JPH03167184A - Ｎ―ベンジルトロパンアミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規化合物類、新規組成物、それらの使用方
法およびそれらの製造方法を提供するものでろク、この
ような化合物は、不整脈の治療にかいて薬理学的に頁用
である．更に特定的には、本発明の該化合物は、心臓細
胞作用電位の再分極を効果的に延長することによクある
種の不整脈を効果的κ治療する九めＫ使用され得るクラ
ス■抗不整脈剤である． 抗不整脈剤は、それらが起こす電気生理学的効果の形態
かよぴ／またはそれらの推定される作用機序に従って分
類される．かくして、クラスＩ抗不整脈剤はナトリウム
チャネル遮断薬として特徴付けられ、クラス■抗不整脈
剤はベーターアドレナリン遮断薬であク、クラス■抗不
整脈剤は再分極を延長し、およびク２ス■抗不整脈剤は
カルシウムチャネル遮断薬として特徴付けられる。

現在のところ、臨床的な使用に供せられるクラス■抗不
整脈剤は、極めて少ない。それらのうちにプレチリウム
（　ｂｒｅｔｙｌｉｕｎｌ　）がある．しかしながら、
プレチリクムの有用性は限られて訟ク、現在では、他の
治療では手に負えない生命に危険な心室性不整脈に対し
てのみ臨床的に使用されている．かくして、プレチリウ
ムの使用は、一般に高度の管理単位に制限されている。

本発明の目的は、存在するクラス■抗不整脈剤よク広く
臨床的に使用されるクラス■抗不整脈剤を提供すること
にある． 発明の要約 本発明は、一般式■： 式中　Ｒｌは未置換アリールもしくは置換アリール、ま
たはアルキルが１〜１０個の炭素原子を有するアルキル
オキシアリールであｐ％シよびＲ２は３〜８個の炭素原
子を有するシクロアルキル、７エニル、１〜１０個の炭
素原子を有するアルキルによク置換されたフエニル、融
合ポリシクロアルキル、融合シクロアルキルフエニル、
フエニルが１〜１０個の炭素原子を有するアルキルによ
ク置換された融合シクロアルキルフエニル、筐たはナ７
タレニルもし＜は１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
ルによ夕置換サレタナ７タレニルである、 を有する化合物かよびその医薬的に許容される塩類に関
するものである． 該化合物およびその医薬組成物は、本発明の抗不整脈的
方法にかいて有用である。

更Ｋ，本発明は、経口、局所釦よび非経口投与に適した
投与単位形態を提供するものである。更Ｋまた、本発明
にかいて、該化合物の医薬的に許容される塩類が提供さ
れる。

発明の詳細な記述 ここＫｔ？いて使用されているように、１アリール”な
る表現は、７エニルとして定義される。

゜置換アリール″なる用語は、１〜１０個の炭素原子を
有するアルキルκよク置換されｆｃ７エニルを含むもの
とする。′アルキルオキシアリール”なる用語は、１〜
１０個の炭素原子を有するアルキルシよび禾置換フエニ
ル筐たは１〜１０個の炭素鳳子を有するアルキルによク
置換されたフエニルを含めて定義される．１アルキル”
なる用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状筐た
は分校状の炭素一炭素結合を含めて定義される。“融合
ポリシクロアルキル”なる用語は、それぞれが３〜Ｓｆ
ｌ！ｌの炭Ｘ原子を有する互いκ融合した２個以上のシ
クロアルキル環を含めて定義される。′融？シクロアル
キルフエニル”なる用語は、５〜８個の炭素原子を有す
るシクロアルキル■融合するフエニルを意味するものと
して定義される。

６不整脈”なる用語は、正常な心拍の律動からの何らか
の変化を意味し、洞不整脈、早発性心抱心臓ブロック、
細動、粗動、交互脈、頻拍、発作性頻拍釦よび早発性心
室収縮を制限的でなく含む。

彎心臓細胞の再分極”なる用語は、分極消去された心臓
細胞が正常な前分極膜間電圧に帰還する際の心臓作用電
位の相として定義される。

１医薬的に許容される塩”は、本発明の化合物の非毒性
塩を意味し、一般に、該遊離の塩基を適当な有ｉａまた
は無機酸と反応させることによＶ調製される．代表的塩
類は、ハイドロクロライド、ハイドロプロマイド、サル
７エート、ビサル７エート、アセテート、オキサレート
、バレレート、オレエート、パルミテート、ステアレー
ト、ラウレート、ボレート、ペンデエート、ラクテート
、ホスフエート、トシレート、シトレート、マレエート
、フマレート、スクシネート、タートレート、ナプシレ
ート、クラバラネート、等の塩類が含まれる． 本発明の化合物は、次の反応スキーム、またはその修飾
法に従い、容易に入手可能な出発材料、試薬ｋよび慣用
の合成手法を用いて容易に調製され得る。これらの反応
に釦いて、詳細は示していないがそれら自体公知の変形
物を使用することも可能である。

本発明の化合物は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒
、液剤、チンキ、懸濁液、シロップトよびエマルジョン
等の経口投与形態をもって投与され得る。同様κ、これ
は、静脈内、腹腔内、皮下筺たは筋肉内的κ投与され得
、全ての使用される形態は医薬分野κレける当業者κ公
知である。一般的に、投与の好ましい形態は、経口であ
る。有効であク、かつ非毒性の該化合物が、心臓の不整
脈の治療に使用される．本発明の化合物を使用する投与
養生法は、患者の型、種、年令、体重、性シよび症状を
含む種々の因子、治療すべき病状の程度、投与経路、患
者の腎臓シよひ肝臓機能、使用する特定の化合物ｉたは
その塩に基づいて選択される。通常の熟練度の獣医また
は医師は、症状を防止し、治療し、進行金阻止するため
に有効な薬剤のＩｔ−、容易に決定し、処方することが
できる． 本発明の化合物の経口投与敏は、示された心臓効果のた
めに使用する場合には、体重キログラムあたク、１日毎
に（　１１９７ｋｌｌｌ日ノ約０．１ηから約１　０　
０　０１ｖ／ｋｇ／日、シよび好ましくは１．０〜１０
０■／ｋ９／日の範囲である．有利には、本発明の化合
物は１日１回投与にて投与され得，　１ｆｃ全１日投与
量を２、３または４回の分割投与量として投与され得る
。

本発明の医薬組成物釦よび方法において、下記に詳述す
る該化合物は活性成分を形成し、これは、好ましくは、
経口用錠剤、カプセル、液剤、シロップ等の所望の投与
形態に関して選択され、慣用の医薬実務に合致した適当
な医薬的希釈剤、賦形剤筐たは担体（集合的に“担体”
物質と称するノとの混合剤として典型的には投与される
。

例えば、錠剤またはカプセルの形態における経口投与の
ために、活性医薬成分は、ラクトース、デンブン、シュ
クロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン
酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、
マンニトール、ンルビトール等の経口的に非毒性の医薬
的に許容される不活性担体と組合され得、また液体形態
における経口投与のために、活性医薬成分は、エタノ−
ル、グリセロール、水等の経口的に非毒性の医薬的に許
容される不活性担体と組合され得る．液体形態の経口投
与の場合には、チェリーシロップ等の適当な着香担体を
添加することもできる。更には、所望κよクまたは必要
な場合に、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、シよび着色
剤全混合物中に含筐せるごともできる．適当な結合剤は
、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータラクト
ース等の天然糖類、コーン甘味料、アカシア、トラガカ
ンスまたはナトリウムアルジネート等の天然または合成
ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリ
コールＤよび種々の０ウ等を含む．これらの投与形態κ
おいて使用す；ｂｆｃめの潤滑剤は、ステアリン酸マグ
ネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ステ
アリン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、オレイン酸ナト
リウム等を含む．崩壊剤は、非制限的に、デングン、メ
チルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム
等を含む． 本発明の化合物は、静脈内経路によって、０．０１？１
０η／〜７日の範囲の投与量をもって投与され得る． 更に、本発明は、適当な経鼻的担体の使用によ夕局所的
に経鼻投与形態をもって投与され得、筐た当業者■周知
の経皮的なスキンパッチの形態を用いて経皮的に投与さ
れ得ることが期待される。

経皮的なスキンバッチ投与の場合■は、日投与は経口的
分配系のように分割される場合とは異なって、経皮的分
配系を介して連続的となる．本発明の化合物は、種々の
不整脈の治療Ｋかいて有用な抗不整脈活性金示す．本発
明の化合物のこの活性の測定κ使用された試験方法は、
以下に記述される。

例　　１ ２００−３５０９の間の雄雌いずれかのモルモットを迅
速κ切開し、右心室乳頭筋金単離した．所定の試験化合
物試料を、インビトロ組織浴を用金、該浴への試験化合
物の１種の濃度（上記のように通常５　ｘ　１　０−’
　Ｍ　Ｊの添加前後で測定した。

薬剤平衡化のために１時間を与えた。心室無反応性周期
の増加が２５Ｆｌ４秒以上の場合（３Ｘ１０″″５Ｍκ
かいてノに化合物全活性（クラスｍノとしｆｃ６？，０
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　８ジソビラミド　　　３ｘ１ｏ−１＄　　　　
　　　　２０クロ７イリウム　　　　　３Ｘ１５−’　
　　　　　　　　　２４ソタロール　　　　３Ｘ１０−
’　　　　　　　３５例２　　　　　　　３ｘＩＱ−’
　　　　　　７５例５　　　　　　　３Ｘ１０−６３５ 以下の非制限的例は、本発明の化合物の調ａを更に例示
する．当業者は、以下のＡＭ方法の条件および工程の既
知の変形が、これらの化合物の調製に使用され得ること
を容易に理解するであろう。

別途記さない限ク、すべての温度は摂氏である。

融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ　Ｕｎｉｍｅｌｔ
キャビラリ装置で測定し、補正はしていない．別途記さ
ない限ク、Ｉ．Ｒ．　＄ｐよびＮＭＲスペクトルは、与
えられた構造■一致した． 例　　２ ８−４Ｃ（４−メトキシ７エニル）メチル〕−８ーアデ
ビシクロ（３．２．１）一オクタン−３−オンオキシム
（Ｍ、Ｒ，−（４−メトキシフエニルメチル） 既に記述されている一般的方法（　Ｐ．　Ｄｏｓｔｅｒ
ｔ，Ｔ．　Ｉｍｂｅｒｔ　，　Ｍ．　Ｌａｎｇｌｏ．ｉ
ｓ　，　Ｂ．　Ｂｕｃｈｅｒ　ｋよびＧ．ＭＱｃｑｕｓ
ｔのＥｕｒ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　Ｃｈｉｎ
．　Ｔｈｅｒ．１９８４、１９、１　０５）Ｋ従って、
７５ｍＬの０．Ｉ　Ｎ　ＨＣｔ中の２，５−ジメトキシ
ーテトラヒドロフラン（　８．２　２　９、６　２．２
　ｍ　ｍｏｔ）の混合物を、８０℃にて１時間加熱し、
次いで水浴中にて１０′Ｇに冷却した。アセトン１，３
−ジカルボン酸（　１　０．０ｇ，　　６　８．４ｍｒ
ｎｏＬ）、４−メトキシペンジルアミン（　９．４　０
　．９、６　８．５　ｍ　ｍｏｔ）、５．７礼濃塩酸、
Ｄよび酢酸ナ｝　ＩＪウム三水和物（　１０．１７ｌ　
ｓ　７　４−７　ｍ　ｍｏｂ　）を添加し、該反応混合
物を室温κて１８時間攪拌した。粗製のケトンＶ　（　
Ｒｘ−（４−メトキシフエニル）メチル）ヲ含む溶液を
珪藻土のパッドを通して口過し、ヒドロキシルアミン塩
酸塩（　４−７　６　９　、６　８−５　ｍ　ｍｏｔ）
によク処理し、４０分間攪拌し、５０％ＮａＯＨ水溶液
を用いてｐＨ８とした．ゴム状沈殿物を酢酸エチルと水
との間で分配し、溶媒除去後Ｋ　１　５．７　９の粗製
オキシムＶｌ　（　Ｒｌ　−　（　４−メトキシフエニ
ル〕メチル）１−黄かっ色固体として得たｔ８５嚢Ｊ。

分析用試料をアセトニトリルから再結晶し、白色粉末會
得７ｔ−：ｍｐ１２８−１３１°Ｃ（補正）、元素分析
、ＣＩＳＨ２０Ｎ２０２として、理論値：　Ｃ　，　６
９．２１；Ｈ，７．７４；Ｎ　，１　０．７６．実測値
：　Ｃ，　６９．１６；Ｈ　，　７．７　９　；　Ｎ　
，　１　０．９　５。ＩＨ　ＮＭＲδ（　ＣＤＣｔ３）
３−８　０　（　ａ　ｐ　３　＃　ＯＨ３　）、３．５
　８　（　ｓ　，　２，ＣＨ，Ｎ　）　． 例　　３ エクソー８−（（４−メトキシフエニル）メチル〕−８
−アザビシクロ［３．２．１）オクタンー３−アミン（ ■、 Ｒｌ− （ ４ メ トキシ７エニル） メチルノ 既に記述されている一般的方法Ｃ　Ｐ．　Ｄｏｓｔｅｒ
ｔ，Ｔ．　Ｉｍｂｅｒｔ　，　Ｍ．　Ｌａｎｇｌｏｉｓ
　，　Ｂ．　ＢｕｃｈｅｒおよびＧ．　Ｍｏｃｑｕｅｔ
のＥｕｒ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　Ｃｈｉｍ．
　Ｔｈｅｒ．１９８４　，　１９　，１　０５ノに従っ
てオキシム■（　１　０．０　ｇ、５　８．４　ｍｍｏ
ｔｓ　Ｒ４　＝　（　４−メトキシフエニルノメチル）
を、機械式攪拌装置を備えた５　０　０　ｍＬ三首丸底
フラスコ内で１２５ｍＬのｎ−ペンタノール中に１２０
℃にて溶解させた．該フラスコを熱源から取ク去ク、金
属ナトリウム（　７．８　０　９、０．３　３９　ｇ−
原子）を小片として反応温度ｔｌ２０−１３０℃に保つ
ために充分な速度で添加した。添加完了後、該フラスコ
をナトリウムが全て消費されるまで加熱してこの温度を
保った．該反応混合物全冷却し、次いで分別ロート中の
１００ｇの氷κ注いだ．該混合物の攪拌後、ペンタノー
ル層を、１０４ＨＣｔｔ”５０ｍＬづつ使用して３回抽
出した．合せられた酸洗浄物を水性ＮａＯＨにて塩基性
とし、酢酸エチル？　５　０　ｍＬづつ使用して３回抽
出した．該有機層’ｋ　５　０　ｍＬの水釦よび５　Ｑ
　ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濃縮してアミン■（Ｒ１一（４−メトキシフエニ
ルノメチル〕を透明な明るい金色の油秋物８．７　５　
ｇ（　９　２　多粗製ノとして得、更κ精製することな
く使用した，　　ｌＨ　ＮＭＲδ（　ＣＤＣｔ３）５−
７　８　（　ｓ　ｓ　３　＃　ＯＨ３　）、５．４　８
　（　ｓ　，　２，ＯＨ２Ｎ　）、２．９　３　（　ｍ
　，　１　　−ＣＨＮＨ，　）　，例　　４ エクソーＮ−［８−（（４−メトキシ７エニルノメチル
〕〕−８−アデビシクロ［３．２．１］オクトー３−イ
ル〕ペンズアミドのｖ４ｍ！！アミン■（　０−９　７
５９，５．９６ｍｍｏＬ）＞よびトリエチルアミ７　（
　０．７　ｍＬ，　５−Ｏ　ｍ　ｍｏｔ）の１０ｍＬの
ＣＨ２Ｃｔ２中の溶液を水浴中で冷却し、塩化ベンゾイ
ル（　０．５　ｍＬ，　　４．３　ｍ　ｍｏｔ）にて滴
々処理し文．１時間後に該溶液１１ＱｍＬ，のＩＮＮａ
ＯＨ，ＩＱｍＬの水にて洗浄し、硫酸ナ｝　ＩＪウム上
で乾燥させ、濃縮してアミドｌ　（　Ｒｌ−　（　４−
メトキシフエニル）メチル、Ｒ２−フエニル）ｋ固体と
して得た。

酢酸エチルからの再結晶は、生成物を白色粉末０．７　
１　ｇ（　５　１　％ノとして与えた：　ｍｐ　１　５
　９−５−１６１．０℃（補正）．元素分析、Ｃ２２Ｈ
，，Ｎ，０２として理論値：　ｃ　，　７　５．４　０
　；　Ｈ　，　７．４　８　；　Ｎ　＊７．９９．実測
値：　ｃ　，　７　５．５　７　；　Ｈ　，　７．６　
５　；Ｎ　　，　　７．９　　７．　　　ＩＨ　　ＮＭ
Ｒ　　δ　ｃ　ｃＤｃｔ３ノ　３．７８（ｓ，３，ＯＣ
Ｒ３　ノ　、　　３−４　　７　　（　　ｓ　　＊　　
２　　，　　ＣＨｘＮ　　）　　、　　４．３　　５　
　（Ｃｌ隠，ｌ　，　ＣＨＮＨＣＯＰｈ　）　． 例　　５ エクンー１　．２，３．４−テトラヒドローＮ−［８−
（（４−メトキシフエニルフメチルノ〕一８−アデビシ
クロ（３．２．１）オクトー３−イル〕−２−ナフタレ
ンカルボキシアミド例４に記述した方法に従い、アシル
化剤として１　，２，３．４−テトラヒドロー２−ナ７
タレンカルボニルクａライドに置換え、アミン■（Ｌ３
０＆　ｓ　５−２　８　ｍ　ｍｏｔ％　Ｒ４　＝　（　
４−メトキシフエニル〕メチルノは、酢酸エチルからの
粗生放物の再結晶後にｌ（１．３３ｇ、６２％、Ｒ．　
−　（　４−メトキシ７エニル）メチル、Ｒ．−”７エ
ニル）ｋ与えた：　ｍｐ１　ｆ３９，５−　１９１．５
゜Ｃ（補正）。元素分析、Ｃ’８６Ｈ’５２Ｎ２０ｍと
して理論値：　ｃ　，　７　７．１　９　ｔＨ　，　７
．９７　；Ｎ　．　６．９２．実測値：　Ｃ　，　７６
．９５　；ＨＰ　８−０　２　ｚ　Ｎ＊　６−８　５　
ａ　”Ｈ　ＮＭＲδ（ＣＤＣｔｓ）３．７　９　ｔ　ｓ
　，　３　，　ＯＣＲ．　）、５．４　５　（　ｓ　，
　２　，ＯＨ，Ｎ　）、　４．１　　８　　（α，１　
　，ＣＨＮＨＣＯＲ．）．本発明を、特定の調製の実施
態様全参照しつつ記述し、例示したが、当業者κは本発
明の精神および範囲を離れることなく変形、修飾ｋよび
置換が可能であることが認識されるであろう．例えば、
ここに前述し九好ましい範囲以外の有効投与量力丸不整
脈の症状について治療されるべき動物の応答性、ある場
合には投与量関連の逆効果、Ｄよび類似した理由κ釦け
る変化の結果として適用され得るであろう。同様に、観
察されｆｃ特定の薬理学的応ｆは、選択される特定の活
性化合物、またはある種の医薬用担体が存在するか否か
、ならびκ使用される剤型釦よび投与方法に従い、″１
ｆｃ依存して変化することもあク、結果の差異について
予期される変化は、本発明の目的Ｐよひ実施に従って期
待される．従って、本発明は、特許請求の範囲のみに基
づいて限定されるべきであク、このような特許請求の範
囲も妥当な限９広く解釈されるべきである．

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１は未置換もしくは置換アリール、またはア
   ルキルが１〜１０個の炭素原子を有するアルキルオキシ
   アリールであり、およびＲ＾２は３〜８個の炭素原子を
   有するシクロアルキル、フェニル、１〜１０個の炭素原
   子を有するアルキルにより置換されたフェニル、融合ポ
   リシクロアルキル、融合シクロアルキルフェニル、フェ
   ニルが１〜１０個の炭素原子を有するアルキルにより置
   換された融合シクロアルキルフェニル、またはナフタレ
   ニルもしくは１〜１０個の炭素原子を有するアルキルに
   より置換されたナフタレニルである、 を有する化合物およびその医薬的に許容される塩類。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項１に記載の化合物。
3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項１に記載の化合物。
4. （４）請求項１に記載の化合物との組合せにおいて医薬
   的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
5. （５）該化合物が、エクソ−Ｎ−〔８−〔（４−メトキ
   シフェニル）メチル〕−８−アザビシクロ〔３、２、１
   〕オクト−３−イル〕ベンズアミド、またはエクソ−１
   ，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−〔８−〔（４−メト
   キシフェニル）メチル〕−８−アザビシクロ〔３、２、
   １〕オクト−３−イル〕−２−ナフタレンカルボキシア
   ミドからなる群から選択される化合物である請求項４に
   記載の医薬組成物。