KR20010005566A - 항부정맥제로서 유용한 니트로-벤즈아미드 - Google Patents

항부정맥제로서 유용한 니트로-벤즈아미드 Download PDF

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KR20010005566A
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그레이엄 랄프 슬레이터
폴 제프리 웨스트레이크
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피터 기딩스
스미스클라인비이참피이엘시이
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    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Abstract

본 발명은 i) 물을 1.7 내지 2.4 몰 당량 범위로 함유하고(거나),
(ii) 융점이 145℃ 보다 높고(거나),
(iii) 3510, 3342, 3076, 1665, 1598, 1343, 1330, 1216 및 801 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 스펙트럼을 제공하고(거나),
(iv) 사실상 표 I에서 나타낸 화학적 이동을 가지는 고상 핵자기 공명 스펙트럼을 제공하고(거나),
(v) 사실상 표 II에 나타낸 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공하는 것
을 특징으로 하는 수화된 N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 염산염, 이 화합물을 제조하기 위한 방법, 이 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 의약에서 이 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

항부정맥제로서 유용한 니트로-벤즈아미드 {Nitro-Benzamide Useful As Anti-Arrhythmic Agent}
본 발명은 신규 약제, 이 약제의 제조 방법 및 의약에서 이 약제의 용도에 관한 것이다.
국제 특허 출원 공보 제WO 96/13479호는 하기 화학식 A의 특정 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을 개시한다.
상기 식에서, Ar은 치환 또는 비치환된 아릴 (여기서, 선택적 치환체는 알킬, 히드록시 또는 알콕시로부터 선택된 것임)이거나, 인접한 탄소 원자들에 부착된 경우 임의의 치환체 2개는 이들이 부착된 탄소 원자들과 함께 5 내지 6개 원자 (이들 원자들 중 1 내지 3개는 산소 또는 질소임)로 된 융합 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
A는 C1-4n-알킬렌기 (여기서, 각각의 탄소는 경우에 따라 1 또는 2개의 C1-6알킬기에 의해 치환됨)를 나타내고,
R1은 수소, 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬을 나타내고,
기 R2, R3및 R4중 1 또는 2개는 니트로이고, 그 나머지는 수소를 나타내고,
X는 -CO-NH- 잔기를 나타내고,
Z는 C2-4n-알킬렌기 (각각의 탄소는 경우에 따라 1 또는 2개의 C1-6알킬기에 의해 치환됨)를 나타낸다.
WO 96/13479호의 실시예 2는 융점이 141-142℃인 비용매화 염산염, 즉 N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 염산염 (이하, "염산염 (Hydrochloride)"이라고도 칭함)를 개시하고 있다.
본 발명자들은 N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 염산염이 벌크 제조와 취급에 특히 적합하고 월등한 배합 특성을 가지는 신규 수화물 형태로 존재한다는 것을 발견하였다. 이 신규 수화물 형태는 특히 대량 제조에 적합한, 효율적이고 경제적이며 재현성 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한 신규 형태는 유용한 제약 특성을 가지며, III형/IV형 항부정맥 특성이 결합된 유용한 항부정맥제인 것으로 여겨지며, 따라서 순수한 III형 항부정맥제에 비해 개선된 약리 프로파일을 나타내며, 특히 전부정맥 잠재성이 낮고 허혈성 심근층의 수축 기능을 용이하게 회복시킨다. 이 신규 형태는 심방 또는 심실 심부정맥의 치료에 특히 유용한 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명은 (i) 물을 1.7 내지 2.4 몰 당량 범위로 함유하고(거나),
(ii) 융점이 145℃ 보다 높고(거나),
(iii) 3510, 3342, 3076, 1665, 1598, 1343, 1330, 1216 및 801 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 스펙트럼을 제공하고(거나),
(iv) 사실상 표 I에서 나타낸 화학적 이동을 가지는 고상 핵자기 공명 스펙트럼을 제공하고(거나),
(v) 사실상 표 II에 나타낸 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공하는 것
을 특징으로 하는 수화된 N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 염산염 (이하, '화합물 I'이라고도 칭함)를 제공한다.
적절하게는, 화합물 I은 물을 1.8 내지 2.3 또는 1.9 내지 2.1 몰 당량, 특히 2.0 몰 당량 포함한다.
적절하게는, 화합물 I의 융점은 150℃ 내지 154℃의 범위, 예컨대 150℃, 151℃, 152℃, 153℃ 및 154℃이다.
또한, 화합물 I은 3510, 3342, 3307, 3076, 1665, 1632, 1598, 1548, 1520, 1343, 1330, 1310, 1267, 1240, 1216, 1162, 1147, 1119, 1105, 1048, 1036, 1025, 981, 921, 891, 873, 854, 801, 767, 720, 626, 573, 553 및 500 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 스펙트럼을 제공한다.
적절하게는, 화합물 I은 사실상 도 1에서 도시된 적외선 스펙트럼을 제공한다.
적절하게는, 화합물 I은 사실상 표 I에 나타낸 화학적 이동을 가지는 고상 핵자기 공명 스펙트럼을 제공한다.
적절하게는, 화합물 I은 사실상 표 II에 나타낸 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공한다.
본 발명은 순수한 형태로 단리되거나, 다른 물질 (예컨대, 공지의 무수 형태의 염산염 또는 그밖의 물질)과 혼합된 화합물 I을 망라한다.
화합물 I은 결정형이 바람직하다.
또한, 본 발명은 N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 염산염을 필요량의 물이 존재하는 상태에서 수화시키는 것을 포함하는, 수화된 N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 염산염의 제조 방법을 제공한다.
적합한 수화법은 물 또는 수성 용매로부터 염산염을 결정화 (재결정화를 포함)시키는 것과 같은 통상의 수화법을 포함한다.
적합한 수성 용매로는 유기 용매, 예컨대 수성 알칸올 (예, 수성 메탄올, 수성 에탄올 및 수성 프로판올), 수성 테트라히드로푸란 또는 수성 아세톤 및 그의 혼합물들이 있다.
적합한 수성 용매는 물을 15 부피% 이하, 바람직하게는 2.5 부피% 내지 10 부피% 함유한다.
결정화 및 재결정화는 일반적으로 실온 이하의 온도, 적절하게는 실온에서 행한다.
결정화는, 필수적인 것은 아니나, 수화된 형태의 결정을 시딩하여 개시하는 것이 바람직하다.
편리하게는, 결정화는 수성 용매를 승온으로부터 냉각시켜 행하고, 이 온도는 용매의 성질에 따라 다르며, 예컨대 50℃ 내지 100℃ 범위이다.
본 발명의 바람직한 형태에서, 화합물 I은 60℃ 등의 승온에서 수성 에탄올 중의 염산염 용액으로부터 제조되고, 생성물을 냉각시켜 결정화되게 한 다음, 필요하다면 적절한 수성 용매 (일반적으로 수성 에탄올)로부터 생성물을 재결정화시켜 제조된다. 또한, 화합물 I의 정제는 상기 과정 중 마지막으로 언급된 방법을 사용하여 불순물을 함유하는 화합물 I을 재결정화시켜 적절히 행한다.
또다른 수화법으로, 염산염을 실온 또는 바람직하게는 승온 (예, 40℃)에서 수증기 분위기에서 화합물 I이 형성될 때까지 수화시킨다. 통상, 수화는 중량이 일정해질 때까지 계속한다.
또다른 수화법으로, N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 염산염을 수성 용매 중에서 직접 제조한 다음 상기와 같이 결정화시킨다.
염산염은 WO 96/13479호에 개시된 바와 같은 공지의 방법에 따라 제조된다. WO 96/13479호에 개시된 바를 참고로 본 발명에 도입한다.
본 명세서에 사용된 '수성 용매'란 생성물에 물을 1.7 내지 2.4 몰 당량 ('필요한 수준' 또는 '필요량'의 물) 제공하기에 충분한 물을 함유하는 단일 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물을 포함하는 의미이다. 일반적으로, 존재하는 물의 수준은 필요한 수준을 넘어선다.
본 명세서에서 "심부정맥"이란 용어는 정상 심박 리듬의 변화, 예컨대 이로 제한하는 것은 아니나, 동성부정맥, 조기 심박, 방실분리, 세동, 조동, 빈박, 발작성 빈박 및 심실성 조기수축 등을 일컫는다.
상기한 바와 같이 본 발명의 화합물은 유용한 치료 특성을 가진다. 따라서, 본 발명은 활성 치료 물질로 사용하기 위한 화합물 I을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 부정맥, 특히 심실 부정맥과 같은 심부정맥 및 허혈성 리듬 장애의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 화합물 I을 제공한다.
화합물 I은 단독으로 투여되거나, 바람직하게는 제약적으로 허용가능한 담체를 함유하는 제약 조성물로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 화합물 I 및 제약적으로 허용가능한 그의 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화합물 I은 일반적으로 단위 투여 형태로 투여된다.
상기 장애를 치료하기 위한 유효량은 선택된 화합물 I의 효능, 치료하고자 하는 장애의 특성과 심각도 및 포유동물의 체중과 같은 인자들에 따라 달라진다. 그러나, 단위 투여량은 일반적으로 본 발명의 화합물을 0.1 내지 500 ㎎, 예컨대 2 내지 50 ㎎ 함유할 것이다. 단위 투여량은 일반적으로 일일 총투여량이 체중 70 kg 성인에 있어서, 0.1 내지 2500 ㎎, 더욱 일반적으로 1 내지 1000 ㎎, 예컨대 1 내지 200 ㎎ 범위이도록, 일반적으로 일일 1회 이상, 예컨대 일일 2 내지 6회, 보다 일반적으로 일일 2 내지 4회, 즉 약 0.02 내지 3 ㎎/kg/일, 더욱 일반적으로 0.1 내지 3 ㎎/kg/일, 예컨대 0.15 내지 2 ㎎/kg/일의 범위에서 투여될 것이다.
상기 투여량 범위에서, 본 발명의 화합물의 독성 작용은 나타나지 않았다.
상기 치료에서, 활성 화합물은 임의의 적합한 경로, 예컨대 경구, 비경구 또는 국부 경로로 투여될 수 있다. 이렇게 사용할 경우, 비록 조성물의 정확한 형태는 당연히 투여 방식에 따르겠지만, 화합물은 일반적으로 사람 또는 동물의 제약적 담체, 희석제 및(또는) 부형제와 혼합된 제약 조성물의 형태로 사용될 것이다.
조성물은 혼합에 의해 제조되고 적절히 경구용, 비경구용 또는 국부 투여용으로 적합화되며, 이는 정제, 캡슐제, 경구용 액제, 분말제, 과립제, 로진지, 향정, 재구성할 수 있는 분말제, 주사용 및 주입용 용액제 또는 현탁액제, 좌약제 및 경피용 기구들의 형태일 수 있다. 경구 투여할 수 있는 조성물은 일반적인 사용에 보다 편리하므로 바람직하고, 특히 성형된 경구용 조성물이 바람직하다.
경구 투여를 위한 정제 및 캡슐제는 일반적으로 단위 투여형태로 제공되고 통상의 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 희석제, 정제화제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 풍미제 및 습윤제를 함유한다. 정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
사용하기에 적합한 충전제로는 셀룰로스, 만니톨, 락토스 및 다른 유사한 제제가 포함된다. 적합한 붕해제로는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 전분 유도체 (예, 나트륨 전분 글리콜레이트)가 있다. 적합한 윤활제로는 예컨대 스테아르산마그네슘이 있다. 제약적으로 허용가능한 적합한 습윤제로는 나트륨 라우릴 술페이트가 있다.
경구용 고체 조성물은 블렌딩, 충전, 정제화 등의 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 블렌딩 조작을 반복하여 다량의 충전제를 사용하는 조성물 전체에 걸쳐 활성 성분을 골고루 분포시킬 수 있다. 물론 이러한 조작은 당업계에서 통상적인 것이다.
경구용 액상 제제는 예컨대 수성 또는 유성 현탁액제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 엘릭시르제의 형태이거나, 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하여 사용하는 건조 생성물로 제공될 수 있다. 상기 액상 제제는 예컨대 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 또는 수소화된 식용 지방과 같은 현탁제, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아와 같은 유화제, 아몬드유, 분류 코코넛유, 오일상 에스테르 (예, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜의 에스테르)와 같은 비수성 비히클 (식용유를 포함할 수 있음), 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산과 같은 방부제, 및 필요한 경우 통상의 풍미제 또는 착색제 등의 일반적인 첨가제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물과 멸균 비히클을 함유하는 유체 단위 투여 형태를 제조할 수 있다. 비히클 및 농도에 따라, 화합물은 현탁되거나 용해될 수 있다. 비경구용 용액제는 일반적으로 활성 화합물을 비히클에 용해시키고 여과 멸균시킨 다음, 적합한 바이알 또는 앰풀에 채우고 봉하여 제조된다. 유리하게는, 국부 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조약도 비히클에 용해시킨다. 안정성를 향상시키기 위해, 바이알에 채우고 물을 진공에서 제거한 후, 조성물을 냉동시킬 수 있다.
비경구용 현탁액제는 활성 화합물을 비히클에 용해시키는 대신 현탁시키며, 에틸렌 옥시드에 노출시켜 멸균시킨 다음 멸균 비히클에 현탁시키는 것을 제외하고는 거의 동일한 방법으로 제조된다. 계면활성제 또는 습윤제를 조성물에 포함시켜 활성 화합물을 균일하게 분포시키는 것을 손쉽게 하는 것이 유리하다.
국부 투여할 경우, 조성물은 화합물의 전신 전달을 위한 경피용 연고 또는 패치의 형태일 수 있으며, 예컨대 문헌 ['Dermatological Formulations'-B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences-Dekker) 또는 Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books)]와 같은 표준 교과서에 기재된 것과 같은 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 조성물들은 항고혈압제 및 이뇨제와 같은 활성 약물을 더 함유할 수 있다.
통상의 실시에서와 같이, 일반적으로 관련된 의학적 치료를 위한 필사 또는 인쇄된 지침서가 조성물에 첨부될 것이다.
본 명세서에서 사용된 '제약적으로 허용가능한'이란 사람 및 동물에 사용하기 위한 화합물들, 조성물들 및 구성성분들을 포괄하는 의미이다. 예컨대, '제약적으로 허용가능한 염'이란 동물에게 허용가능한 염을 포함한다.
또한, 본 발명은 화합물 I을, 부정맥, 특히 심실 부정맥과 같은 심부정맥 및 허혈성 리듬 장애의 치료 및(또는) 예방을 필요로 하는 사람 또는 사람 외의 포유동물에게 유효하고 무독성인 양으로 투여하는 것을 포함하는 사람 또는 사람외의 포유 동물의 부정맥, 특히 심실 부정맥과 같은 심부정맥 및 허혈성 리듬 장애의 치료 및(또는) 예방법을 제공한다.
편리하게는, 활성 성분이 앞서 정의된 제약 조성물로 투여될 수 있고, 이것이 본 발명의 구체적인 하나의 양태를 이룬다.
부정맥 및(또는) 허혈성 리듬 장애의 치료 및(또는) 예방에서, 화합물 I은 상기된 바와 같은 투여량으로 투여될 수 있다.
유사한 투여 요법이 사람외의 포유동물의 치료 및(또는) 예방에도 적합하다.
또한, 본 발명은 부정맥, 특히 심부정맥 (예, 심실 부정맥) 및 허혈성 리듬 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 화합물 I의 용도를 제공한다.
화합물 I을 상기 투여 범위에서 투여할 경우, 독성학적인 부작용은 나타나지 않았다.
아래의 실시예들은 어떤 식으로도 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니며, 단지 설명하기 위한 것이다.
〈실시예 1〉
N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드, 염산염 수화물의 제조
에탄올:물 9:1 (v/v)로 된 용액 7.5 ℓ를 N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 염산염 (2.44 kg, 4.86 몰)에 가하였다. 그 다음, 교반된 현탁액을 60℃로 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 이 용액을 고온 여과한 후, 수조에서 30℃로 냉각시켰다. 소량의 시료를 추출하고 스크래칭하여 결정화를 일으켰다. 결정을 벌크 용액에 가하고 이를 실온에서 밤새 교반하여 결정화시켰다. 생성 현탁액을 얼음조에서 2시간 동안 냉각시켰다. 고상 생성물을 여과하고, 에탄올:물 9:1 (v/v) 1.5 ℓ와 이어서 에탄올 750 ㎖로 세척하고 여과된 공기가 충진된 30-33℃의 진공 오븐에서 일정한 중량으로 건조시켜 노란색 고체로 된 표제 화합물을 생성하였다.
〈실시예 2〉
N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드, 염산염 수화물의 제조
물로 흠뻑 적신 솜으로 된 트레이가 있는 오븐을 40℃로 예비가열하였다. N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 염산염 100 g을 오븐내에 느슨하게 덮힌 트레이에 놓고 40℃에서 수화되도록 두었다. 생성물이 일정한 중량으로 되었을 때, 오븐에서 꺼내고 대기 중에서 실온이 되도록 하여 노란색 고체로 된 표제 화합물 109.1 g을 생성하였다.
〈실시예 3〉
N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드, 염산염 수화물의 제조
N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드, 염산염 100 g을 산업용 메틸 알콜 (IMS) 300 ㎖ 및 물 34 ㎖에 현탁시켰다. 이 혼합물을 가열하여 용액을 생성하였다. 고온 용액을 수조에서 30분간 주변 온도로 냉각시켰다. 생성 현탁액을 주변 온도에서 밤새 교반하고 얼음조에서 1.5시간 동안 냉각시켰다. 고체 생성물을 여과하고 IMS 100 ㎖로 세척하고 대기 중에서 실온이 되도록 하여 노란색 고체로 된 표제 화합물 104.2 g을 생성하였다.
〈실시예 4〉
N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드, 염산염 수화물의 제조
테트라히드로푸란 (THF) 650 ㎖ 중에 N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 211 g으로 된 용액을 주변 온도에서 교반하였다. 진한 염산 62 ㎖를 가하였다. 반응 온도를 50℃로 상승시켰다. 혼합물을 얼음조에서 25℃까지 냉각시키고, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 얼음조에서 2시간 동안 냉각시키고, 결정 생성물을 여과하고, THF 250 ㎖로 세척하고 대기에서 실온이 되도록 하여 노란색 고체로 된 표제 화합물을 생성하였다.
N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드, 염산염 수화물에 대한 분광 데이타
(A) 고상13C 핵자기 공명 (NMR)
90.55 MHz13C CP-MAS NMR 스펙트럼의 화학적 이동을 하기 표 1에 나타내었다. 시료를 최소한으로 분쇄하여 Kel-F 캡을 장착한 4 mm 매직 앵글 스피닝 (MAS) 지르코니아 회전자에 채웠고, 충분한 물질 (약 50 ㎎)을 사용하여 캡 공간만을 제외하고는 회전자를 채웠다. 더 이상의 시료를 준비할 필요는 없었다.
MAS 주파수가 10 kHz인 AMX360 기기에서 실온에서 스펙트럼을 측정하였다. 50 kHz 대역에서 하트만-한 (Hartmann-Hahn)에 따른 양성자로부터 직교분극 (cross-polarization; CP)에 의해 스펙트럼을 얻었다. CP 접촉 시간은 1.6 밀리초였고, 반복 시간은 15초였다. 2 펄스상 변조된 (TPPM) 복합 수순 (150°플립각; 7°의 상 변이)을 사용하여 획득하는 동안 양성자를 80 kHz 대역에서 해결합시켰다. 화학적 이동은 TMS에 대해 176.4 ppm으로 글리신 시험 시료의 카르복실레이트 신호를 외부 참조하였고, +/- 0.5 ppm내에서 정확한 것으로 여겨졌다.
C13화학적 이동 (ppm)
28.8 32.0 38.1 49.9 52.3 56.0 56.8 109.9 111.2
123.6 128.8 129.8 131.7 139.3 147.0 149.5 166.2
(B) X-선 분말 회절 (XRPD)
화합물 I의 XRPD 각 특징을 하기 표 II에 요약하였다. PW1710 X-분말 회절계 (Cu X-선 광원)을 사용하여 아래의 획득 조건으로 스펙트럼을 얻었다.
관 양극: Cu
발전기 전압: 40 kV
발전기 전류: 30 mV
출발각: 3.5°2θ
최종각: 35.0°2θ
스텝 크기: 0.005
스텝 당 시간: 0.25 초
XRPD 회절각
회절각 (°2θ)
12.78
14.675
16.070
17.765
21.185
23.875
25.430
25.885
26.370
27.020
27.455
29.320
(C) 적외선 스펙트럼
퍼킨-엘머사의 2000 FT-IR 분광계를 사용하여 2 cm-1해상도에서 화합물 I의 광유 분산액에 대한 적외선 흡수 스펙트럼을 얻었다. 데이타를 0.5 cm-1간격으로 디지탈화하였다. 스펙트럼을 첨부 도 1에 나타내었다.

Claims (14)

  1. (i) 물을 1.7 내지 2.4 몰 당량 범위로 함유하고(거나),
    (ii) 융점이 145℃ 보다 높고(거나),
    (iii) 3510, 3342, 3076, 1665, 1598, 1343, 1330, 1216 및 801 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 스펙트럼을 제공하고(거나),
    (iv) 사실상 표 I에서 나타낸 화학적 이동을 가지는 고상 핵자기 공명 스펙트럼을 제공하고(거나),
    (v) 사실상 표 II에 나타낸 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공하는 것
    을 특징으로 하는 수화된 N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 염산염.
  2. 제1항에 있어서, 물을 1.8 내지 2.3 또는 1.9 내지 2.1 몰 당량 포함하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 물을 2.0 몰 당량 포함하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 융점이 150℃ 내지 154℃ 범위인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 융점이 150℃, 151℃, 152℃, 153℃ 또는 154℃인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 3510, 3342, 3307, 3076, 1665, 1632, 1598, 1548, 1520, 1343, 1330, 1310, 1267, 1240, 1216, 1162, 1147, 1119, 1105, 1048, 1036, 1025, 981, 921, 891, 873, 854, 801, 767, 720, 626, 573, 553 및 500 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 스펙트럼을 제공하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 사실상 도 1에 도시된 적외선 스펙트럼을 제공하는 화합물.
  8. 필요량의 물이 존재하는 상태에서 N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 염산염을 수화시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 수화된 N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 염산염의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 염산염이 물 또는 수성 용매로부터 결정화 또는 재결정화되는 방법.
  10. 제1항에 따른 화합물 I 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 제약적으로 허용가능한 용매화물, 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. 활성 치료 물질로 사용하기 위한 제1항에 따른 화합물 I 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 제약적으로 허용가능한 용매화물.
  12. 부정맥 및 허혈성 리듬 장애의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 제1항에 따른 화합물 I 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 제약적으로 허용가능한 용매화물.
  13. 부정맥 및 허혈성 리듬 장애 치료용 의약의 제조를 위한 제1항에 따른 화합물 I 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 제약적으로 허용가능한 용매화물의 용도.
  14. 화합물 I 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 제약적으로 허용가능한 용매화물을, 부정맥 및 허혈성 리듬 장애의 치료 및(또는) 예방을 필요로 하는 사람 또는 사람 외의 포유동물에게 유효하고 무독성인 양으로 투여하는 것을 포함하는 부정맥 및 허혈성 리듬 장애의 치료 및(또는) 예방법.
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