CZ341899A3 - Nitrobenzamid vhodný jako antiarytmický přípravek - Google Patents

Abstract

Hydratovaný hydrochlorid N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)- ethyl]amino]-4-mitrobenzamidu, který (i) obsahuje vodu v rozpětí od 1,7 do 2,4 molámích ekvivalentů a/nebo (ii) má teplotu tání nad 145°C a/nebo (iii) dává infračervené spektrum obsahující vrcholy na hodnotách 3510, 3342,3076, 1665, 1598,1343, 1330,1216 a 801 cm'1 a/nebo (iv) dává spektrum nukleární magnetické resonance v pevném stavu obsahující chemické posuny, jakje v podstatě representováno v tabulce I v popisu a/nebo (v) dává prášková rentgenový refraktogram (XRPD),jakje v podstatě representováno v tabulce II v popisu a způsob přípravy takové sloučeniny, farmaceutický přípravek obsahující takovou sloučeninu a použití takové sloučeniny v lékařství.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nového farmaceutika, způsobu přípravy tohoto farmaceutika a použití tohoto farmaceutika v lékařství.

Dosavadní stav techniky

Mezinárodní patentová přihláška publikačního čísla WO 96/13479 zveřejňuje jisté sloučeniny obecného vzorce (A) :

(A) nebo jejich soli nebo solváty, vyznačující se tím, že:

Ar představuje substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, ve kterém případné substituenty jsou zvoleny z alkylové skupiny, hydroxyskupiny nebo alkoxyskupiny, nebo, pokud jsou připojeny na sousedící atomy uhlíku, kterékoli dva substituenty společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, mohou tvořit kondenzovaný heterocyklický kruh s 5 nebo 6 atomy, ve kterém 1, 2 nebo 3 z uvedených atomů jsou kyslík nebo dusík,

A představuje alkylénovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kde každý atom uhlíku je popřípadě substituován '* · 0 0 • 0 0 ·

0 0 ·

0· · ·· · «

fc * 9-4

nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku,

R, představuje vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, nebo 2 ze skupin R₂, R₃ a R₄představují nitroskupinu, zbývající členové skupiny R₂, R₃ a R₄ představuj í vodík,

X představuje skupinu -CO-NH- a

Z představuje alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, kde každý atom uhlíku je případně substituován 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku.

Příklad 2 z WO 96/13479 je nesolvátovaná hydrochloridová sůl, hydrochlorid N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu (dále také označovaný jako hydrochlorid), jehož zveřejněná teplota tání je 141 až 142 °C.

Podstata vynálezu

Nyní bylo nalezeno, že hydrochlorid N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu existuje v nové hydratované formě, která je obzvláště vhodná pro masovou přípravu a zacházení a je také označována jako látka s lepšími vlastnostmi pro přípravky. Tato nová hydratované forma může být připravena účinným, ekonomickým a opakovatelným způsobem, který je obzvláště vhodný pro přípravu ve velkém měřítku.

·« ·· ·· ♦ « · · · · • · · · · * * ··· · · · • · · • · ·« · *· ··

- 3 Nová forma má také užitečné farmaceutické vlastnosti a je považována za vhodný antiarymický přípravek, který má kombinované vlastnosti antiarytmik tříd III a IV, a který tedy vykazuje zlepšený farmakologický profil ve srovnání s čistými antiarytmiky třídy III, obzvláště tím, že vykazuje nízký proarytmický potenciál a že pohotově obnovuje kontrakční funkce ischemického myokardu. Je považován za obzvláště vhodný pro léčení arytmií srdečních síní nebo komor .

V souladu s tím poskytuje předložený vynález hydratovaný hydrochlorid N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu (dále také označovaný jako sloučenina (I)), vyznačující se tím, že:

(i) obsahuje vodu v rozpětí od 1,7 do 2,4 molárních ekvivalentů a/nebo (ii) má teplota tání nad 145 °C a/nebo (iii) dává infračervené spektrum obsahující vrcholy na hodnotách 3510, 3342, 3076, 1665, 1598, 1343, 1330, 1216 a 801 cm'¹ a/nebo (iv) dává spektrum nukleární magnetické resonance v pevném stavu obsahující chemické posuny jak je v podstatě representováno v tabulce I a/nebo (v) dává práškový rentgenový refraktogram (XRPD) jak je v podstatě representováno v tabulce II.

