EA002439B1 - Нитробензамиды, полезные в качестве антиаритмических агентов - Google Patents

Нитробензамиды, полезные в качестве антиаритмических агентов Download PDF

Info

Publication number
EA002439B1
EA002439B1 EA199900879A EA199900879A EA002439B1 EA 002439 B1 EA002439 B1 EA 002439B1 EA 199900879 A EA199900879 A EA 199900879A EA 199900879 A EA199900879 A EA 199900879A EA 002439 B1 EA002439 B1 EA 002439B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
compound
hydrochloride
water
acceptable salt
Prior art date
Application number
EA199900879A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900879A1 (ru
Inventor
Грэхам Ральф Слэйтер
Пол Джеффри Вестлэйк
Original Assignee
Смитклайн Бичам Плс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Смитклайн Бичам Плс filed Critical Смитклайн Бичам Плс
Publication of EA199900879A1 publication Critical patent/EA199900879A1/ru
Publication of EA002439B1 publication Critical patent/EA002439B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Abstract

Гидратированный гидрохлорид N-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амино]пропил]-4-нитробензамида, отличающийся тем, что (i) включает воду в интервале от 1,7 до 2,4 молярных эквивалентов; и/или (ii) имеет точку плавления выше 145°С; и/или (iii) демонстрирует инфракрасный спектр, содержащий пики при 3510, 3342, 3076, 1665, 1598, 1343, 1330, 1216 и 801 см; и/или (iv) демонстрирует спектр твердофазного ядерного магнитного резонанса, содержащий химические сдвиги, по существу, представленные в табл. 1; и/или (v) демонстрирует рефракционную порошковую рентгенограмму (XRPD), по существу, представленную в табл. 2; способ получения такого соединения, фармацевтическая композиция, включающая такое соединение, и применение такого соединения в медицине.

Description

Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому соединению, к способу получения фармацевтического соединения и к применению фармацевтического соединения в медицине.
Международная патентная заявка, номер публикации АО 96/13479, раскрывает некоторые соединения формулы (А)
или их соли, или их сольваты, отличающиеся тем, что
Аг представляет замещенный или незамещенный арил, где необязательные заместители выбраны из алкила, гидрокси или алкокси, или, если они присоединены к соседним атомам углерода, любые два заместителя вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать сконденсированное гетероциклическое кольцо из пяти, шести атомов, в котором один, два или три из указанных атомов представляют кислород или азот;
А представляет С1-4 н-алкиленовую группу, в которой каждый углерод необязательно замещен одной или двумя С1-6 алкильными группами;
К, представляет водород, алкил, алкенил или циклоалкил;
одна или две из групп К2, К3 и К4 представляют нитро, а остальные члены из групп К2, К3 и К4 представляют водород;
Х представляет фрагмент -СО-ΝΗ-; и
Ζ представляет С2-4 н-алкиленовую группу, в которой каждый углерод необязательно замещен одной или двумя С1-6 алкильными группами.
В примере 2 заявки АО 96/13479 представлена несольватированная гидрохлоридная соль, гидрохлорид Ν- [3 - [ [2-(3,4-диметоксифенил)этил] амино] пропил] -4-нитробензамида (обозначаемый здесь далее также как «гидрохлорид»), указанная точка плавления которой составляет 1412°С.
В настоящее время обнаружено, что гидрохлорид №[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил] амино]пропил]-4-нитробензамида существует в новой гидратированной форме, которая является особенно подходящей для широкомасштабного получения и обращения с ней, и указывается также, что она имеет превосходные свойства в виде готовой препаративной формы. Эта новая гидратированная форма может быть получена с помощью эффективного, экономичного и воспроизводимого способа, который особенно подходит для широкомасштабного производства.
Новая форма имеет также полезные фармацевтические свойства и считается, что она полезна в качестве антиаритмического агента, сочетающего антиаритмические свойства класса III/ класса IV, обнаруживая, следовательно, улучшенный фармакологический профиль по сравнению с антиаритмическими агентами чистого класса III, в особенности проявляя низкий проаритмический потенциал, легко восстанавливая контртактильную функцию ишемического миокарда. Считается, что она является особенно полезной для лечения предсердной или желудочковой сердечной аритмии.
В соответствии с этим, настоящее изобретение представляет гидратированный гидрохлорид №[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амино] пропил]-4-нитробензамида (обозначаемый здесь далее также как «соединение (I)»), характеризующийся тем, что (1) включает воду в интервале от 1,7 до 2,4 молярных эквивалента; и/или (ίί) имеет точку плавления выше 145°С; и/или (ίίί) демонстрирует инфракрасный спектр, содержащий пики при 3510, 3342, 3076, 1665, 1598, 1343, 1330, 1216 и 801 см-1; и/или (ίν) демонстрирует спектр твердофазного ядерного магнитного резонанса, содержащий химические сдвиги, по существу, представленные в табл. 1; и/или (ν) демонстрирует порошковую рефракционную рентгенограмму (ΧΚΡΏ), по существу, представленную в табл. 2.
Соединение (I) подходящим образом включает от 1,8 до 2,3 или от 1,9 до 2,1 молярных эквивалента воды, особенно 2,0 молярных эквивалента.
Точка плавления соединения (I) находится в интервале от 150 до 154°С, например 150, 151, 152, 153 и154°С.
Согласно еще одному аспекту соединение (I) демонстрирует инфракрасный спектр, содержащий пики 3510, 3342, 3307, 3076, 1665, 1632, 1598, 1548, 1520, 1343, 1330, 1310, 1267, 1240, 1216, 1162, 1147, 1119, 1105, 1048, 1036, 1025, 981, 921, 891, 873, 854, 801, 767, 720, 626, 573, 553 и 500 см-1.
Соединение (I) демонстрирует инфракрасный спектр, по существу, представленный на чертеже.
Соединение (I) демонстрирует спектр твердофазного ядерного магнитного резонанса, содержащий химические сдвиги, по существу, представленные в табл. 1.
Соединение (I) демонстрирует порошковую рефракционную рентгенограмму (ΧΚΡΏ), по существу, представленную в табл. 2.
Настоящее изобретение охватывает соединение (I), выделенное в чистом виде, или в смеси с другими материалами, например известной безводной формой гидрохлорида или любым другим материалом.
Предпочтительно соединение (I) представляет кристаллическую форму.
Изобретение также предлагает способ получения гидратированного гидрохлорида И-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амино]пропил]-4-нитробензамида, отличающийся тем, что гидрохлорид Ν-[3-[[2-(3,4 -диметоксифенил) этил] амино] пропил] -4-нитробензамида гидратируют в присутствии требуемого количества воды.
Подходящие способы гидратации включают традиционные способы гидратации, такие как кристаллизация, включая перекристаллизацию, гидрохлорида из воды или водного растворителя.
Подходящим водным растворителем является водный органический растворитель, такой как водный спирт, например водный метанол, водный этанол и водный пропанол, или водный тетрагидрофуран, или водный ацетон и их смеси.
Подходящие водные растворители содержат до 15% воды по объему, предпочтительно от 2,5 до 10% по объему.
Кристаллизацию и любую перекристаллизацию обычно проводят при температуре от низкой до температуры окружающей среды, подходящей является температура окружающей среды.
Предпочтительно кристаллизацию инициируют добавлением кристаллов гидратированной формы, однако это не является существенным.
Удобно кристаллизацию проводить, позволяя растворителю остыть от повышенной температуры, которая зависит, конечно, от природы растворителя, например, температура находится в интервале от 50 до 100°С.
В предпочтительной форме способа соединение (I) получают из раствора гидрохлорида в водном этаноле при повышенной температуре, такой как 60°С, давая возможность продукту кристаллизоваться при охлаждении и затем, если необходимо, перекристаллизовывая продукт из подходящего водного растворителя, обычно водного этанола. Очистка соединения (I) также подходящим образом проводится путем перекристаллизации неочищенного соединения (I) с применением данной последней упомянутой процедуры.
При альтернативном способе гидратации гидрохлорид гидратируют в атмосфере водяного пара при температуре окружающей среды или предпочтительно при повышенной температуре, например при 40°С, до тех пор, пока не образуется соединение (I); удобно продолжать гидратацию до тех пор, пока не будет достигнут постоянный вес.
Согласно еще одному способу гидратации гидрохлорид №[3-[[2-(3,4-диметоксифенил) этил]амино]пропил] -4-нитробензамида получают ίη 8Йи в водном растворителе и затем дают кристаллизоваться, как описано выше.
Гидрохлорид получают в соответствии с известными процедурами, такими как раскрыты в \УО 96/13479. Содержание ^0/13479 включено для сведения.
Применяемый здесь термин «водный растворитель» включает отдельные органические растворители или смеси органических растворителей, которые содержат воду в достаточном количестве для получения продукта с 1,7-2,4 молярными эквивалентами воды («требуемый уровень» или «требуемое количество» воды); обычно вода присутствует в избытке по отношению к требуемому уровню.
Применяемый здесь термин «сердечная аритмия» относится к любому отклонению от нормального ритма сердцебиения, включая, но не ограничиваясь этим, синусную аритмию, преждевременное сердцебиение, сердечную блокаду, фибрилляцию, трепетание, тахикардию, пароксизмальную тахикардию и преждевременные сокращения желудочков.
Как указывалось выше, соединение изобретения обладает полезными терапевтическими свойствами: настоящее изобретение соответственно предлагает соединение (I) для применения в качестве активного терапевтического вещества.
Более конкретно, настоящее изобретение предлагает соединение (I) для применения при лечении и/или профилактике аритмии, особенно сердечной аритмии, такой как желудочковая аритмия, а также ишемических нарушений ритма.
Соединение (I) можно вводить само по себе, или, предпочтительно, в виде фармацевтической композиции, включающей также фармацевтически приемлемый носитель.
Соответственно, настоящее изобретение предлагает также фармацевтическую композицию, включающую соединение (I) и фармацевтически приемлемый носитель для него.
Обычно соединение (I) вводят в виде единичной дозы.
Эффективное количество для лечения нарушений, описанных выше, зависит от таких факторов, как эффективность выбранного соединения (I), природа и тяжесть заболеваний, подвергаемых лечению, и вес млекопитающего. Однако единичная доза обычно содержит от 0,1 до 500 мг, например от 2 до 50 мг, соединения изобретения. Единичные дозы вводят обычно один или более раз в день, например 2, 3, 4, 5 или 6 раз в день, чаще всего от 2 до 4 раз в день, таким образом, чтобы суммарная суточная доза обычно находилась в интервале от 0,1 до 2500 мг для взрослого пациента, весящего 70 кг, более обычно от 1 до 1000 мг, например от 1 до 200 мг, т.е. в пределах приблизительно от 0,02 до 3 мг/кг/день, более обычно от 0,1 до 3 мг/кг/день, например от 0,15 до 2 мг/кг/день.
Соединения изобретения в описанных выше интервалах доз не показывают никаких токсических эффектов.
При таком лечении активное соединение можно вводить с помощью любого подходящего способа, например путем перорального, парентерального или местного введения. При таком применении соединение обычно используется в форме фармацевтической композиции в сочетании с фармацевтическим носителем, разбавителем и/или эксципиентом, пригодным для медицинской или ветеринарной практики, хотя точная форма композиции обычно естественно зависит от способа введения.
Композиции готовят путем смешивания и адаптируют подходящим образом для перорального, парэнтерального или местного введения, и, в таком случае, они могут быть в форме таблеток, капсул, жидких препаратов для перорального введения, порошков, гранул, лепешек, пастилок, порошков, растворяемых перед употреблением, инъецируемых и инфузируемых растворов или суспензий, суппозиториев и средств для трансдермального введения. Предпочтительны композиции, вводимые перорально, в особенности формованные композиции для перорального введения, так как они более удобны для обычного применения.
Таблетки и капсулы для перорального введения обычно представлены в единичных дозах и содержат общепринятые эксципиенты, такие как связующие агенты, наполнители, разбавители, таблетирующие агенты, смазочные агенты, дезинтеграторы, красители, отдушки и смачивающие агенты. Таблетки можно покрыть оболочкой в соответствии с хорошо известными способами.
Подходящие наполнители для применения включают целлюлозу, маннит, лактозу и другие аналогичные агенты. Подходящие дезинтеграторы включают крахмал, поливинилпирролидон и производные крахмала, такие как натриевая соль гликолята крахмала. Подходящие смазочные агенты включают, например, стеарат магния. Подходящие фармацевтически приемлемые смачивающие агенты включают лаурилсульфат натрия.
Твердые композиции для перорального введения могут быть получены традиционными способами смешивания, наполнения, таблетирования и тому подобное. Для гомогенного распределения активного агента в тех композициях, в которых применяют большие количества наполнителей, могут быть применены повторные этапы перемешивания. Такие операции, конечно, являются общепринятыми в технике.
Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены в виде сухого продукта для растворения в воде или в другом подходящем растворителе перед употреблением. Такие жидкие препараты могут содержать общепринятые добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, сироп, метилцеллюлоза, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, стеарат алюминия или гидрированные пищевые жиры, эмульгирующие агенты, например лецитин, моноолеат сорбитана или камедь; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, кокосовое масло, сложные эфиры масел, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта; консерванты, например метиловый или пропиловый эфир пгидроксибензойной кислоты, или сорбиновая кислота и, если это желательно, традиционные отдушки или красящие агенты.
Для парентерального введения готовят жидкие формы единичных доз, содержащие соединение настоящего изобретения и стерильный носитель. В зависимости от носителя и концентрации соединение может быть либо суспендировано, либо растворено. Растворы для парентерального введения обычно готовят путем растворения активного соединения в носителе и стерилизации с помощью фильтра перед помещением в подходящий сосуд или ампулу и запаиванием. Удобно, чтобы адъюванты, такие как местные анестезирующие, консервирующие и забуферивающие агенты, также растворялись в носителе. Для повышения стабильности композиция после помещения в сосуд может быть заморожена и вода может быть удалена под вакуумом.
Суспензии для парентерального введения готовят, по существу, тем же самым способом, за исключением того, что активное соединение суспендируют в носителе вместо растворения и стерилизации с помощью окиси этилена перед суспендированием в стерильном носителе. Для ускорения равномерного распределения активного соединения в композицию включают преимущественно поверхностно-активный или смачивающий агент.
Композиция для местного введения может находиться в форме трансдермальной мази или пластыря для системной доставки соединения и может быть приготовлена обычным способом, например как описано в стандартных руководствах, таких как «ОсгтаЮ1ощеа1 Ротти1а1юп8» В.А. Валу (Όπίβδ апб 1Пс Рйагтасеийса1 Заепсез Иеккег) или Наггуз Со8тебсо1оду (Ьеопагб НШ Воокз).
Кроме того, такие композиции могут содержать дополнительные активные агенты, такие как антигипертензивные агенты и диуретики.
Как и в обычной практике, композиции обычно сопровождаются рукописными или печатными указаниями по использованию для лечения.
Применяемый здесь термин «фармацевтически приемлемые» охватывает соединения, композиции и ингредиенты как для медицинского, так и для ветеринарного применения: например, термин «фармацевтически приемлемая соль» охватывает и приемлемую для ветеринарии соль.
Настоящее изобретение дополнительно предлагает способ лечения и/или профилактики аритмии, особенно сердечной аритмии, такой как желудочковая аритмия, а также ишемических нарушений ритма у человека или млекопитающего, отличного от человека, который включает введение эффективного, нетоксичного количества соединения (I) человеку или млекопитающему, отличному от человека, нуждающемуся в лечении.
Удобно активный ингредиент можно вводить в виде фармацевтической композиции, описанной здесь выше, и это является отдельным аспектом настоящего изобретения.
При лечении и/или профилактике аритмии и/или ишемических нарушений ритма соединение (I) может быть применено в дозах, таких как описаны выше.
Сходные режимы доз пригодны для лечения и/или профилактики заболеваний у млекопитающих, отличных от человека.
Согласно дополнительному аспекту настоящее изобретение предлагает применение соединения (I) для производства лекарства для лечения аритмии, особенно сердечной аритмии, такой как желудочковая аритмия, а также ишемических нарушений ритма.
Не зафиксировано никаких неблагоприятных токсических эффектов при введении соединения (I) в интервале доз, упомянутых выше.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но ни в коей мере не ограничивают его.
Пример 1. Получение гидрата гидрохлорида Ы-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амино] пропил]-4-нитробензамида.
К гидрохлориду Ы-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амино]пропил]-4-нитробензамида (2,44 кг, 4,86 моль) добавляли раствор 9:1 этанол:вода (об/об) (7,5 л). Перемешиваемую суспензию затем нагревали до 60°С, получая прозрачный раствор. Этот раствор фильтровали горячим, затем охлаждали до 30°С в водяной бане. Небольшую часть образца отбирали и растирали для индуцирования кристаллизации. Кристаллы добавляли к основной части раствора и ему давали перемешиваться и кристаллизоваться в течение ночи при температуре окружающей среды. Полученную суспензию охлаждали в ледяной бане в течение 2 ч. Твердый продукт фильтровали, промывали этанолом:водой 9:1 (об/об) (1,5 л) и затем этанолом (750 мл) и сушили в вакуумной печи, снабженной струей отфильтрованного воздуха с температурой 30-33°С, до достижения постоянного веса, что давало продукт, указанный в заголовке, в виде желтого твердого вещества.
Пример 2. Получение гидрата гидрохлорида Ы-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амино] пропил]-4-нитробензамида.
Печь, содержащую лотки с ватой, насыщенные водой, предварительно нагревали до 40°С. Гидрохлорид Ы-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амино]пропил]-4-нитробензамида (100 г) помещали на свободно покрытый лоток в печи и оставляли гидратироваться при 40°С. Когда продукт достигал постоянного веса, его вынимали из печи и оставляли открытым на воздухе при температуре окружающей среды для уравновешивания, что давало 109,1 г соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества.
Пример 3. Получение гидрата гидрохлорида Ы-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амино] пропил]-4-нитробензамида.
Гидрохлорид Ы-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амино]пропил]-4-нитробензамида (100 г) суспендировали в технических метилированных спиртах ДМ8) (300 мл) и воде (34 мл). Смесь нагревали для получения раствора. Горячий раствор охлаждали до температуры окружающей среды в водяной бане в течение 30 мин. Полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и затем охлаждали в ледяной бане в течение 1,5 ч. Твердый продукт фильтровали и промывали ГМ8 (100 мл) и оставляли открытым на воздухе при температуре окружающей среды для уравновешивания, что давало 104,2 г продукта, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества.
Пример 4. Получение гидрата гидрохлорида Ы-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амино] пропил]-4-нитробензамида.
Раствор Ы-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил) этил]амино]пропил]-4-нитробензамида (211 г) в тетрагидрофуране (ТГФ, 650 мл) перемешивали при температуре окружающей среды. Добавляли концентрированную соляную кислоту (62 мл). Температуру реакции повышали до 50°С. Смесь охлаждали в ледяной бане до 25°С и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Суспензию охлаждали в ледяной бане в течение 2 ч, кристаллический продукт отфильтровывали, промывали ТГФ (250 мл) и оставляли открытым на воздухе при температуре окружающей среды для уравновешивания, что давало соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества.
Данные спектроскопии для гидрата гидрохлорида Ы-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил] амино] пропил] -4-нитробензамида.
(А) Твердофазный 13С ядерный магнитный резонанс (ЯМР).
Химические сдвиги 13С СР-МА8 ЯМР спектра при 99,55 МГц сведены в табл. 1. Об9 разцы при минимальном растирании помещали в 4 мм вращающийся под магическим углом (МА8) ротор из циркония, снабженный Ке1-Е крышкой, используя количество материала (приблизительно 50 мг), достаточное для заполнения ротора чуть ниже уровня крышки. Никаких дальнейших действий по подготовке образца не требовалось.
Спектры снимали при температуре окружающей среды на приборе АМХ360 при частоте МА8 10 кГц. Спектры получали с помощью кросс-поляризации (СР) спаренных по НайшапиНайи протонов в поле с частотой 50 кГц. Время контакта СР составляло 1,6 мс, а время повторения 15 с. Во время получения пары протонов разделяли в поле с частотой 80 кГц с помощью двухпульсовой фазовой модулированной (ТРРМ) комбинированной последовательности (угол вращения 150°; фазовый цикл 7°). Химические сдвиги соотносили с внешним стандартом карбоксилатного сигнала тестового образца глицина при 176,4 м.д. относительно ТМ8, и считалось, что точность измерений лежит в диапазоне +/- 0,5 м.д.
С13 химические сдвиги (м.д.)
28,8 32,0 38,1 49,9 52,3 56,0 56,8 109,9
111.2 123,6 128,8 129,8 131,7 139,3 147,0 149,5
166.2 (В) Дифракционная порошковая рентгенограмма (ΧΚΡΌ).
Сводка по ΧΚΡΌ углам, присущим соединению I, представлена в табл. 2. Использовали Ρ\ν 1710 рентгеновский порошковый дифрактомер (Си - источник рентгеновских лучей) для получения спектра с использованием следующих условий снятия показаний:
Таблица 1
Анод трубки: Си
Напряжение генератора: 40 кВ
Ток генератора: 30 мА
Исходный угол: 3,5°2θ
Конечный угол: 35,0°2θ
Шаговое расстояние: 0,005
Время одного шага: 0,25 с
Таблица 2
ΧΚΡΌ углы дифракции Угол дифракции (°2θ)
12,78
14,675 16,070 17,765 21,185 23,875 25,430 25,885 26,370 27,020 27,445 29,320 (С) Инфракрасный спектр.
Спектр поглощения в инфракрасной области дисперсии соединения (I) в минеральном масле получали с использованием Регкш-Е1шег 2000 ЕТ-1В спектрометра с разрешением 2 см-1. Данные фиксировались с интервалами 0,5 см-1. Спектр показан на чертеже.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Гидратированный гидрохлорид Ν-[3-[[2(3,4-диметоксифенил)этил]амино]пропил]-4-нитробензамида, характеризующийся тем, что он (ί) включает воду в интервале от 1,7 до 2,4 молярных эквивалента; и/или (ίί) имеет точку плавления в интервале 150-154°С; и/или (ίίί) демонстрирует инфракрасный спектр, содержащий пики при 3510, 3342, 3076, 1665, 1598, 1343, 1330, 1216 и 801 см1; и/или (ίν) демонстрирует спектр твердофазного ядерного магнитного резонанса, содержащий химические сдвиги, по существу, представленные в табл. 1; и/или (ν) демонстрирует рефракционную порошковую рентгенограмму (ΧΚΡΌ), по существу, представленную в табл. 2.
  2. 2. Соединение по п.1, которое включает от 1,8 до 2,3 или от 1,9 до 2,1 молярных эквивалента воды.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, которое включает 2,0 молярных эквивалента.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, которое имеет точку плавления 150, 151, 152, 153 или 154°С.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, которое демонстрирует инфракрасный спектр, содержащий пики при 3510, 3342, 3307, 3076, 1665, 1632, 1598, 1548, 1520, 1343, 1330, 1310, 1267, 1240, 1216, 1162, 1147, 1119, 1105, 1048, 1036, 1025, 981, 921, 891, 873, 854, 801, 767, 720, 626, 573, 553 и 500 см-1.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, которое демонстрирует инфракрасный спектр, по существу, представленный на чертеже.
  7. 7. Способ получения гидратированного гидрохлорида №[3-[[2-(3,4-диметоксифенил) этил]амино]пропил]-4-нитробензамида по п.1, отличающийся тем, что гидрохлорид Ν-[3-[[2(3,4-диметоксифенил)этил]амино]пропил]-4-нитробензамида гидратируют в присутствии требуемого количества воды.
  8. 8. Способ по п.7, в котором гидрохлорид кристаллизуют или перекристаллизовывают из воды или водного растворителя.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, включающая соединение (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемую соль, и/или его фармацевтически приемлемый сольват и фармацевтически приемлемый носитель.
  10. 10. Применение соединения (I) по п. 1, или его фармацевтически приемлемой соли, и/или его фармацевтически приемлемого сольвата в качестве активного терапевтического вещества.
  11. 11. Применение по п.10, при котором активное терапевтическое вещество предназначено для лечения и/или профилактики аритмии и ишемических нарушений ритма.
  12. 12. Применение соединения (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, и/или его фармацевтически приемлемого сольвата для производства лекарства для лечения аритмии и ишемических нарушений ритма.
  13. 13. Способ лечения и/или профилактики аритмии и ишемических нарушений ритма у человека или млекопитающего, отличного от человека, который включает введение эффективного нетоксичного количества соединения (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и/или его фармацевтически приемлемого сольвата человеку или млекопитающему, отличному от человека, нуждающемуся в этом.
EA199900879A 1997-03-27 1998-03-24 Нитробензамиды, полезные в качестве антиаритмических агентов EA002439B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9706376.2A GB9706376D0 (en) 1997-03-27 1997-03-27 Novel pharmaceutical
PCT/EP1998/001913 WO1998043947A1 (en) 1997-03-27 1998-03-24 Nitro-benzamide useful as anti-arrhythmic agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900879A1 EA199900879A1 (ru) 2000-04-24
EA002439B1 true EA002439B1 (ru) 2002-04-25

Family

ID=10809958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900879A EA002439B1 (ru) 1997-03-27 1998-03-24 Нитробензамиды, полезные в качестве антиаритмических агентов

Country Status (37)

Country Link
US (1) US20040092771A1 (ru)
EP (1) EP0971882B1 (ru)
JP (1) JP2001518088A (ru)
KR (1) KR20010005566A (ru)
CN (1) CN1257478A (ru)
AP (1) AP1205A (ru)
AT (1) ATE228997T1 (ru)
AU (1) AU741476B2 (ru)
BG (1) BG103829A (ru)
BR (1) BR9809054A (ru)
CA (1) CA2285197A1 (ru)
DE (1) DE69809891T2 (ru)
DK (1) DK0971882T3 (ru)
DZ (1) DZ2452A1 (ru)
EA (1) EA002439B1 (ru)
EG (1) EG21226A (ru)
ES (1) ES2189163T3 (ru)
GB (1) GB9706376D0 (ru)
HK (1) HK1025089A1 (ru)
HU (1) HUP0001683A3 (ru)
ID (1) ID22787A (ru)
IL (1) IL132042A0 (ru)
IN (1) IN188180B (ru)
MA (1) MA26477A1 (ru)
NO (1) NO994682L (ru)
NZ (1) NZ337794A (ru)
OA (1) OA11200A (ru)
PE (1) PE61799A1 (ru)
PL (1) PL335879A1 (ru)
PT (1) PT971882E (ru)
SK (1) SK283056B6 (ru)
TR (1) TR199902356T2 (ru)
TW (1) TW518318B (ru)
UA (1) UA57066C2 (ru)
UY (1) UY24937A1 (ru)
WO (1) WO1998043947A1 (ru)
ZA (1) ZA982558B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9923933D0 (en) * 1999-10-08 1999-12-08 Smithkline Beecham Lab Novel pharmaceutical
GB9923934D0 (en) * 1999-10-08 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US8483008B2 (en) * 2008-11-08 2013-07-09 Westerngeco L.L.C. Coil shooting mode

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996013479A1 (en) * 1994-10-26 1996-05-09 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Nitro-benzamides useful as anti-arrhythmic agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996013479A1 (en) * 1994-10-26 1996-05-09 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Nitro-benzamides useful as anti-arrhythmic agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU7334198A (en) 1998-10-22
AP9901651A0 (en) 1999-09-30
SK130299A3 (en) 2000-05-16
AU741476B2 (en) 2001-11-29
EP0971882A1 (en) 2000-01-19
EP0971882B1 (en) 2002-12-04
UY24937A1 (es) 2000-12-29
DE69809891D1 (de) 2003-01-16
NZ337794A (en) 2001-06-29
ATE228997T1 (de) 2002-12-15
TR199902356T2 (xx) 2000-01-21
TW518318B (en) 2003-01-21
DZ2452A1 (fr) 2003-01-18
WO1998043947A1 (en) 1998-10-08
PL335879A1 (en) 2000-05-22
JP2001518088A (ja) 2001-10-09
DK0971882T3 (da) 2003-03-31
MA26477A1 (fr) 2004-12-20
ID22787A (id) 1999-12-09
IN188180B (ru) 2002-08-31
SK283056B6 (sk) 2003-02-04
EG21226A (en) 2001-03-31
DE69809891T2 (de) 2003-07-24
KR20010005566A (ko) 2001-01-15
US20040092771A1 (en) 2004-05-13
HUP0001683A3 (en) 2002-11-28
PE61799A1 (es) 1999-09-10
OA11200A (en) 2003-05-21
CN1257478A (zh) 2000-06-21
AP1205A (en) 2003-09-17
ZA982558B (en) 1999-09-27
CA2285197A1 (en) 1998-10-08
UA57066C2 (ru) 2003-06-16
PT971882E (pt) 2003-04-30
HUP0001683A2 (hu) 2000-09-28
HK1025089A1 (en) 2000-11-03
GB9706376D0 (en) 1997-05-14
IL132042A0 (en) 2001-03-19
EA199900879A1 (ru) 2000-04-24
ES2189163T3 (es) 2003-07-01
BG103829A (bg) 2000-04-28
NO994682D0 (no) 1999-09-24
NO994682L (no) 1999-09-24
BR9809054A (pt) 2000-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5948326B2 (ja) テトラヒドロイソキノリン誘導体の塩および溶媒和物
EA007119B1 (ru) Полиморфы клопидогреля гидрохлориа и их применение в качестве антитромботических соединений
KR20010110797A (ko) 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산염의 다형체
KR20070110128A (ko) 퀴누클리딘 유도체의 신규한 염
EP0484378B1 (en) Antiarrhythmic tertiary amine-alkenyl-phenyl-alkanesulfonamides
EA003031B1 (ru) Новый фармацевтический препарат
EA008376B1 (ru) Новые полиморфные формы оланзапина гидрохлорида
EA002439B1 (ru) Нитробензамиды, полезные в качестве антиаритмических агентов
US20010056207A1 (en) Nitro-benzamide useful as anti-arrhythmic agent
JPH03167184A (ja) Ｎ―ベンジルトロパンアミド類
MXPA99008872A (en) Nitro-benzamide useful as anti-arrhythmic agent
EP1218335A1 (en) Hydrated n-[3-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitro benzamide hydrochloride and it's use in pharmaceutical compositions
CZ341899A3 (cs) Nitrobenzamid vhodný jako antiarytmický přípravek
WO2001027071A1 (en) Polymorphic n-[3-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino] propyl] -4-nitro benzamide hydrochloride
EP0119540A2 (en) Substituted alkylamine derivatives of 6,11-dihydro-11-oxodibenz (b,e)-oxepins, a process for the preparation and intermediates thereof and their use as medicaments
KR20020060207A (ko) 부정맥의 치료 또는 예방용 조성물
PT761656E (pt) Forma cristalina de tazofelona((+,-)-5-((3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)metil)-4-tiazolidinona)
MXPA98001705A (en) Form of alternate glass of the tazofel
SE182449C1 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU