TW518318B - Hydrated N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamide hydrochloride, their preparation processes and the pharmaceutical compositions comprising the same - Google Patents
Hydrated N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamide hydrochloride, their preparation processes and the pharmaceutical compositions comprising the same Download PDFInfo
- Publication number
- TW518318B TW518318B TW087104862A TW87104862A TW518318B TW 518318 B TW518318 B TW 518318B TW 087104862 A TW087104862 A TW 087104862A TW 87104862 A TW87104862 A TW 87104862A TW 518318 B TW518318 B TW 518318B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- patent application
- scope
- ethyl
- propyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
518318 A7 B7 五、發明説明（1 )本發明關於一種新賴藥物，關於製備此藥物之方法， 以及關於此種藥物在醫藥上的用途。醫際專游職，公綠wo _479聽綱之特定化合物： X—- 2 — n- A ——Ar ㈧ 或其鹽類，或其溶合物，其特徵在於： Ar代表經取代或未取代的芳基，其中可取捨之取代基 係選自於烷基、羥基或烷氧基，或連接至鄰近之碳原子， 任何二取代基與其所連接之碳原子一起可形成5或6個碳原子的稠合環，其中該等原子中之i、2或3原子為氧或氮0 A代表CM伸烷基，其中各個碳可取捨地由丨或2 c 烧基； 1-6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝.
、1T Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1代表氫、烷基、烯基或環烷基； R2、R3、及R4基團中之一或二基團代表硝基，r2、 R3、及R4基團中之其餘部分代表氫；X代表-CO-NH-部分；以及Z代表CM η-伸烷基，其中各個碳可取捨地由1或2 Ci_6烧基基團。 本紙張尺度適用中國國完垃淮祁故f 格 經濟部中央標準局員工消費合作社印絮 '發明説明（ WO 96/13479之實施例2為非溶合的鹽酸鹽、n_[3_[[2_ (3’4-一甲氧笨基）乙基]胺基]丙基]硝基苯甲醯胺鹽酸鹽 (後文中亦稱為“此鹽酸鹽”），所揭露之鹽酸鹽熔點為 141-2。 現已發現到，NH>[[2-己3,4-二甲氧苯基)乙基]胺基]丙 基硝基苯甲醯胺鹽酸鹽存在於一新穎之水合形式中，該 形式特別適用於大量製備及操控，並亦指出其具有優異的 配方性質。新穎水合形式可藉由特別適用於大規模製備之 有效率、經濟及可再現的方法製備。 新穎形式亦具有有利的藥物且視為有用的抗心律不整 劑，具有組合之種類羾/種類jy之抗心律不整性質，因此 顯示優於純質種類羾之抗心律不整劑之改良藥理分布圖， 尤其顯示出低的前抗心律不整效力，容易恢復心肌缺血的 收縮功能。其被視為特別有用於治療心房或心室之心律不 整。 因此，本發明提供水合之N_[3_[I>(3,4_二甲氧苯基）乙 基]胺基]丙基]-4-硝基苯甲醯胺鹽酸鹽（在本文中亦稱為 “化合物（I )”，其特徵在於·· (0包含1·7至2.4莫耳當量範圍内的水；及/或 印）具有高於145°C之熔點及/或 (出）提供具有 3510、3342、3076、1665、1598、1343、 1330、1216及801 cm-1處之波峰的紅外線光譜；及/ 或
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁V _裝· 、11
518318 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（3 ) (iv)提供固態核磁共振光譜，包含實質上如表1所表現的 化學位移；及/或 土如备之線粉未拆善(XRPD)圖 譜。 適當地，化合物（I )包含1·8至2.3或1.9至2.1莫耳當 量之水，尤其是2.0莫耳當量。 適當地，化合物（I)之熔點範圍為150°C至154°C，例 如 150°C、151°C、152°C、153°C 及 154°C。 在化合物（I )之另一方面，提供具有3510、3342、 3307、3076、1665、1632、1598、1548、1520、1343、 1330、1310、1267、1240、1216、1162、1147、1119、 1105、1048 ' 1036 ' 1025、981 ' 921 > 891 ' 873 ' 854、 801、767、720、626、573、553 及 500 cm-1 處波峰的紅外 線光譜。 適當地，化合物（I)提供實質上如第（I)圖所示之紅外 線光譜。 適當地，化合物（I )提供具有實質上如表j代表之化學 位移的固態核磁共振光譜。 適當地，化合物（I)提巧實質上如表Π代表之χ-射線 粉末折射(XRPD)圖譜。 本發明包含以純質形式分離之化合物（I)，或當其與其 他物質混合時，例如已知之鹽酸鹽或任何其他物質的無水 形式。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 518318 五、發明説明（4 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 較佳地，化合物（I)為結晶形式。 本發明亦提供一種製備水合N_[3-[[2-(3,4c甲氧苯基) 各基甚革^德摟鲞^^访秦徵在 於协[3-[[2-(3,4_二甲氧苯基)乙基]胺基]丙基Μ硝基苯甲醯 胺鹽酸鹽係在所需要的水量下水合。 適當的水合方法包含習知的水合方法，例如由水或水 性溶劑中結晶鹽酸鹽，包含再結晶。 適當的水性溶劑為水性有機溶劑，例如烷醇水溶液， 例如甲醇水溶液、乙醇水溶液以及丙醇水溶液，或四氫呋 喃水溶液或丙酮水溶液，及其混合物。 適當的水性溶劑包含至多15體積％水，較佳為2.5體 積％至10體積％。 結晶及任何再結晶通常係在低溫至室溫之溫度下進 行，適當地係在室溫下。 較佳地，結晶係藉由放入水合形式之晶種開始，但並 非必要。 傳統上，結晶係藉由容許溶劑由高溫冷卻，該高溫當 然係依溶劑之本質而定，例如溫度範圍為5〇〇C至l〇(rc。 在此方法之較佳形式中，化合物（I )在例如6〇t之高 溫下，由溶於乙醇之鹽酸鹽之溶液製備，容許產物在冷卻 時結晶，且若有需要的話，接著由適當溶劑中再結晶產 物，該溶劑一般為乙醇水溶液。化合物（〗）之純化亦適當地 藉由不純之化合物（I)進行，使用後述的步驟。 -6- (U#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Οχ297公釐） 518318 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印« 五、發明説明（5 在另一水合作用中，鹽酸鹽係在水蒸氣壓力下水合， 在室溫或較佳在高溫下，例如40它，直至化合物（1 )形 合査至達到恆重- — 在另一水合作用中，N-[3-[[2-(3,4-二甲氧笨基)乙基]胺 基]丙基]-4-硝基苯甲醯胺鹽酸鹽係在水性溶劑中原位形成 並接著容許如上述般結晶。 鹽酸鹽係根據習知方法製備，例如該等揭露於w〇 96/13479者。W0 96/13479之揭露係併入本文中以供參 考。 當使用於本文中，“水性溶液”包含單一有機溶液或 有機溶劑之混合物，其包含足量的水以提供具有17至24 莫耳當量之水(“需要程度，，或，，需要量，，的水）；—般而言，水 存在量係超過需要程度。 當使用於本文中，“心律不整，，一詞關於任何心跳正 常規律的偏差，包含但不限制於竇心律不整、早熟的心 跳、心傳導阻塞、纖維性顫動、撲動、心跳過快、發作性 心跳過快及早產兒心室收縮。 上述本發明之化合物具有有利的醫療性質：根據本發 明提供可用於作為治療物質的化合物（j )。 更特別地，本發明提供一種用於治療及//或預防心律 不整，尤其是例如心室心律不整之心律不整，以及局部缺 血規律之疾病的化合物（I )。 化合物（I)本身可投藥，或較佳地作為亦包含醫藥上可 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} I裝· 訂 518318 A7 B7 經濟部中夫禕準扃貝工消費合作社印黧 五、發明説明（6 ) 接受之載劑的醫藥組成物。 因此’本發明亦提供一種醫藥組成物，包含化合物（I ) 及其晋藥上可接受的載劑。 化合物（I)一般係以單位劑量形式投藥。 前文中描述之治療疾病的有效量係依所選擇之化合物 (I)的效力、欲處理之疾病的本質及嚴重性以及哺乳動物重 量等因子決定。然而，單位劑量一般將包含〇1至5〇〇毫 克本發明之化合物，例如2至50毫克。單位劑量一般1天 投藥1次或1次以上，例如一天2、3、4、5或6次， 更普遍為一天2至4次，以致於對70公斤之成人而言，每 曰總劑量範圍為〇·1至2500毫克，更普遍為i至1〇〇〇毫 克，例如1至200毫克，換言之，劑量範圍為約〇〇2至3 毫克/公斤/天，更普遍為〇1至3毫克/公斤/天例 如0·15至2毫克/公斤/天。 在上述之劑量範圍中，本發明之化合物未顯示出毒性 作用。 在此種治療中，活性化合物可藉由任何適當的途徑投 藥，例如藉由口服、非經腸的或局部途徑。對此種用途而 言，化合物一般係以醫藥組♦成物的形式，聯合人類或獸醫 醫藥上之載劑、稀釋劑及/或賦形劑而應用，雖然組成物 之實際形式本質上係依投藥模式而定。 藉由混合製備混合物並適當地適應口服、非經腸或局 部投藥，並因此可為片劑、膠囊、口服液製劑、粉末、顆 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -ΙΦ 518318 A7 B7 經濟部中夹摞準扃貝工消費合作社印^ 發明説明（7 ) 粒、桉膠錠、錠劑、再組合粉末、可注射及可輸液溶液或 懸浮液或懸浮液、拴劑及經皮膚的裝置等形式。較佳為可 0服投藥之組成物，尤其是成形的口服組成物，因為其在 /般使用上較方便。 用於口服投藥之片劑及膠囊一般係以單元劑量方式存 在，且包含習知賦形劑，例如黏合劑、填料、稀釋劑、成 片劑、潤滑劑、崩解劑、染色劑、調味劑及濕潤劑。片劑 町根據習知技術領域已知的方法塗覆。 所使用之適當填料包含纖維素、甘露醇、乳糖及其他 類似試劑。 適當的崩解劑包含澱粉、聚乙烯吡咯烷酮及澱粉衍生 物，例如殿粉乙醇鈉。適當的潤滑劑包含例如硬脂酸鎮。 適當之醫藥上可接受的濕潤劑包含月桂基硫酸鈉。 固體口服組成物可藉由掺合、充填、成片等習知方法 製備。重覆摻合操作可用於使活性試劑遍佈於應用大量填 料之組成物内。此種操作當然在習知技術中為已知。 口服液體製劑可為例如液態或油性懸浮液、溶液、乳 化液、糖漿或酏劑的形式，或可呈現乾燥產品，以供在使 用前與水或其他適當賦形劑再組合。 ♦ 此種液體製劑可包含習知添加物，例如懸浮劑，例如 山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧 甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氳化食用油、乳化劑，例如 卵鱗脂、山梨醇單油酸酯，或阿拉伯膠；非水性賦形劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羡） f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j -裴- 訂 Φ 518318 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ A7 B7 五、發明説明（8 ) (其可包含食用油），例如杏仁油、氫化椰子油、油性酯 類，例如甘油、丙二醇或乙醇之酯類；防腐劑，例如甲基 或丙基對一經基苯甲酸g旨或山梨酸，以及視需要之習知調 味劑料或染色劑。 對非經腸之投藥而言，所製備之流體單位計量形式包 含本發明之化合物及無菌賦形劑。化合物，依賦形劑及濃 度而疋，可懸浮或溶解。非經腸之溶液一般藉由溶解活性 化合物於賦形劑中而製備，並在充填至適當小瓶或安瓿前 過濾滅菌，並密封。有利地，例如局部麻醉劑、防腐劑及 緩衝劑等佐劑亦可溶解於賦形劑中。為了增進安定性，組 成物可在填充至小瓶中後冷凍，並在真空下去除水。 非經腸之懸浮液係以實質相同的方法製備，但是活性 化合物係懸浮於賦形劑中而非溶解，且在懸浮於無菌賦形 劑之刖暴露於環氧乙烧中減菌。有利地，界面活性劑或濕 濶劑係包含於組成物中以增進活性化合物之均勻分布。 就局部投藥而言，組成物可為用於系統傳送化合物之 經皮膚之軟膏或貼藥，且可以習知方法製備，例如標準教 科書’如皮膚病學配方（Dermatological)，， B.w· Barry (藥物及藥物科學(Drugs and the Pharmaceutical Sciences _ ♦
Dekker))或 Harrys 化粧品學（Cosmeticology) (Leonard
Hill Books) 〇 再者，此等組成物可包含其他活性試劑，例如降血壓 劑及利尿劑。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） i m -ί j --- - -- - In ^ Jr 1--- ml nn ϋϋ m U3 、T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 518318
經濟部中央標準局負工消費合作社印^ 在般實務中，組成物一般係配合手寫或印制之指 示’用於相關之醫療上。 本文中使用之“醫藥上可接受，，一詞包含供人類及獸 醫使用之化合物、組成物及成分：例如“醫藥上可接受鹽 類一詞包含獸醫學上可接受的鹽類。 本發明進一步提供一種治療及/或預防人類或非人類 之鳴乳動物之心律不整，特別是例如心室心律不整之心律 不整及人類或非人類之局部缺血規律疾病的方法，其包含 投藥有效1：、非毒性量之化合物⑴至有需要之人類或非人 類鳴乳動物。 便利地，活性成分可以前述定義之醫藥組成物的形式 投藥’且其形成本發明之另一方面。 在治療及/或預防心律不整及/或局部缺血心律不整 疾病。可依上述劑量給予化合物（I )。 類似藥劑攝食法亦適用於治療及/或預防非人類之喷 乳動物。 在本發明之另一方面，本發明提供化合物（I )用於製造 用以治療心律不整，特別是心室心律不整及局部缺血規律 之疾病之藥劑的用途。 當投藥化合物（I)時，在上述劑量範圍内，未指出有任 何負面的毒性作用。 下述實施例係用以說明本發明而非限制本發明。 實施级丄 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝· -丁 一 、" 518318 kl B7 五、發明説明（11 胺，鹽酸ft水合物之製備 將N-[3-[[2-(3,4-二曱氧苯基)乙基]胺基]丙基ρμ確基苯 甲醯^鹽酸鹽(100克)懸浮於工業用甲基化酒精(IMS) (300毫升)及水(34毫升）。混合物係加熱以獲得溶液。將 熱溶液在水浴中30分鐘以冷卻至室溫。在室溫下擾拌所 得之懸浮液隔夜並接著在冰浴中冷卻1·5小時。過濾固體 產物並利用IMS (100毫升)沖洗，並暴露於大氣中以在室 溫下平衡，而獲得1〇4·2克標題化合物，為黃色固體。 實施例4 N_[3-[[2-(3,4_二甲氣苯基)己基】按基】丙基】-4_確基苯甲殖按， 鹽酸廬水合物之製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將N-[3-[[2-(3,4-二曱氧苯基）乙基]胺基]丙基]石肖基苯 甲醯胺(211克)溶於四氫吱喃(THF，650毫升)在室溫下攪 拌。添加濃鹽酸(62毫升）。反應溫度升高至50°C。將混合 物在冰浴中冷卻至25°C，接著在室溫下櫈拌隔夜。將蠢浮 液在冰浴中冷卻2小時，過遽結晶產物，利用THF (250 毫升）沖洗，並暴露至大氣中以在室溫下達平衝，獲得標 題化合物，為黃色固體。 N - [3-[ [2-(3, 4-二曱氧苯基）乙基]胺基]丙基]—4-硝基 苯曱醯胺鹽酸鹽水合物之光譜數據 (A)固態13c核磁共振（NMR) 9〇.55MHz13C CP-MAS NMR光譜化學位移示於表I中。 將試樣裝填（於裝填時，將碾磨降至最低）於4匪裝
518318 A7 B7 五、發明説明（12) 置有Kel-F帽盍之幻角自旋（Mas)氧化鍅轉管中， 並使用足夠之材料（約50mg)填滿轉管中帽蓋所短少 之空間。不需進一步之試樣製備。 於室溫下，AMX360儀器上，以1〇1〇^之MS頻率進 行光譜分析，以交叉極化（cp)自50KH^ Hartmafln_ Hahn匹配質子獲得光譜圖。CP接觸時間為L 6ms， 重現時間為15S。於使用經二脈衝相調制（TppM)之 複合序列（150之反位角，7。之相交變）取得期 間，於80KHZ將質子退耦。相對於TMS之176.4ppm 有一化學位移（準確性為土 〇· 5ppm内），其外觀上 係相關於甘氨酸試樣之叛酸基團訊號。
表I C13化學位移(ppm) 28.8 32.0 38.1 49.9 52.3 56.0 56.8 109.9 111.2 123.6 128.8 129.8 131.7 139.3 147.0 149.5 166.2 (B) X-射線粉末折射(XRPD) 化合物I之XRPD角度特徵摘要描述於表π。利用 PW1710 X-射線粉末繞射儀(Cu X-射線源）用於產生光譜， 利用下述條件： 87103SCCC9SMICOR) (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T i0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 管陽極： Cu 產生器張力： 40 kV 產生器電流·· 30 mA -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518318 A7 137 五、發明説明（13 ) 起始角度： 3.5° 2Θ 終止角度： 35.0° 2Θ 步驟尺寸： 0.005 每步驟時間： 0.25 秒 表Π XRPD繞射角度 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 繞射角度 (° 20) 12.78 14.675 16.070 17.765 21.185 23.875 25.430 25.885 26.370 27.020 27.455 29.320 (C)紅外線光譜 利用Perkin-Elmer 2000 FT-IR光譜儀，在2cm·1解析度 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Λ8318 •· A7 B7 五、發明説明（14 ) 下，獲得化合物（I )之礦物油懸浮液的紅外線吸收光譜。 在0.5CIXT1區間内數字化。光譜如第（I )圖所示。 ----------- 第（I)圖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1i ο6. 80. 申請曰期 Ψ7、a、/. 案 號 87/η 類 別 \uTic>3h 丨μ 今丨4 止：
新！ 專利,讀秦第871^1^4682號 ROC ment Appln.m. 87 1046 82 中文說明書修正第1及2頁-附件(三 Ancnded P^gcs 1&2 of the Chinese Specification- E 一 （&國90年6月I曰送呈） (Submitted οη June~j~^〇〇i)- 專利説明書 518: yy 8 發明 新型 名稱 中 文 水合队[3-[[2-(3,4_二甲氧苯基)乙基]胺基]丙基]斗硝基苯曱 遽屋丄甚^法及合装夕醫療細命必τ _ i % 英 文
Hydrated N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino] propylJ-4-nitrobenzamide hydrochloride, their preparati processes and the pharmaceutical composition s comprisi same ---—----i_ 姓 名 國 發明 創作 人 住、居所 1. 魏保羅 Paul Jeffrey Westlake 2. 史葛漢 Graham Ralph Slater 1.2.皆英國籍 1. 2.皆住址於 英商史密斯克萊美占醫藥品公司 英國埃塞克斯赫羅城新領域科技南苑第三大道 SmithKline Beecham Pharmaceuticals, New Frontiers Science Park South, Third Avenue, Harlow, Essex, CM19 5AW? U.K ’ 裝· 訂 姓 名 (名稱） 英商史密斯克萊美占有限公司 SmithKline Beecham p.l.c. i. 經濟部t忽^4·^;Η工消費合作社印製 線 國 籍 英國
•I 二、申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 英國米德塞白福德城新水平院 New Horizons Court, Brentford, Middlesex TW8 9EP, England 羅大為（DavidRoberts) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 87I 03-abstract >18$ >18$ B多利申請案第87104862號 ~PuieurAppm. no. &710-t f文5明書修正頁-附件（三） Anended Pafypg nf the Chinese Specification» Ecnl ain ^民國年11月29日送呈） (Submitted on December 29,2002) 五、發明說明（l〇) (Submitted on December 29,2002)^ "" 7 [H [2-(3,4-二甲氧苯基）乙基】胺基]丙基】冰頌基苯甲醯 胺’鹽酸鹽水合物之製備 將9:1乙醇·水(v/v) (7·5升)之溶液添加至n-[3-[[2_ (3,4-二甲氧苯基）乙基.]胺基]丙基]_4_硝基苯甲醯胺鹽酸鹽 (2.44公斤，4·86莫耳）内。經攪拌之溶液接著加熱至6〇它 以獲得澄清溶液。將此溶液熱過濾並接著在水浴中冷卻至 30%。移出及刮下小量樣品以進行結晶。將結晶體添加至 大里溶液中並容許在室溫下攪拌及結晶隔夜。將所得之懸 洋液在冰浴中冷卻2小時。過濾固體產物，以9:1乙醇： 水(ν/ν) (1·5升），接著以乙醇(75〇毫升)沖洗，並在真空烘 箱中，利用在30-33°C過濾空氣吹出下燃燒而乾燥至恆重， 獲得標題化合物，為黃色固體。 队[3-[[2-(3,4_二甲氧苯基）乙基】胺基】丙基】_4-硝基苯甲醯 胺，鹽酸鹽水合物之製備 將含有以水飽和之棉花盤的烘箱預熱至4〇<t。將N p ((2-(3,4-二甲氧苯基）乙基)硝基）丙基)_4_硝基笨甲醯胺骑酸 鹽（1〇〇克)放在烘箱中鬆散覆蓋的盤上並在4(rc下留置=夂 合。當產物已經到達恆重時，由烘箱移出並使其暴露於大 氣中而平衝至室溫，獲得109.1克標題化合物，為黃色古 體。 、固 實施例' N_[3_[[2_(3,4-二甲氧苯基）乙基】胺基】丙基】4確基笨甲醜 12- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐 91. 3. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
--------訂---------線 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 87103 2,000
Claims (1)
- 六、申請專利範圍 專利申請案第87104862號 ROC Patent Appln. No. 87104862 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel. (I) (民國？1年U月29日送呈） (Submitted on N〇vemb e t 2 9 , 200 2) 1· 一種水合N_[H[2-(3,4-二曱氧苯基）乙基]胺基]丙基]·4_ 硝基苯甲醯胺鹽酸鹽，其特徵在於： (i)包含1·7至2·4莫耳當量範圍内的水；及 (ϋ)具有範圍為150°C至154°C之熔點；及 (iii) 提供具有 3510、3342、3076、1665、1598、 1343、1330、1216及801 cm-1處之波♦的紅外線 光譜；及 (iv) 提供固態核磁共振光譜，包含實質上如表1所表 現的化學位移 表I C13化學位移(ppm) 28.8 32.0 38.1 49.9 52.3 56.0 56.8 109.9 111.2 ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 123.6 128.8 129.8 131.7 139.3 147.0 149.5 166 2 :及 (V)提供實質上如表！[代表之1射線粉末折射(XRpD) 圖譜 -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公整）~^ ---- 良） 87103-claim 518318 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 表Π XRPD繞射角度 繞射角度 (° 2Θ) 12.78 14.675 16.070 17.765 21.185 23.875 25.430 25.885 26.370 27.020 27.455 29.320 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其包含1.8至2:3 莫耳當量之水。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其包含1.9至 2.1莫耳當量之水。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其包含2.0莫 耳當量之水。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其提供一紅外線光 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 518318 Αδ Β8 C8 __ D8_ 六、申請專利範圍 譜，其包含在 3510、3342、3307、3076、1665、 1632、1598、1548、1520、1343、1330、1310、1267、 1240、1216、1162、1147、1119 > 1105、1048、1036、 1025、981、921、89卜 873、854、801、767 ' 720 ' 626、573、553 及 500 cm“處的波峰。 6· —種用於治療及/或預防心律不整及局部缺血規律之疾 病的醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1項之化 合物（I)，或其醫藥上可接受的鹽類，以及醫藥上可接 受的載劑。 7· —種根據申請專利範圍第1項之化合物（1)，或其醫藥 上可接受的鹽類，用於治療及/或預防心律不整及局部 缺血規律疾病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -19 - 518318 sou 專利申請案第87104862號 ROC Patent Appln. No. 87104862 補充之試驗資料中$本附件（二） Supplemental Test Data in Chinese - Enel. (II) (艮,列^年1—耳—1 呈） (Submitted on June 丨 ，2001) 標的RH(%) c m # )〇〇〇〇〇〇〇〇〇C 0 200 400 600 800 1000 1200 —zs(今鄺)重量變化(％重量/重量） 4b命參 一琴 20o°M ΙΠΛ lh-^SRH. (％)M.時*潑^ (％**/»*)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9706376.2A GB9706376D0 (en) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Novel pharmaceutical |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW518318B true TW518318B (en) | 2003-01-21 |
Family
ID=10809958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW087104862A TW518318B (en) | 1997-03-27 | 1998-04-01 | Hydrated N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamide hydrochloride, their preparation processes and the pharmaceutical compositions comprising the same |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040092771A1 (zh) |
| EP (1) | EP0971882B1 (zh) |
| JP (1) | JP2001518088A (zh) |
| KR (1) | KR20010005566A (zh) |
| CN (1) | CN1257478A (zh) |
| AP (1) | AP1205A (zh) |
| AT (1) | ATE228997T1 (zh) |
| AU (1) | AU741476B2 (zh) |
| BG (1) | BG103829A (zh) |
| BR (1) | BR9809054A (zh) |
| CA (1) | CA2285197A1 (zh) |
| DE (1) | DE69809891T2 (zh) |
| DK (1) | DK0971882T3 (zh) |
| DZ (1) | DZ2452A1 (zh) |
| EA (1) | EA002439B1 (zh) |
| EG (1) | EG21226A (zh) |
| ES (1) | ES2189163T3 (zh) |
| GB (1) | GB9706376D0 (zh) |
| HK (1) | HK1025089A1 (zh) |
| HU (1) | HUP0001683A3 (zh) |
| ID (1) | ID22787A (zh) |
| IL (1) | IL132042A0 (zh) |
| IN (1) | IN188180B (zh) |
| MA (1) | MA26477A1 (zh) |
| NO (1) | NO994682D0 (zh) |
| NZ (1) | NZ337794A (zh) |
| OA (1) | OA11200A (zh) |
| PE (1) | PE61799A1 (zh) |
| PL (1) | PL335879A1 (zh) |
| PT (1) | PT971882E (zh) |
| SK (1) | SK283056B6 (zh) |
| TR (1) | TR199902356T2 (zh) |
| TW (1) | TW518318B (zh) |
| UA (1) | UA57066C2 (zh) |
| UY (1) | UY24937A1 (zh) |
| WO (1) | WO1998043947A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA982558B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9923933D0 (en) * | 1999-10-08 | 1999-12-08 | Smithkline Beecham Lab | Novel pharmaceutical |
| GB9923934D0 (en) * | 1999-10-08 | 1999-12-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US8483008B2 (en) * | 2008-11-08 | 2013-07-09 | Westerngeco L.L.C. | Coil shooting mode |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2726267B1 (fr) * | 1994-10-26 | 1998-01-02 | Smithkline Beecham Lab | Nouveaux agents anti-arythmiques, compositions pharmaceutiques les contenant, et procede pour les preparer |
-
1997
- 1997-03-27 GB GBGB9706376.2A patent/GB9706376D0/en active Pending
-
1998
- 1998-03-24 PL PL98335879A patent/PL335879A1/xx unknown
- 1998-03-24 AP APAP/P/1999/001651A patent/AP1205A/en active
- 1998-03-24 ID IDW991093A patent/ID22787A/id unknown
- 1998-03-24 AT AT98920498T patent/ATE228997T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-24 TR TR1999/02356T patent/TR199902356T2/xx unknown
- 1998-03-24 ES ES98920498T patent/ES2189163T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-24 JP JP54116698A patent/JP2001518088A/ja not_active Ceased
- 1998-03-24 NZ NZ337794A patent/NZ337794A/en unknown
- 1998-03-24 UA UA99095241A patent/UA57066C2/uk unknown
- 1998-03-24 WO PCT/EP1998/001913 patent/WO1998043947A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-03-24 CN CN98805301A patent/CN1257478A/zh active Pending
- 1998-03-24 EP EP98920498A patent/EP0971882B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-24 AU AU73341/98A patent/AU741476B2/en not_active Ceased
- 1998-03-24 IL IL13204298A patent/IL132042A0/xx unknown
- 1998-03-24 BR BR9809054-2A patent/BR9809054A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-24 CA CA002285197A patent/CA2285197A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-24 KR KR1019997008629A patent/KR20010005566A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-03-24 DK DK98920498T patent/DK0971882T3/da active
- 1998-03-24 EA EA199900879A patent/EA002439B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-24 PT PT98920498T patent/PT971882E/pt unknown
- 1998-03-24 DE DE69809891T patent/DE69809891T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-24 SK SK1302-99A patent/SK283056B6/sk unknown
- 1998-03-24 HU HU0001683A patent/HUP0001683A3/hu unknown
- 1998-03-25 DZ DZ980062A patent/DZ2452A1/xx active
- 1998-03-25 PE PE1998000218A patent/PE61799A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-25 MA MA25011A patent/MA26477A1/fr unknown
- 1998-03-26 UY UY24937A patent/UY24937A1/es unknown
- 1998-03-26 IN IN786DE1998 patent/IN188180B/en unknown
- 1998-03-26 EG EG34498A patent/EG21226A/xx active
- 1998-03-26 ZA ZA9802558A patent/ZA982558B/xx unknown
- 1998-04-01 TW TW087104862A patent/TW518318B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-24 NO NO994682A patent/NO994682D0/no not_active Application Discontinuation
- 1999-09-27 OA OA9900218A patent/OA11200A/en unknown
- 1999-10-22 BG BG103829A patent/BG103829A/bg unknown
-
2000
- 2000-07-17 HK HK00104363A patent/HK1025089A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-02 US US10/725,893 patent/US20040092771A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2346945C2 (ru) | Производные n-гетероциклилметилбензамидов, их получение и их применение в терапии | |
| TW518335B (en) | Olanzapine dihydrate D | |
| TW505631B (en) | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| HU184966B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity | |
| TW200538447A (en) | Compounds having human immunodeficiency virus protease inhibitor activity and the uses thereof | |
| ES2203453T3 (es) | Polimorfo de sal del acido maleico de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bentil)tiazolidina-2,4-diona. | |
| CA3134546A1 (en) | Androgen receptor modulators and methods for use as proteolysis targeting chimera ligands | |
| TW518318B (en) | Hydrated N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamide hydrochloride, their preparation processes and the pharmaceutical compositions comprising the same | |
| RU2599788C2 (ru) | Новая полиморфная форма кальцимиметического соединения | |
| AU618577B2 (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3-(2H)-one-1,1-dioxides, process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| TWI267511B (en) | Process for preparing 10,11-methanobenzosuberane derivatives | |
| CA2214935A1 (en) | Benzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods | |
| EP0595364B1 (en) | Benz[e]indene derivatives and a process for preparing them as well as medicaments containing them and the use of them | |
| US20030083524A1 (en) | Nitro-benzamide useful as anti-arrhythmic agent | |
| MXPA99008872A (en) | Nitro-benzamide useful as anti-arrhythmic agent | |
| WO2001027072A1 (en) | Hydrated n-[3-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino] propyl] -4-nitro benzamide hydrochloride and its use in pharmaceutical compositions | |
| JPH01213273A (ja) | ジオキサゾシン誘導体、その製造方法、およびこれを含有する組成物を主成分とする中枢神経系作用薬 | |
| CA1074788A (en) | Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo (a,e)-cyclopropa (c) cyclohepten-6-substituted oximes | |
| CZ341899A3 (cs) | Nitrobenzamid vhodný jako antiarytmický přípravek | |
| WO2023096822A1 (en) | Substituted 2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)acetamide analogs as modulators of gspt1 and/or ikzf1 protein | |
| TW201904972A (zh) | 一種咪唑并異吲哚類衍生物游離鹼的晶型及其製備方法 | |
| CZ20021189A3 (cs) | Polymorfní N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochlorid | |
| JPS63227583A (ja) | ２，３−ジヒドロ−３−フエニル−２−ベンゾフラノン誘導体 | |
| GB1602087A (en) | 2,3-diphenylchromone derivatives and their preparation and therapeutic applications | |
| CA2048626A1 (en) | New aryloxy-alkylamines, their preparation and medicaments containing these |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GD4A | Issue of patent certificate for granted invention patent | ||
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |