso à PTN, por adição de uma quantidade de Forma I que excede o limite de solubilidade do solvente para produzir uma pasta.

Para aumentar a velocidade de conversão da Forma I na Forma II, a pasta pode ser agitada com um sistema de agitação como um agitador mecânico ou magnético ou de ultra-sons, etc., até que a conversão seja substancialmente completa, após cerca de 2 a 48 horas. Preferencialmente, a pasta é agitada durante 2 horas. Pode ser necessário um tempo superior a 48 horas para materiais de baixa pureza (pureza < 99%). Nestes casos, o aquecimento entre cerca de 20°C a cerca de 60°C também aumentará a velocidade de conversão. Técnicas analíticas de referência, tais como difracção de Raios X, podem ser usadas para monitorizar o processo de modo a determinar quando está completa a conversão.

Em alguns casos a conversão na Forma II pode ser melhorada por isolamento dos cristais seguido de tratamento por retrituração em solvente fresco. Em geral, a conversão será mais lenta em solventes em que a Tazofelona é menos solúvel, tais como tolueno. Além disso, a conversão pode ser aumentada por sementeira da pasta com uma pequena quantidade de Forma II. Preferencialmente, a pasta é semeada com uma pequena quantidade de Forma II para facilitar a conversão. O processo é convenientemente realizado a temperaturas entre -9- cerca de 20°C e cerca de 60°C. Temperatura ambiente e pressão atmosférica são condições preferidas.

Solventes orgânicos adequados para Tazofelona incluem solventes polares tais como metanol, etanol, isopropanol, acetona, metiletilcetona, acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo ou tetra-hidrofurano. Outros solventes adequados incluem solventes não-polares tais como tolueno, misturas de acetato de etilo e solventes alcanos tais como heptano, hexano, pentano ou ciclo-hexano; solventes do tipo éter como éter dietílico ou éter terc-butílico, ou diclorometano. Solvenets preferidos são tolueno, acetato de etilo ou heptano/acetato de etilo sendo o solvente mais preferido o acetato de etilo.

Os Exemplos seguintes ilustram a invenção.

Exemplo 1

Este Exemplo ilustra a preparação da Forma II de (+)-5-{[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]}-metileno-2-tioxo-4-tiazolidinona a partir dos materiais de partida.

A. Preparação do Material de Partida da Forma I A 23,0 g (0,35 mole, 5 eq) de pó de zinco ao refluxo em ácido acético glacial foram adicionadas três porções de 5 g (0,014 mole, 0,2 eq.) de (+)-5- {[3,5-bis( 1,1 -dimetiletil)-4-hidroxifenil]metil}-2-tioxo-4-tiazolidinona a intervalos de 30 minutos seguida de duas porções de 5 g (0,014 mole, 0,2 eq.) a intervalos de 60 minutos para perfazer um total de 25 g, 0,071 mole, 1 eq.. A mistura cinzenta resultante foi submetida ao refluxo durante 16 horas e então - 10- arrefecida a 23°C. Foi então adicionado ácido clorídrico (6M, 178 mL) gota a gota durante um período de 30 minutos sob fluxo de azoto. A mistura resultante foi agitada sob atmosfera de azoto durante 4 horas antes de ser filtrada por vácuo através de um funil de vidro sintetizado. O sólido cinzento recolhido foi dissolvido cm acetato de etilo quente e lavado sequencialmente com 150 mL de ácido clorídrico 1M, 100 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e 100 mL dc uma mistura 1:1 de solução saturada de cloreto de sódio e solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio c evaporada para formar 21,5 g (95%) de um sólido branco. A 18,46 g deste material foram adicionados 46 mL de acetato de etilo e a mistura foi aquecida ao refluxo.

Deixou-sc de seguida arrefecer a solução resultante a qual foi alimentada com 20 mg de Forma II a 76°C, 73°C, e 70°C. Após atingir 23°C, uma amostra de 0,57 g foi removida tendo-se verificado consistir maioritariamente na Forma I com alguma Forma II presente por RMN de estado sólido.

B. Conversão na Forma II A mistura resultante foi de seguida agitada a 40°C durante aproximadamente 24 horas antes de ser removida uma segunda amostra de 1,21 g que foi identificada como sendo aproximadamente 70% de Forma II e 30% de Forma I por RMN do estado sólido. Deixou-se a mistura a agitar a 40°CD durante outras 24 horas antes de ser arrefecida a 23°C. O sólido foi isolado por filtarção e seco para originar 13,71 g de um sólido branco. Análise por difraeção de Raios X (XRD) e SSRMN indicou que se formou 100% do polimorfo Forma II. O rendimento total incluindo amostras foi de 14,9 g (81%).