Vhodně obsahuje sloučenina (I) od 1,8 do 2,3 nebo od •W tí- 4 • *·

0 · * : ς 5.

9 9

099 9 9

9 0

9 9

9 ·

999 999

9 ··

1,9 do 2,1 molárních ekvivalentů vody, obzvláště 2,0 molární ekvivalenty.

Vhodně je teplota tání sloučeniny (I) v rozmezí od 150 do 154 °C, například 150 °C, 151 °C, 152 °C, 153 °C a 154 °C.

V dalším ohledu poskytuje sloučenina (I) infračervené spektrum obsahující vrcholy na 3510, 3342,

3307, 3076, 1665,	1632, 1598,	1548,	1520,	1343, 1330,
1310, 1267, 1240,	1216, 1162,	1147,	1119,	1105, 1048,
1036, 1025, 981,	921, 891, 873	, 854,	801,	767, 720, 626,
573, 553 a 500 cm	-1.

Vhodně poskytuje sloučenina (I) infračervené spektrum v podstatě jak je ilustrováno na obrázku 1.

Vhodně dává sloučenina (I) spektrum nukleární magnetické resonance v pevném stavu obsahující chemické posuny jak je v podstatě representováno v tabulce I.

Vhodně dává sloučenina (I) práškový rentgenový refraktogram (XRPD) jak je v podstatě representováno v tabulce II.

Předložený vynález zahrnuje sloučeninu (I) isolovanou v čisté formě nebo přimíchanou k jiným materiálům, například známé bezvodé formě hydrochloridu nebo jakéhokoli jiného materiálu.

Výhodně je sloučenina (I) v krystalické formě.

Vynález také poskytuje způsob přípravy · · · • 99

9.9 · • '5 · • 9 9 9 9 • 99

9 ’ ί «

19 9 • 9 9 9

9 β ·

9 9 ·

999 999

9 hydratovaného hydrochloridu Ν-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu, spočívající v tom, že hydrochlorid N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu se hydrátuje za přítomnosti potřebného množství vody.

Vhodné hydratační metody zahrnují konvenční hydratační metody jako je krystalizace, včetně rekrystalizace, hydrochloridu z vody nebo vodného rozpouštědla.

Vhodným vodným rozpouštědlo je vodné organické rozpouštědlo jako je vodný alkanol, například vodný methanol, vodný ethanol a vodný propanol, nebo vodný tetrahydrofuran nebo vodný aceton a jejich směsi.

Vhodné vodné rozpouštědlo obsahuje až 15 % objemových vody, výhodně mezi 2,5 až 10 % objemovými.

Krystalizace a jakákoli rekrystalizace se obecně provádějí při teplotě nízké až teplotě místnosti, vhodně při teplotě místnosti.

Výhodně se krystalizace začíná očkováním krystaly hydratované formy, ale není to nezbytné.

Příhodně se krystalizace provádí tak, že se vodné rozpouštědlo nechá ochladit ze zvýšené teploty, která samozřejmě závisí na povaze rozpouštědla, příkladem je teplota v rozmezí od 50 do 100 °C.

Ve výhodné formě postupu se sloučenina (I) připraví z roztoku hydrochloridu ve vodném ethanolu za zvýšené tep- 6 • * « 1

0 0 • · · · • · 0 « 0 0 «0 • 0 0 * 0 .·> 0 0 0 9 «000

0 «00 ··· 0 0 •0 00 »· loty jako je 60 °C, což dovoluje produktu krystalizovat při ochlazování a potom, pokud je to třeba, se produkt rekrystalizuje z příhodného vodného rozpouštědla, obyčejně vodného ethanolu. Čištění sloučeniny (I) je také možno účinně provádět tak, že se nečistá sloučenina (I) rekrystalizuje použitím této posledně zmíněné procedury.

Alternativní hydratací se hydrochlorid hydratuje v atmosféře vodních par za teploty místnosti nebo, výhodně, za zvýšené teploty, například 40 °C, dokud se nevytvoří sloučenina (I), příhodně se s hydratací pokračuje dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti.

V další hydratací se hydrochlorid N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu připraví in šitu ve vodném rozpouštědla a potom se nechá krystalizovat jak je popsáno výše.

Hydrochlorid se připraví podle známých postupů jako jsou zveřejněné v WO 96/13479. Zveřejnění z WO 96/13479 jsou zde zahrnuta prostřednictvím odkazů.

Jak je zde používáno, vodné rozpouštědlo zahrnuje samotná organická rozpouštědla nebo směsi organických rozpouštědel, které obsahují dostatek vody, aby poskytly produkt s 1,7 až 2,4 molárními ekvivalenty vody (požadovanou úroveň nebo požadované množství vody), obyčejně je úroveň přítomné vody vyšší, než požadovaná úroveň.

Jak je zde používáno, pojem srdeční arytmie se týká jakékoli odchylky od normálního srdečního rytmu včetně, aniž by to výčet omezovalo, sinusové arytmie, předčasných srdečních stahů, srdečního bloku, fibrilací, flutteru, ta• · ·

- 7 chykardie, paroxysmální tachykardie a předčasných komorových stahů.

Jak je zmíněno výše, má sloučenina podle tohoto vynálezu vhodné terapeutické vlastnosti: předložený vynález v souladu s tím poskytuje sloučeninu (I) pro použití jako aktivní terapeutickou látku.

Obzvláště poskytuje předložený vynález sloučeninu (I) pro použití při léčbě a/nebo profylaxi arytmie, obzvláště srdeční arytmie jako je ventrikulární arytmie a také ischemických poruch srdečního rytmu.

Sloučeninu (I) lze podávat jako takovou nebo, výhodně, jako farmaceutický přípravek rovněž obsahující farmaceuticky přijatelný nosič.

V souladu s tím poskytuje předložený vynález také farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu (I) a její farmaceuticky přijatelný nosič.

Sloučenina (I) je normálně podávána v jdnotkové dávkové formě.

Množství účinné při léčbě poruch zde dříve popsaných závisí na takových faktorech jako je účinnost zvolené sloučeniny (I), povaze a závažnosti léčené poruchy a hmotnosti savce. Jednotková dávka však bude normálně obsahovat 0,1 až 500 mg, například 2 až 50 mg sloučeniny podle tohoto vynálezu. Jednotkové dávky budou normálně podávány jednou nebo více než jednou za den, například 2, 3, 4, 5 nebo 6 x denně, běžněji 2 až 4 x denně, tak, že celková denní dávka je normálně pro dospělou osobu o

- 8 hmotnosti 70 kg v rozmezí 0,1 až 2500 mg, běžněji 1 až

1000 mg, například 1 až 200 mg, to jest v rozmezí od okolo

0,02 do asi 3 mg/kg za den, běžněji 0,1 až 3 mg/kg za den, například 0,15 až 2 mg/kg za den.

Ve výše popsaném dávkovém rozmezí nejsou pro sloučeniny podle vynálezu popsány žádné toxikologické účinky.

V takové léčbě je možno aktivní sloučeninu podávat jakoukoli vhodnou cestou, například orálně, parenterálně nebo topicky. Pro takové použití budou sloučeniny normálně používány ve formě farmaceutického přípravku ve spojení s humánním nebo veterinárním farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo excipienciem, ačkoliv přesná forma přípravku bude přirozeně záviset na způsobu podáni.

Přípravky se připravují přimícháním a jsou vhodně upraveny pro orální podání, parenterálně nebo topicky a jako takové mohou být ve formě tablet, kapsulí, tekutých přípravků pro orální podání, prášků, granulí, pokroutek, pastilek, rekonstitubilních prášků, roztoků nebo suspenzí pro injekci a infuzi, čípků a zařízení pro transdermální podávání. Výhodnějé jsou přípravky pro orální podání, obzvláště tvarované přípravky pro orální podání, neboť jsou pro obecné použití příhodnější.

Tablety a kapsule pro orální podání se obyčejně předkládají jako jednotkové dávky a obsahují konvenční excipiencia jako jsou pojivá, plnidla, ředidla, tabletovací látky, mazadla, desintegranty, barviva, ochucovadla a zvlhčovadla. Tablety mohou být potahovány podle způsobů v oboru dobře známých.

• · *1 Ϊ J · ·♦···

J i w fe ♦ ·♦······

·..· ..

- 9 Vhodná plnidla k použití zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a jiné podobné látky. Vhodné desintegranty zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon, a deriváty škrobu jako je sodný glykolat škrobu. Vhodná mazadla zahrnují například stearat hořečnatý. Vhodná farmaceuticky přijatelná zvlhčovadla zahrnují laurylsulfát sodný.

Pevné přípravky pro orální podání mohou být připraveny konvenčními metodami míchání, plnění, tabletování nebo podobně. V přípravku, ve kterém jsou použita velká množství plnidla, mohou být použity k distribuci aktivní látky opakované míchací operace.

Takovéto operace jsou samozřejmě v oboru konvenční.

Kapalné přípravky pro orální podání mohou být například ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo tinktur, nebo mohou být předloženy jako suché produkty, které se před použitím rekonstituují vodou nebo jiným vhodným vehikulem. Takové kapalné přípravky mohou obsahovat konvenční aditiva jako jsou suspendující látky, například sorbitol, sirup, methylcelulosa, želatina, hydroxyethylcelulosa, karboxymethylcelulosa, gel stearatu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, například lecitin, monooleat sorbitanu nebo arabská guma, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé tuky), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery jako jsou estery glycerinu, propylenglykol nebo ethanol, konzervancia, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoat nebo kyselina sorbová, a, pokud je to požadováno, konvenční ochucovadla a barviva.

- 10 Pro parenterální podání jsou připraveny tekuté jednotkové dávky obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu a sterilní vehikulum. Sloučenina může být v závislosti na vehikulu a koncentraci buď suspendována nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky se normálně připravují rozpuštěním aktivní sloučeniny ve vehikulu a filtrační sterilizací před plněním do vhodné lahvičky nebo ampule a uzavřením. Výhodně se ve vehikulu rozpustí také adjuvancia jako lokální anestetika, konzervancia a pufry. Pro zvýšení stability se po naplnění do nádobky může přípravek zmrazit a voda odstranit pod podtlakem.

Parenterální suspenze se připravují v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že aktivní sloučenina se suspenduje ve vehikulu místo aby se v něm rozpustila a před suspendováním ve sterilním vehikulu se sterilizuje působením ethylenoxidu. Výhodně se do přípravku zahrne surfaktant nebo zvlhčovadlo, aby se usnadnila rovnoměrná distribuce aktivní sloučeniny.

Pro topické podání může být přípravek ve formě transdermálního mazání nebo náplasti pro systémovou aplikaci sloučeniny a mohou být připraveny konvenčním způsobem, například jak je popsáno ve standardních učebnicích jako je Dermatological Formulations - B. W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker) nebo Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books).

Takové přípravky mohou navíc obsahovat další aktivní látky jako jsou antihypertnesiva a diuretika.

Jak je obecnou praxí, přípravky budou obyčejně doprovozeny psanými nebo tištěnými pokyny k použití v dotče9 9 » 99

9 9 9 9 9 φ 9 9 999 999

9 · · .«··««· 9 9 99

-líné medikamentozní léčbě.

Jak je zde používán, pojem farmaceuticky přijatelný zahrnuje sloučeniny, přípravky a složky jak pro humánní, tak pro veterinární použití: například pojem farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.

Předložený vynález dále poskytuje způsob léčení a/~ nebo profylaxe arytmie, obzvláště srdeční arytmie jako je komorová arytmie a také ischemické poruchy rytmu u člověka a jiných savců, který zahrnuje podávání efektivního, netoxického množství sloučeniny (I) člověku nebo jinému savci pokud je jí potřeba.

Příhodně může aktivní složka být podána jako farmaceutický přípravek zde výše definovaný, což tvoří zvláštní aspekt předloženého vynálezu.

Při léčbě a/nebo profylaxi arytmie a/nebo ischemických arytmických poruch může být sloučenina (I) užívána v takových dávkách, jako jsou popsané výše.

Podobné dávkovači režimy jsou vhodné pro léčbu a/nebo profylaxi jiných savců, než je člověk.

Z dalšího hlediska poskytuje předložený vynález použití sloučeniny (I) pro výrobu léku pro léčbu arytmie, obzvláště srdeční arytmie jako je komorová arytmie a také ischemické poruchy rytmu.

Ve výše popsaném dávkovém rozmezí nejsou pro sloučeninu (I) popsány žádné nepříznivé toxikologické účinky.

• ·

- 12 Následující příklady vynález ilustrují, ale žádným způsobem jej neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava hydrátu hydrochloridu N-[3-[[2-(3,4-dimethóxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu

Směs ethanol:voda v poměru 9:1 objemově (7,5 litrů) se přidá k hydrochloridu N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu (2,44 kg, 4,86 mol). Míchaná suspenze se potom zahřeje na 60 °C, aby se získal čirý roztok. Tento roztok se za horka zfiltruje a potom ochladí na 30 °C na vodní lázni. Malý vzorek se dá stranou a rozetře, aby se navodila krystalizace. Krystaly se přidají k matečnému roztoku a ten se nechá přes noc míchat a krystalizovat za teploty místnosti. Výsledná suspenze se chladí 2 hodiny v ledové lázni. Pevný produkt se zfiltruje, promyje směsí ethanol:voda v poměru 9:1 objemově (1,5 litru), potom ethanolem (750 ml) a vysuší se při 30 až 33 °C ve vakuové sušárně vybavené odsáváním filtrovaného vzduchu na konstantní hmotnost, aby se získal produkt uvedený v záhlaví jako žlutá sraženina.

Příklad 2

Příprava hydrátu hydrochloridu N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl) ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu

9 9 9

I 9 9 9

9 9

9·9 999 *

- 13 Sušárna obsahující misky s vatou napuštěnou vodou se předehřeje na 40 °C. Do sušárny se vloží hydrochlorid N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4nitrobenzamidu (100 g) na volně zakrytou misku a nechá se hydratovat při 40 °C. Když produkt dosáhne konstantní hmotnosti, vyjme se ze sušárny a nechá se volně vystaven na atmosféře, aby se jeho teplota vyrovnala teplotě místnosti, čímž se získá 109,1 g sloučeniny pojmenované v záhlaví jako žluté sraženiny.

Příklad 3

Příprava hydrátu hydrochloridu N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl) ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu

Hydrochlorid N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu (100 g) se suspenduje v lihu denaturovaném methanolem pro průmyslové využití (IMS) (300 ml) a vojdě (34 ml) . Směs se zahřeje, aby se získal roztok. Horký roztok se 30 minut chladí na teplotu místnosti na vodné lázni. Výsledná suspenze se přes noc míchá při teplotě místnosti, potom se 1,5 hodiny chladí v ledové lázní. Pevný produkt se zfiltruje a promyje IMS (100 ml) a nechá se volně vystaven na atmosféře, aby se jeho teplota vyrovnala teplotě místnosti, čímž se získá 104,2 g sloučeniny pojmenované v záhlaví jako žluté sraženiny.

Příklad 4

ΒΒ Β·

Β Β Β Β

Příprava hydrátu hydrochloridu Ν-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu

Roztok N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu (211 g) v tetrahydrofuranu (THF, 650 ml) se míchá při teplotě místnosti a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (62 ml). Reakční teplota vzroste na 50 °C. Směs se ochladí na 25 °C v ledové lázni, potom se přes noc míchá při teplotě místnosti. Suspenze se 2 hodiny chladí v ledové lázni, krystalický produkt se zfiltruje, promyje THF (250 ml) a nechá se volně vystaven atmosféře, aby se jeho teplota vyrovnala teplotě místnosti, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako žlutá sraženina.

Spektroskopická data hydrátu hydrochloridu N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobe nzamidu (A) Nukleární magnetická rezonance (NMR) ¹³C v pevném stavu

V tabulce I jsou uvedeny chemické posuny ^1JC CP-MAS NMR spektra při 90,55 MHz. Vzorky se s minimálním mletím vloží do 4mm rychle otočného rotoru s uhlovým ukazatelem (magie angle spinning - MAS) oxidu zirkoničitého vybaveného uzávěrem Kel-F. Použije se dostatečné množství materiálu (okolo 50 mg), aby se rotor vyplnil těsně pod uzávěr. Žádná další příprava vzorku není potřeba.

Spektra se prováděla při teplotě místnosti na přístroji AMX360 při frekvenci MAS 10 kHz. Spektra byla získána křížovou polarizací (cross polarization - CP) z Hartmann-Hahnových protonů v oblasti 50 kHz. Kontaktní čas • · · • φ· ··· • · · · · ·«· ·· ♦·····* '

- 15 CP byl 1,6 ms, čas opakování byl 15 s. Protony byly rozděleny z dvojic v oblasti 80 kHz během akvizice použitím dvoupulzní fázové modulované (two-pulse phase modulated - TPPM) složené sekvence (150°flip úhel, fázová alternace 7°) . Chemické posuny se externě srovnají se signálem karboxylatu z glycinového testovacího vzorku při 176,4 ppm ve vztahu k TMS a považují se za přesné až do +/- 0,5 ppm.

Tabulka I

Chemické posuny ¹³C (ppm)

28,8 32,0 38,1 49, 9 52, 3 56, 0 56, 8 109, 9 111,2 123,6 128,8 129,8 131,7 139,3 147,0 149,5 166,2 (B) Difrakce rentgenových paprsků v prášku (X-Ray Powder Diffraction - XRPD)

Souhrn úhlů XRPD charakteristických pro sloučeninu (I) je uveden v tabulce II. Ke generování spektra byl použit difraktometr rentgenových paprsků v prášku A PW1710 (zdroj rentgenových paprsků Cu) za použití následujících akvizičních podmínek:

Trubicová anoda: Napětí generátoru: Proud v generátoru: Počáteční úhel: Konečný úhel: Velikost kroku:

Čas na krok:

Cu kV 30 mA 3,5 ⁰ 2Θ 35,0 ° 2θ 0,005 0,25 s.

• · · ·♦· ···

4

44

- 16 Tabulka II

XRPD difrakční úhly

Difrakční úhel (° 2Θ)

12,78 14,675 16,070 17,765 21,185 23,875 25,430 25,885 26,370

Tabulka II (pokračování)

XRPD difrakční úhly Difrakční úhel (° 2Θ)

27,020 27,455 29, 320 (C) Infračervené spektrum

Infračervené absorpční spektrum disperze v sloučeniny (I) v minerálním oleji se získalo za použití spektrometru Perkin-Elmer 2000 FT-IR při rozlišení 2 cm“¹. Data byla vyjádřena číslicovou formou v intervalech 0,5 cm“¹. Spektrum je uvedeno na obrázku (I).

Claims (14)

1. Hydratovaný hydrochlorid N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu, který (i) obsahuje vodu v rozpětí od 1,7 do 2,4 molárních ekvivalentů a/nebo (ii) má teplotu tání nad 145 °C a/nebo (iii) dává infračervené spektrum obsahující vrcholy na hodnotách 3510, 3342, 3076, 1665, 1598, 1343, 1330, 1216 a 801 cm ¹ a/nebo (iv) dává spektrum nukleární magnetické resonance v pevném stavu obsahující chemické posuny jak je v podstatě representováno v tabulce I a/nebo (v) dává práškový rentgenový refraktogram (XRPD)/jak je v podstatě representováno v tabulce II.

2. Sloučenina podle nároku 1, která obsahuje od 1,8 do 2,3 nebo od 1,9 do 2,1 molárních ekvivalentů vody.

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, která obsahuje 2,0 molárních ekvivalentů vody.

4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, která má teplotu tání v rozmezí od 150 do 154 °C.

5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, která má teplotu tání 150 °C, 151 °C, 152 °C, 153 °C nebo 154 °C.

·»· ···

- 18

6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, která má infračervené spektrum obsahující vrcholy na 3510, 3342, 3307, 3076, 1665, 1632, 1598, 1548, 1520, 1343, 1330,

1310, 1267, 1240, 1216, 1162, 1147, 1119, 1105, 1048,

1036, 1025, 981, 921, 891, 873, 854, 801, 767, 720, 626, 573, 553 a 500 cm¹.

7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, která dává infračervené spektrum, jaké je v podstatě ilustrováno na obrázku (I).

8. Způsob přípravy hydratovaného hydrochloridu N—[3—[[2—

-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl] -4-nitrobenzamidu vyznačující se tím, že: hydrochlorid N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu se hydratuje za přítomnosti potřebného množství vody.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že hydrochlorid se krystaluje nebo rekrystaluje z vody nebo vodného rozpouštědla.

10. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát a farmaceuticky přijatelný nosič.

11. Sloučenina (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát pro použití jako aktivní terapeutická látka.

12. Sloučenina (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky flflfl · · · • · · fl. · · · • flfl • flfl flfl ·

- 19 přijatelná sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát pro použití při léčbě a/nebo profylaxi arytmie a ischemických poruch rytmu.

13. Použití sloučeniny (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu pro výrobu léku pro léčení arytmie a ischemických poruch rytmu.

14. Způsob léčení a/nebo profylaxi arytmie a ischemických poruch rytmu u člověka nebo jiného savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného, netoxického množství sloučeniny (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu člověku nebo jinému savci při její potřebě.