JP2001518088A - 抗不整脈薬として有用なニトロベンズアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （ｉ）水を１.７ないし２.４モル当量の範囲で含み；および／または（ｉｉ）融点が１４５℃より高く；および／または（ｉｉｉ）３５１０、３３４２、３０７６、１６６５、１５９８、１３４３、１３３０、１２１６および８０１ｃｍ^-1にピークを有する赤外線スペクトルを提供し；および／または（ｉｖ）実質的に表Ｉで示されるような化学シフトを有する個体状態の核磁気共鳴スペクトルを提供し；および／または（ｖ）実質的に表ＩＩで示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する、ことを特徴とする、水和したＮ-［３-［［２-（３，４-ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］プロピル］-４-ニトロベンズアミド塩酸塩；かかる化合物の製法、かかる化合物を含んでなる医薬用組成物ならびに医薬品におけるかかる化合物の使用。

Description

【発明の詳細な説明】 抗不整脈薬として有用なニトロベンズアミド 本発明は新規医薬品、その医薬品の製法および医学における該医薬品の使用に 関する。 ＰＣＴ出願、公開番号ＷＯ９６／１３４７９は、式（Ａ）： ［式中、 Ａｒは置換されているかまたはされていないアリールであり、ここで任意の置 換基はアルキル、ヒドロキシもしくはアルコキシから選択されるか、または隣接 する炭素原子に結合する場合、いずれか２個の置換基がそれらが結合する炭素原 子と一緒になって５から６個の原子の縮合複素環式環（ここで該原子の１、２ま たは３個は酸素または窒素である）を形成してもよく； ＡはＣ_1-4ｎ-アルキレン基であり、ここで各炭素は１または２個のＣ_1-6アル キル基で置換されていてもよく； Ｒ₁は水素、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルであり； Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄基のうち１または２個はニトロであり、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄ 基の残りの基は水素であり； Ｘは-ＣＯ-ＮＨ-基であり；および ＺはＣ_2-4ｎ-アルキレン基であり、ここで各炭素は１または２個のＣ_1-6-アル キル基で置換されていてもよい］ で示されることを特徴とする化合物もしくはその塩、またはその溶媒和物を開示 している。 ＷＯ９６／１３４７９の実施例２は、溶媒和していない塩酸塩である、Ｎ-［ ３- ［［２-（３，４-ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］プロピル］-４-ニトロ ベンズアミド・塩酸塩（以下、「塩酸塩」ともいう）を開示し、開示されている その化合物の融点は１４１-２℃である。 この度、Ｎ-［３-［［２-（３，４-ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］プ ロピル］-４-ニトロベンズアミド・塩酸塩が新規の水和物の形態で存在し、その 形態はとりわけ大量生産および取り扱いに適しており、また優れた製剤特性をも 有することが見出された。この新規な水和物の形態は、特に大規模の製造に適し た効率的、経済的および再現性のある方法により製造できる。 この新規な形態はまた有用な医薬特性を有し、ＩＩＩ型／ＩＶ型の組み合わさ った抗不整脈特性を有する有用な抗不整脈薬であり、従って、純粋なＩＩＩ型抗 不整脈薬と比べて、特に親不整脈（proarrhythmic）の可能性が低く、虚血性心 筋の収縮機能を容易に回復させる、改良された薬理学的特性を示すと考えられる 。これはとりわけ心房性または心室性不整脈の治療に有用であると考えられる。 従って、本発明は： （ｉ）水を１.７ないし２.４モル当量の範囲で含み；および／または （ｉｉ）融点が１４５℃より高く；および／または （ｉｉｉ）３５１０、３３４２、３０７６、１６６５、１５９８、１３４３、１ ３３０、１２１６および８０１ｃｍ^-1にピークを有する赤外線スペクトルを提供 し；および／または （ｉｖ）実質的に表Ｉで示される化学シフトを有する個体状態の核磁気共鳴スペ クトルを提供し；および／または （ｖ）実質的に表ＩＩで示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）のパターンを提供す ることを特徴とする、水和したＮ-［３-［［２-（３，４-ジメトキシフェニル） エチル］アミノ］プロピル］-４-ニトロベンズアミド・塩酸塩（以下、「化合物 （Ｉ）」ともいう）を提供する。 適当には、化合物（Ｉ）は１.８ないし２.３または１.９ないし２.１モル当量 、とりわけ２.０モル当量の水を含んでなる。 適当には、化合物（Ｉ）の融点は１５０℃ないし１５４℃の範囲であり、例え ば １５０℃、１５１℃、１５２℃、１５３℃および１５４℃である。 さらなる態様において、化合物（Ｉ）は、３５１０、３３４２、３３０７、３ ０７６、１６６５、１６３２、１５９８、１５４８、１５２０、１３４３、１３ ３０、１３１０、１２６７、１２４０、１２１６、１１６２、１１４７、１１１ ９、１１０５、１０４８、１０３６、１０２５、９８１、９２１、８９１、８７ ３、８５４、８０１、７６７、７２０、６２６、５７３、５５３および５００ｃ ｍ^-1にピークを有する赤外線スペクトルを提供する。 適当には、化合物（Ｉ）は実質的に図（Ｉ）で図示されるような赤外線スペク トルを提供する。 適当には、化合物（Ｉ）は実質的に表Ｉで示されるような化学シフトを有する 固相核磁気共鳴スペクトルを提供する。 適当には、化合物（Ｉ）は実質的に表ＩＩで示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ ）のパターンを提供する。 本発明は純粋な形態で単離した化合物（Ｉ）または別の物質、例えば既知の塩 酸塩またはいずれか他の物質の無水物の形態と混合している場合の化合物（Ｉ） を包含する。 好ましくは化合物（Ｉ）は結晶形態である。 本発明はまた、水和したＮ-［３-［［２-（３，４-ジメトキシフェニル）エチ ル］アミノ］プロピル］-４-ニトロベンズアミド・塩酸塩の製法であって、Ｎ- ［３-［［２-（３，４-ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］プロピル］-４- ニトロベンズアミド・塩酸塩を必要量の水の存在下で水和させることを特徴とす る、方法を提供する。 適当な水和方法は水または水性溶媒からの塩酸塩の結晶化（再結晶を含む）の ごとき慣用的な水和方法を包含する。 適当な水性溶媒は水性アルカノール、例えば水性メタノール、水性エタノール および水性プロパノール、または水性テトラヒドロフランもしくは水性アセトン のごとき水性有機溶媒、およびその混合物である。 適当な水性溶媒は１５容量％まで、好ましくは２.５ないし１０容量％の水を 含 有する。 結晶化および再結晶は、一般に、低温ないし外界温度で、適当には外界温度で 行われる。 好ましくは、水和物の結晶の種を入れて結晶化を開始するが、これは必ずしも 必要ではない。 水性溶媒を高温から冷却して結晶化を行うが、この温度はもちろん溶媒の特性 に依存する。一例としては、温度は５０℃ないし１００℃の範囲であるのが都合 よい。 該方法の好ましい形態において、化合物（Ｉ）を塩酸塩の、高温、例えば６０ ℃の水性エタノール中溶液より調製し、その生成物を冷却して結晶化させ、その 後、要すれば、その生成物を適当な水性溶媒、通常、水性エタノールから再結晶 する。化合物（Ｉ）の精製もまた直前に記載した方法を用いて純粋でない化合物 （Ｉ）を再結晶して適宜行う。 水和の別法としては、水蒸気環境下、外界温度でまたは好ましくは高温、例え ば４０℃で、化合物（Ｉ）を形成するまで塩酸塩を水和する；都合よくは、重量 が一定になるまで水和を続ける。 さらなる水和方法としては、水性溶媒中系内でＮ-［３-［［２-（３，４-ジメ トキシフェニル）エチル］アミノ］プロピル］-４-ニトロベンズアミド・塩酸塩 を製造し、ついで前記したように結晶化する。 塩酸塩はＷＯ９６／１３４７９に記載されるような既知の方法に従って製造す る。ＷＯ９６／１３４７９の記載を出典明示により本明細書の一部とする。 本明細書で用いる「水性溶媒」なる用語は、１.７から２.４モル当量の水（「 必要レベル」または「必要量」の水）を有する生成物を得るのに、十分な量の水 を含有する単一の有機溶媒または有機溶媒の混合物を包含し；通常、水の量は要 求レベルよりも過剰に存在する。 本明細書で用いる「心臓性不整脈」なる用語は心拍の正常なリズムに対する何 らかの異常を意味し、洞性不整脈、早期心拍、心臓ブロック、細動、粗動、頻脈 、発作性頻脈および早期心室収縮を含むが、これらに限定するものではない。 前記したように本発明の化合物は治療上有用な特性を有する：従って、本発明 は 活性な治療用物質として使用するための化合物（Ｉ）を提供する。 さらに詳細には、本発明は不整脈、とりわけ心室性不整脈のごとき心臓性不整 脈、さらには虚血性リズム障害の治療および／または予防に使用するための化合 物（Ｉ）を提供する。 化合物（Ｉ）はそれ自体で、または好ましくは医薬上許容される担体を含んで なる医薬用組成物として投与できる。 従って、本発明はまた化合物（Ｉ）および医薬上許容されるその担体を含んで なる医薬用組成物をも提供する。 通常、化合物（Ｉ）を単位投与形態で投与する。 前記した障害を治療するのに有効な量は、選択する化合物（Ｉ）の効能、治療 すべき障害の特性および重篤度、ならびに哺乳動物の体重などの因子に依存する 。しかしながら、単位用量は、通常、本発明の化合物を０.１ないし５００ｍｇ 、例えば２ないし５０ｍｇ含有する。通常、単位用量を１日１回またはそれ以上 、例えば１日２、３、４、５または６回、より通常的には１日２ないし４回投与 し、１日投与量は通常７０ｋｇの成人で０.１ないし２５００ｍｇ、より通常的 には１ないし１０００ｍｇ、例えば１ないし２００ｍｇの範囲であり、すなわち ０.０２ないし３ｍｇ／ｋｇ／日、より通常的には０.１ないし３ｍｇ／ｋｇ／日 で、例えば０.１５ないし２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。 前記した投与量範囲において、本発明の化合物に関してなんら毒物学的な影響 は認められない。 かかる治療において、活性な化合物をいずれかの適当な経路により、例えば経 口、非経口または局所投与できる。かかる使用では、通常、化合物をヒトまたは 獣医学用の医薬用担体、希釈剤および／または賦形剤と組み合わせて医薬用組成 物の形態で利用するが、組成物の厳密な形態は当然投与方法に依存するであろう 。 組成物は混合により製造し、適当に経口、非経口または局所投与に適用でき、 例えば錠剤、カプセル、経口用液体調製物、散剤、顆粒、ロゼンジ、香剤、復元 可能な散剤、注射および注入可能な溶液または懸濁液、坐剤および経皮具の形態 にできる。経口投与できる組成物、とりわけ成型した経口用組成物が、一般的使 用がより 便利であるため、好ましい 経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常、単位用量にて投与され、慣用的な 賦形剤、例えば結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、 着香剤および湿潤化剤を含有する。当該分野で周知の方法により錠剤を被覆でき る。 使用に適した充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類 似物質を包含する。適当な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルピロリドンおよびデ ンプングリコール酸ナトリウムのごときデンプン誘導体を包含する。適当な滑沢 剤は、例えばステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿 潤化剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。 固体の経口用組成物は、混和、充填、錠剤化等の慣用的な方法により製造でき る。充填剤を多量に用いて混和操作を繰り返すことにより、活性物質をこれらの 組成物中に分配することができる。かかる操作はもちろん当該分野で慣用な操作 である。 経口用液体調製物は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シ ロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水もしくは適 当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供することもできる。かかる液 体調製物は、懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼ ラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリ ン酸アルミニウムゲル、または硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、モノオレ イン酸ソルビタン、またはアラビアガム；非水性ビヒクル（食用油を含んでよい ）、例えば扁桃油、分別ココヤシ油、グリセリンのエステルのごとき油状エステ ル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ-ヒド ロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸、および所望により 、慣用的な着色剤もしくは着香剤のごとき慣用される添加剤を含有してよい。 非経口投与の場合、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含有する液体単位投 与形態を製造する。ビヒクルおよびその濃度に応じて化合物を懸濁または溶解さ せることができる。通常、非経口用溶液は活性物質をビヒクルに溶解し、滅菌滅 菌して適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封して製造する。局所麻酔剤 、保存剤および緩衝化剤のごとき補助剤をもビヒクルに溶かすことが都合がよい 。安定性の 向上のために、組成物をバイアルに充填した後に凍結し、減圧下で水を除去でき る。 非経口用懸濁液は、活性物質をビヒクルに溶かす代わりに懸濁させ、滅菌ビヒ クルに懸濁させる前にエチレンオキシドに曝して滅菌する以外は実質的に同じ方 法で製造する。界面活性剤または湿潤化剤を組成物に含有させて活性物質の分配 の均一化を促すことが都合がよい。 局所投与する場合、化合物を全身にデリバリーするために、組成物を経皮用軟 膏またはパッチの形態にでき、慣用的な方法、例えば「Dermatological Formulat ions」、B.W.Barry(Drugs and the Pharmaceutical Sciences、Dekker）またはHa rrys Cosmeticology（Leonard Hill Books）に記載されるように製造できる。 加えて、かかる組成物は降圧剤および利尿剤のごとき別の活性物質を含有して もよい。 一般的な慣習として、通常、組成物に医学的治療に関係する使用のために記載 または印刷された指示書を添付する。 本明細書で用いる「医薬上許容される」なる用語はヒト用および獣医学的使用 の両方のための化合物、組成物および成分を包含する：例えば「医薬上許容され る塩」なる用語は獣医学的に許容される塩を包含する。 本発明はさらにヒトまたはヒト以外の哺乳動物における不整脈、とりわけ心室 性不整脈のごとき心臓性不整脈、および虚血性リズム障害の治療および／または 予防方法であって、効果的で毒性のない量の化合物（Ｉ）をそれを必要とするヒ トまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからなる方法をも提供する。 便利には、本明細書に前記した医薬用組成物として活性成分を投与でき、これ は本発明の具体的な態様である。 不整脈および／または虚血性リズム障害の治療および／または予防において、 化合物（Ｉ）を前記した投与量で投与できる。 ヒト以外の哺乳動物の治療および／または予防用にも同様の投与法が適してい る。 さらなる態様において、本発明は、不整脈、とりわけ心室性不整脈のごとき心 臓性不整脈、および虚血性リズム障害の治療用の医薬品を製造するための化合物 （Ｉ）の使用を提供する。 前記した投与量範囲で化合物（Ｉ）を投与した場合、有害な毒性学的影響は認 められない。 以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、何ら限定するものでは ない。実施例 実施例１ Ｎ-［３-［［２-（３，４-ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］プロピル］- ４-ニトロベンズアミド・塩酸塩・水和物の製造 エタノール：水（容量／容量）９：１（７．５リットル）の溶液を、Ｎ-［３- ［［２-（３，４-ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］プロピル］-４-ニトロ ベンズアミド・塩酸塩（２．４４ｋｇ、４．８６モル）に加えた。ついで、その 攪拌懸濁液を６０℃に加熱して透明の溶液を得た。この溶液を熱濾過し、次いで 水浴中３０℃まで冷却した。少量の試料を取り、引っ掻いて結晶化を誘起させた 。大量の溶液に結晶を加えて攪拌し、外界温度で一夜結晶化させた。得られた懸 濁液を氷浴中２時間冷却した。固体の生成物を濾過し、エタノール：水（容量／ 容量）９：１（１．５リットル）、次いでエタノール（７５０ｍｌ）で洗浄し、 フィルター付空気放出孔を装着した真空オーブン中３０−３３℃で一定重量にな るまで乾燥し、黄色固体の標記生成物を得た。実施例２ Ｎ-［３-［［２-（３，４-ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］プロピル］- ４-ニトロベンズアミド・塩酸塩・水和物の製造 水を浸した脱脂綿のトレイを入れたオーブンを４０℃に予備加熱した。Ｎ-［ ３-［［２-（３，４-ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］プロピル］-４-ニ トロベンズアミド・塩酸塩（１００ｇ）をオーブン中のゆるく被覆したトレイに 載せ、放置して４０℃で水和させた。生成物が一定の重量になったならば、オー ブンから取りだし、その環境に開放して外界温度と平衡になるまで放置し、黄色 固体の標記化合物（１０９.１ｇ）を得た。実施例３ Ｎ-［３-［［２-（３，４-ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］プロピル］- ４-ニトロベンズアミド塩酸塩水和物の製造 Ｎ-［３-［［２-（３，４-ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］プロピル］ -４-ニトロベンズアミド・塩酸塩（１００ｇ）を工業用メチルアルコール（ＩＭ Ｓ）（３００ｍｌ）および水（３４ｍｌ）に懸濁させた。混合物を加熱して溶液 を得た。その熱溶液を水浴中３０分間外界温度に冷却した。得られた懸濁液を外 界温度で一夜攪拌し、次いで氷浴中１．５時間冷却した。固体の生成物を濾過し 、ＩＭＳ（１００ｍｌ）で洗浄し、その環境に開放して外界温度と平衡になるま で放置し、黄色固体の標記生成物（１０４.２ｇ）を得た。実施例４ Ｎ-［３-［［２-（３，４-ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］プロピル］- ４-ニトロベンズアミド・塩酸塩・水和物の製造 Ｎ-[３-[[２-(３,４-ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]プロピル]-４-ニト ロベンズアミド（２１１ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、６５０ｍｌ）中溶 液を外界温度で攪拌した。濃塩酸（６２ｍｌ）を加えた。反応温度は５０℃まで 上昇した。混合物を氷浴中２５℃まで冷却し、次いで外界温度で一夜攪拌した。 懸濁液を氷浴中２時間冷却し、結晶性生成物を濾過し、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）で 洗浄し、その環境に開放して外界温度と平衡になるまで放置し、黄色固体の標記 化合物を得た。Ｎ-［３-［［２-（３，４-ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］プロピル］- ４-ニトロベンズアミド・塩酸塩・水和物に関する分光学的データ （Ａ）固体状態の¹³Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ） ¹³Ｃ ＣＰ-ＭＡＳ ＮＭＲスペクトル化学シフト（９０.５５ＭＨｚ）を表Ｉに 要約する。最小限の粉砕を行った試料を、４ｍｍのマジック角回転（ＭＡＳ）の Ｋｅ ｌ-Ｆキャップを装着したジルコニアローターに入れ、十分な量（約５０ｍｇ） の物質でそのローターをキャップ間隔と同じ高さまで充填した。さらなる試料調 製を必要としなかった。 ＡＭＸ３６０装置で、ＭＡＳ振動数を１０ｋＨｚにして外界温度でスペクトル を測定した。Hartmann-Hahn適合プロトンから５０ｋＨｚのフィールドで交差分 極（cross-polarization：ＣＰ）によりスペクトルを得た。ＣＰ接触時間は１. ６ミリ秒であり、反復時間は１５秒であった。２パルス相変調（two-pulse phas emodulated：ＴＰＰＭ）混成配列（フリップ角１５０°；相変更７°）を用いて ８０ｋＨｚのフィールドでプロトンをデカップリングした。化学シフトはＴＭＳ に対する１７６.４ｐｐｍでのグリシン試験試料のカルボキシレートシグナルを 外部基準とし、＋／−０.５ｐｐｍ以内を正確であるとみなす。 表Ｉ Ｃ¹³化学シフト（ｐｐｍ） 28.8 32.0 38.1 49.9 52.3 56.0 56.8 109.9 111.2 123.6 128.8 129.8 131.7 139.3 147.0 149.5 166.2 （Ｂ）Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ） 化合物（Ｉ）のＸＲＰＤ角度特性の要旨を表ＩＩに示す。ＰＷ１７１０ Ｘ線 粉末回折器（ＣｕＸ-線源）を用い、以下の獲得条件を用いてスペクトルを発生 させた： チューブアノード： Ｃｕ 発生器電圧： ４０ｋＶ 発生器電流： ３０ｍＡ 出発角度： ３.５°２θ 終末角度： ３５.０°２θ ステップサイズ： ０.００５ ステップあたりの時間： ０.２５秒 表ＩＩ ＸＲＰＤ回折角度 回折角度 (°2θ) 12.78 14.675 16.070 17.765 21.185 23.875 25.430 25.885 26.370 27.020 27.455 29.320 （Ｃ）赤外線スペクトル ２ｃｍ^-1分解能のPerkin-Elmer２０００ＦＴ−ＩＲスペクトロメータを用いて 、化合物（Ｉ）の鉱油中分散物の赤外線吸収スペクトルを得た。データを０.５ ｃｍ^-1間隔でデジタル化した。スペクトルを図（Ｉ）に示す： 図（Ｉ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ウエストレイク，ポール・ジェフリー イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パート・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ｉ）水を１.７ないし２.４モル当量の範囲で含み；および／または （ｉｉ）融点が１４５℃より高く；および／または （ｉｉｉ）３５１０、３３４２、３０７６、１６６５、１５９８、１３４３、１ ３３０、１２１６および８０１ｃｍ^-1にピークを有する赤外線スペクトルを提供 し；および／または （ｉｖ）実質的に表Ｉで示される化学シフトを有する固体状態の核磁気共鳴スペ クトルを提供し；および／または （ｖ）実質的に表ＩＩで示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する ことを特徴とする、水和したＮ-［３-［［２-（３，４-ジメトキシフェニル）エ チル］アミノ］プロピル］-４-ニトロベンズアミド塩酸塩。 ２．１.８ないし２.３または１.９ないし２.１モル当量の水を含んでなる請求 項１記載の化合物。 ３．２.０モル当量を含んでなる請求項１または２記載の化合物。 ４．融点が１５０℃ないし１５４℃の範囲である請求項１ないし３のいずれか １つに記載の化合物。 ５．融点が１５０℃、１５１℃、１５２℃、１５３℃または１５４℃である請 求項１ないし４のいずれか１つに記載の化合物。 ６．３５１０、３３４２、３３０７、３０７６、１６６５、１６３２、１５９ ８、１５４８、１５２０、１３４３、１３３０、１３１０、１２６７、１２４０ 、１２１６、１１６２、１１４７、１１１９、１１０５、１０４８、１０３６、 １０２５、９８１、９２１、８９１、８７３、８５４、８０１、７６７、７２０ 、６２６、５７３、５５３および５００ｃｍ^-1にピークを有する赤外線スペクト ルを提供する請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物。 ７．実質的に図（Ｉ）で示される赤外線スペクトルを提供する請求項１ないし ６のいずれか１つに記載の化合物。 ８．Ｎ-［３-［［２-（３，４-ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］プロピ ル］-４-ニトロベンズアミド・塩酸塩を必要量の水の存在下で水和することを特 徴とする、水和したＮ-［３-［［２-（３，４-ジメトキシフェニル）エチル］ア ミノ］プロピル］-４-ニトロベンズアミド・塩酸塩・水和物の製法。 ９．塩酸塩を水または水性溶媒から結晶化または再結晶する請求項８記載の方 法。 １０．請求項１に記載の化合物（I）またはその医薬上許容される塩および／ またはその医薬上許容される溶媒和物と、医薬上許容される担体とを含んでなる 医薬用組成物。 １１．活性治療物質として使用するための請求項１に記載の化合物（Ｉ）、ま たはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物。 １２．不整脈および虚血性リズム障害の治療および／または予防に使用するた めの、請求項１に記載の化合物（Ｉ）、またはその医薬上許容される塩および／ またはその医薬上許容される溶媒和物。 １３．不整脈および虚血性リズム障害の治療用の医薬品を製造するための、請 求項１に記載の化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩および／またはその 医薬上許容される溶媒和物の使用。 １４．ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における不整脈および虚血性リズム障害 の治療および／または予防方法であって、有効で毒性のない量の化合物（Ｉ）ま たはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物をそ れらを必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからなる方法。