Exemplo 2 (+)-5-{r3,5-bis(Ll-dimetiletiiy4-hidroxifenil]metill-4-tiazolidinona A Forma I da Tazefelona (40,24 g) foi triturada em 160 mL de tolueno e aquecida ao refluxo para dissolver todos os sólidos. Deixou-se a solução arrefecer lentamente à temperatura ambiente com agitação e a uma temperatura abaixo de 50°C, precipitando sólidos brancos. Após uma hora, a temperatura tinha arrefecido à temperatura ambiente e foi retirada uma amostra. Verificou-se por SSRMN que os sólidos consistiam principalmente na Forma I com uma pequena quantidade de Forma II. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, outra alíquota foi filtrada e seca. Verificou-se também que esta amostra era uma msitura ads Formas I e II. Outras amostras adicionais foram tomadas após 6 horas, 22 horas, e da mistura reaccional final após 94 horas. Todas correspondiam exclusivamente à Forma II de acordo com a identificação por RMNSS e XRD. O peso total combinado de todas as amostras recolhidas foi de 38,5 g (95,5% recuperação).

Exemplo 3 (+)-5-1Γ 3.5-bisÇ 1.1 -dimetiletilV4-hidroxifenil'|metil 1 -4-tiazolidinona

Uma mistura de 75% de Forma I e 25% de Forma II da Tazefelona (14,00 g) foi triturada em 28 mL de acetato de etilo. Após agitação durante 5 horas, uma alíquota de 2 mL foi filtrada e seca. Outra amostra foi retirada depois de 24 horas. Após 48 horas, a pasta foi arrefecida num banho de água gelada. A pasta resultante foi filtrada através de uma placa de vidro e os sólidos foram lavados com 14 mL de uma mistura fria 1:1 de acetato de etilorheptano. Após secagem numa estufa de vácuo, foram recolhidos 13,1 g de cristais brancos a partir das amostras combinadas (94,0 % recuperação). RMN de estado sólido e - 12- XRD indicaram que ambas as amostras de 5 horas c a de 24 horas eram já exclusivamente constituídas pelo polimorfo Forma II.

Sais Farmaceuticamente Aceitáveis

Sais farmaceuticamente aceitáveis são considerados abrangidos pelos compostos e métodos da presente invenção. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais de Forma II substancialmente pura que são substancialmente não tóxicos para organismos vivos (e.g., Na, K, Ca, Mg).

Sais farmaceuticamente aceitáveis típicos incluem aqueles sais preparados por reacções de Forma II com um metal alcalino farmaceuticamente aceitável ou base orgânica dependendo do tipo de substituintes presentes.

Deveria ser reconhecido que um catião particular formando uma parte de qualquer sal desta invenção não critico, tal como o sal, no seu conjunto, é farmacologicamente aceitável desde que a metade catiónica do sal não contribua para qualidades indesejáveis. A presente invenção fornece uma forma nova substancialmente pura de cristal de Tazofelona. Consequentemente, a presente invenção é também dirigida para composições farmacêuticas que incluem a Forma II de Tazofelona em associação com um ou mais diluentes, excipientes ou veículos aceitáveis farmaceuticamente.

Ao fabricar as composições farmacêuticas da presente invenção, a Forma II será habitualmente misturada com um veículo, ou diluída por um veículo, ou incluida dentro de um veículo que pode estar na forma de uma cápsula, saqueta, pael ou outro contentor. Quando o veículo serve como um diluente, pode ser um material sólido, semi-sólido ou liquido que actua como um -13- veículo, cxcipiente ou meio para o ingrediente activo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, losangos, saquetas, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossoles (como um sólido ou num meio liquido), unguentos contendo por exemplo até 10% em peso de composto activo, cápsulas de gelatina mole e dura, supositónos, soluções injectáveis estéreis, e pós estéreis empacotados.

Alguns exemplos de veículos, excipientes e diluentes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, goma de traganto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microscristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, metil-celulose, hidroxibenzoatos de propilo e de metilo, talco, estearato de magnésio e óleo mineral. As formulações podem incluir adicionalmente agentes lubrificantes, agentes molhantes, agentes de suspensão e emulsionantes, agentes conservantes, agentes adoçantes ou agentes aromatizantes. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a fornecer uma libertação rápida, controlada ou lenta do ingrediente activo após administração ao paciente utilizando procedimentos bem conhecidos na arte.

As composições são formuladas, preferencialmente numa forma de dosagem unitária, de tal modo que cada dosagem contém desde cerca de 5 a cerca de 500 mg, mais habitualmente cerca de 25 a cerca de 300 mg, do ingrediente activo. O termo “forma de dosagem unitária” refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, contendo cada dose uma quantidade pré-determinada de material activo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um ou mais diluentes farmacêuticos, excipientes ou trasnportadores adequados.

Os exemplos de formulação seguintes empregam a Forma II como - 14- ingrediente activo. Os exemplos são apenas ilustralivos e não destinados de algum modo a limitar o âmbito da invenção.

Exemplo 4 Cápsulas de gelatina dura são preparadas usando os ingredientes seguintes:

Ouantidade tmu/comprimido) Tazofelona Forma II 250 Amido seco 200 Estearato de magnésio 10 Os ingredientes acima listados são misturados e cápsulas de gelatina dura em quantidades de 460 mg. colocados dentro de Exemplo 5 Uma fórmula de comprimidos é preparada usando os ingredientes seguintes: Ouantidade (mdcomprimido') Tazofelona Forma II 250 Celulose, microscristalina 400 Dióxido de silício, micronizado 10 Ácido esteárico 5

Os componentes são misturados e comprimidos para formar comprimidos pesando cada 665 mg. - 15-

Exemplo 6

Uma solução aerossol é preparada contendo os componentes seguintes:

Peso (%)

Tazofelona Forma II Etanol Propulsor 22

0,25 29,75 70,00 (Clorodifluorometano) O composto activo é misturado com etanol e a mistura adicionada a uma porção do propulsor 22, arrefecida a -30°C e transferida para uma máquina de enchimento. A quantidade requerida é então alimentada para um contentor de aço inoxidável e diluida com o remanescente do propulsor. As unidades de válvula são então ajustadas ao contentor.

Exemplo 7

como segue:

Comprimidos contendo 60 mg de ingrediente activo cada são feitos 60.0 mg 45.0 mg 35.0 mg 4.0 mg 4,5 mg 0,5 mg 1.0 mg 150 mg

Tazofelona Forma II

Amido

Celulose microscristalina

Polivinilpirrolidona (como solução a 10% em água)

Carboximetilamido de sódio

Estearato de magnésio

Talco

Total -16- O ingrediente activo, amido e celulose são passados através de um peneiro No. 45 de malha US e misturados vigorosamente. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultantes que então são passados através de um peneiro No. 14 de malha US. Os grânulos assim produzidos são secos entre 50-60°C e passados através de um peneiro No. 18 de malha US. O amido carboximetilsódio, o estearato de magnésio e o talco, previamente passados através de um peneiro No. 60 de malha US, são de seguida adicionados aos grânulos que, após mistura, são comprimidos por uma máquina de compressão para produzir comprimidos pesando cada 150 mg.

Exemplo 8 Cápsulas contendo 80 mg de medicamento cada são preparadas como se segue:

Ouantidade (me/cáosuta) Tazofelona Forma II 80 mg Amido 59 mg Celulose microscristalina 59 mg Estearato de magnésio 2jng Total 200 mg

O ingrediente activo, celulose, amido e estearato de magnésio são misturados, passados através de um peneiro No. 45 de malha US e colocados dentro de cápsulas de gelatina dura em quantidades de 200 mg. -17-

Exemplo 9

Supositórios contendo 225 mg de ingrediente activo cada são feitos como segue:

Quantidade (mg/supositório)

Tazofelona Forma II

225 mg 2,000 mg

Glicéridos de ácidos gordos saturados (Clorodifluorometano) O ingrediente activo é passado através de um um peneiro No. 45 de malha US e suspenso nos glicéridos de ácidos gordos saturados previamente fundiudos usando o mínimo calor necessário. A mistura é então despejada num molde de supositórios dc 2 g de capacidade nominal e deixado a arrefecer.

Exemplo 10

50 mg 50 mg 1,25 mL 0,10 mL q.b.

q.b. 5,0 mL

Tazofelona Forma II Carboximetilcelulose de sódio Xarope

Solução de ácido benzóico

Aroma

Corante t

Agua purificada para O medicamento é passado através de um um peneiro No. 45 de -18- malha U.S. e misturado com carboximetilcelulose de sódio e xarope para formar uma pasta lisa. A solução de ácido benzóico, aroma e corante são diluidos com alguma da água e adicionados, com agitação. É então adicionada mais água suficiente para produzir o volume requerido.

Exemplo 11 Cápsulas contendo 150 mg de medicamento cada são feitas como

Ouantidade (mg/cápsula) Tazofelona Forma II 150 mg Amido 164 mg Celulose microscristalina 164 mg Estearato de magnésio 22 me Total 500 mg

O ingrediente activo, celulose, amido e estearato de magnésio são misturados, passados através de um um peneiro No. 45 de malha US, e colocados como enchimento de cápsulas de gelatina dura em quantidades de 500 mg. Método de Tratamento da Inflamação A Tazofelona é conhecida como útil no tratamento e/ou prevenção da inflamação, IBD, alergias, artrite, hipoglicemia e distrofia muscular e na prevenção de lesão celular induzida por isquemia. O termo IBD tal como usado para os objectivos da presente invenção significa alguma desordem do sistema digestivo que seja caracterizada por inflamação. Exemplos de tais desordens podem incluir colite ulcerativa e doença de Chrohn. Ainda de acordo com outro - 19- aspccto, consequentemente, a presente invenção fornece um método de prevenção ou tratamento da inflamação, IBD, alergias, artrite, hipoglicemia e distrofia muscular num mamífero sofrendo de ou susceptível a tais doenças compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Forma II substancialmente pura. A Tazofelona é eficaz para tratamento de IBD numa gama larga de intervalo de dosagem. Assim, tal como usado aqui, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade capaz de diminuir os sintomas adversos de uma doença particular. A dosagem preferida situa-se no intervalo de cerca de 0,001 a cerca de 200 mg/Kg de peso corporal/dia. No tratamento de humanos adultos, o intervalo de cerca de 50 mg/Kg em doses únicas ou divididas é particularmente preferido. Contudo, a dose particular de composto administrado de acordo com esta invenção será certamente determinada pelas circuntâncias particulares que envolvem o caso, incluindo a idade, peso e resposta do paciente individual, a severidade dos sintomas do paciente, a via de administração, e considerações semelhantes. Por isso, os intervalos de dosagem acima descritos não são de algum modo limitantes do âmbito.

Enquanto a Forma II substancialmente pura é preferencialmente administrada oralmente ou intra-rectalmente, pode também ser administrada por uma variedade de outras vias tais como a transdérmica, subcutânea, intranasal, intramuscular e intravenosa.

Lisboa, 22 de Janeiro de 2001 <—.t->

ALBERTO CANELAS

Agente Oficiai da Propriedade induttliel RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Uma Forma II substancialmente pura de (±)-5-{[3,5-bis(l,l-dimctiletil)-4-hidroxifenil]metil}-4-tiazolidinona tendo um padrão de difracção de Raios X de pó com espaços d a 5,64 Â, 5,16 Â, 4,90 À, 4,66 Á e 4,49 Á.
2. 2. Uma Forma II substancialmente pura de (±)-5-{[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]metil}-4-tiazolidinona da Reivindicação 1 tendo os seguintes dados de difracção de Raios X obtidos com uma radiação Cuka de λ = 1,53056 Â. )d(Á) Intensidade relativa I/I0 5,64 10 5,16 38 5,90 37 4,66 57 4,49 41
3. 3. Um processo para preparar e isolar Forma II substancialmente pura de (+)-5-{[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]metil}-4-tiazolidinona tal como reivindicada na Reivindicação 1 ou Reivindicação 2 que compreende a trituração da Forma I num solvente orgânico.
4. 4. Um processo de acordo com a Reivindicação 3 em que a Forma II de (±)-5-{[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil] metil}-4-tiazolidino-na é triturada num solvente orgânico.
5. 5. Um processo de acordo com a Reivindicação 3 ou 4 em que -2- o solvente orgânico é acetato de etilo, tolueno ou mistura de heptano/acetato de etilo 1:1.
6. 6. Um processo de acordo com a Reivindicação 5 em que a pasta é agitada.
7. 7. Um processo de acordo com a Reivindicação 6 compreendendo posterior trituração da Forma II à temperatura ambiente.
8. 8. Uma formulação farmacêutica adaptada para o tratamento da doena inflamatória do intestino compreendendo como ingrediente activo a Forma II substancialmente pura de (±)-5-{[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]metil}-4-tiazolidinona tendo um padrão de difracção de Raios X de pó com espaços d a 5,64 Á , 5,16 Â , 4,90 Â , 4,66 À e 4,49 Â, ou um sal derivado farmaceu-ticamente aceitável, em associação com um ou mais diluentes farmaceuticamente aceitáveis, excipientes ou veículos.
9. 9. O uso de uma Forma II substancialmente pura de (+)-5-{[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]metil}-4-tiazolidinona para o fabrico de um medicamento para o tratamento da doença inflamatória de intestino.
10. 10. Uma Forma II substancialmente pura de (±)-5-{[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]metil}-4-tiazolidinona para uso farmacêutico. Lisboa, 22 de Janeiro de 2001 ν' W C——) ALBERTO CANELAS Agente Ofídia! da Prcfiefede industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA