EA003031B1 - Новый фармацевтический препарат - Google Patents
Новый фармацевтический препарат Download PDFInfo
- Publication number
- EA003031B1 EA003031B1 EA200101122A EA200101122A EA003031B1 EA 003031 B1 EA003031 B1 EA 003031B1 EA 200101122 A EA200101122 A EA 200101122A EA 200101122 A EA200101122 A EA 200101122A EA 003031 B1 EA003031 B1 EA 003031B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- polymorph
- polymorph according
- diabetes mellitus
- accordance
- conditions associated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Abstract
Настоящее изобретение раскрывает полиморфную форму 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты («полиморф»), отличающуюся тем, что она дает: (i) инфракрасный спектр, содержащий пики при 1752, 1546, 1154, 621 и 602 см; и/или (ii) спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики при 1751, 1243, и 602 см; и/или (iii) спектр ядерного магнитного резонанса твердого тела, содержащий пики при 111,9; 114,8; 119,6; 129,2; 134,0; 138,0; 144,7; 153,2; 157,1; 170,7; 172,0 и 175,0 м.д.; и/или (iv) порошковую рентгенограмму (ПР), которая дает вычисленные параметры кристаллической решетки, равные 6,46; 5,39; 4,83; 4,68; 3,71; 3,63; 3,58 и 3,48 ангстрем; способ получения такого соединения, фармацевтическую композицию, содержащую такое соединение, и применение такого соединения в медицине.
Description
Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому препарату, способу получения фармацевтического препарата и применению фармацевтического препарата в медицине.
Международная заявка на патент, номер публикации АО 94/05659 описывает некоторые производные тиазолидиндиона, имеющие гипогликемическую и гиполипидемическую активность, включая соль 5-[4-[2-(Ы-метил-Н-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона и малеиновой кислоты (в дальнейшем также называемую как «соединение (I)»).
Международные заявки на патент, номера публикаций АО 99/31093, АО 99/31094 и АО 99/31095, каждая, описывают различные гидраты соединения (I).
Было обнаружено, что соединение (I) существует в новой полиморфной форме, которая является особенно подходящей для масштабного производства и манипуляций с ним. Новую форму можно получить эффективным, экономичным и воспроизводимым способом, особенно удобным для крупномасштабного производства.
Новая полиморфная форма («полиморф») также имеет полезные фармацевтические свойства и, в частности, показано, что она полезна для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых его осложнений.
Соответственно настоящее изобретение предлагает полиморфную форму соли 5-[4-[2(Ы-метил-М-(2-пиридил)амино)этокси]бензил] тиазолидин-2,4-диона и малеиновой кислоты, отличающуюся тем, что она:
(ί) имеет инфракрасный спектр, содержащий пики при 1752, 1546, 1154, 621 и 602 см-1; и/или (ίί) имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики при 1751, 1243 и 602 см-1; и/или (ΐϊϊ) имеет спектр ядерного магнитного резонанса твердого тела, содержащий пики при 111,9; 114,8; 119,6; 129,2; 134,0; 138,0; 144,7; 153,2; 157,1; 170,7; 172,0 и 175,0 м.д. (ррт); и/или (ίν) имеет порошковую рентгенограмму (ПР), которая показывает вычисленные параметры кристаллической решетки 6,46; 5,39; 4,83; 4,68; 3,71; 3,63; 3,58 и 3,48 А.
В одном предпочтительном аспекте, полиморф имеет инфракрасный спектр, по существу, в соответствии с фиг. 1.
В одном предпочтительном аспекте полиморф имеет спектр комбинационного рассеяния, по существу, в соответствии с фиг. 2.
В одном предпочтительном аспекте полиморф имеет спектр ядерного магнитного резонанса твердого тела, по существу, в соответствии с фиг. 3 и/или табл. 1.
В одном предпочтительном аспекте полиморф имеет порошковую рентгенограмму (ПР), по существу, в соответствии с фиг. 4 и/или табл. 2.
Настоящее изобретение охватывает полиморф, выделенный в чистой форме или смешанный с другими веществами, например, с известными формами соединения (I) или любым другим веществом.
Таким образом, в одном аспекте предлагается полиморф в выделенной форме.
В дальнейшем аспекте предлагается полиморф в чистой форме.
В еще одном дальнейшем аспекте предлагается полиморф в кристаллической форме.
Настоящее изобретение также предлагает способ получения полиморфа, отличающийся тем, что раствор соединения (I) в денатурированном этаноле при повышенной температуре предпочтительно в диапазоне от 65 до 70°С, например 67,5°С, охлаждают предпочтительно до температуры в диапазоне от 20 до 25°С так, чтобы обеспечить кристаллизацию полиморфа. Предпочтительно раствор фильтруют перед охлаждением. В вышеописанном способе в раствор можно ввести затравку полиморфа, чтобы вызвать кристаллизацию, но это не является существенным.
Затем полиморф выделяют из денатурированного этанола. Раствор соединения (I) в денатурированном этаноле удобно получают, растворяя соединение (I) в требуемом количестве денатурированного этанола при повышенной температуре, например при 60 или 70°С.
Удобно, когда полиморф выделяют из денатурированного этанола фильтрованием и последующей сушкой.
В дальнейшем аспекте изобретение предлагает способ превращения полиморфа в соединение (I), где в раствор полиморфа в подходящем растворителе, таком как ацетон или этанол, вносят затравку соединения (I); предпочтительно реакцию проводят в инертной атмосфере, например в азоте. Как правило, раствор полиморфа получают, растворяя полиморф при повышенной температуре в растворителе, таком как ацетон или этанол.
Соединение (I) получают по известным процедурам, таким как процедуры, описанные в АО 94/05659. Описание АО 94/05659 включается здесь ссылкой.
Чтобы избежать неясности, используемый здесь термин «соединение (I)» относится к форме 5-[4-[2-(Ы-метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты, как описывается и характеризуется в международной заявке на патент, номер публикации АО 94/05659.
Используемый здесь термин «денатурированный этанол» означает этанол, содержащий небольшие количества метанола, обычно вплоть до 5% об./об. метанола, такие как от 0,9 до 5% об./об. метанола, например этанол, содержащий 4% об./об. метанола.
Используемый здесь термин «профилактика состояний, связанных с сахарным диабетом», включает лечение состояний, таких как резистентность к инсулину, пониженная толерантность к глюкозе, гиперинсулинемия и обусловленный беременностью диабет.
Сахарный диабет предпочтительно означает тип II сахарного диабета.
Связанные с диабетом состояния включают гипергликемию, резистентность к инсулину и ожирение. Далее связанные с диабетом состояния включают гипертензию, сердечнососудистые заболевания, особенно атеросклероз, некоторые расстройства питания, в частности регуляцию аппетита и приема пищи у пациентов, страдающих от расстройств, связанных с недоеданием, таких как анорексия нервоза, и расстройств, связанных с перееданием, таких как ожирение и анорексия булимия. Дополнительные состояния, связанные с диабетом, включают синдром поликистоза яичников и индуцированную стероидами резистентность к инсулину.
Рассматриваемые здесь осложнения, связанные с сахарным диабетом, включают почечные заболевания, особенно почечные заболевания, связанные с развитием типа II диабета, включающие диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, почечный синдром, гипертензивный нефросклероз и последнюю стадию почечной болезни.
Как указывалось выше, соединение по изобретению имеет полезные терапевтические свойства. Настоящее изобретение соответственно предлагает полиморф для применения в качестве активного терапевтического вещества.
Более конкретно, настоящее изобретение предлагает полиморф для применения при лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и его некоторых осложнений.
Полиморф можно вводить как таковой или предпочтительно в виде фармацевтической композиции, также содержащей фармацевтически приемлемый носитель. Рецептура полиморфа и его дозировки обычно являются такими, как описывается для соединения (I) в международной заявке на патент, номер публикации ШО 94/05659 или ШО 98/55122.
Соответственно настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую полиморф и его фармацевтически приемлемый носитель.
Полиморф обычно вводят в виде единичной дозированной формы.
Активное соединение можно вводить любым подходящим способом, но обычно пероральным или парентеральным способом. Для такого использования соединение обычно будет применяться в форме фармацевтической компо зиции вместе с фармацевтическим носителем, разбавителем и/или эксципиентом, хотя точная форма композиции естественно будет зависеть от способа введения.
Композиции получают смешиванием и соответственно приспосабливают для перорального, парентерального или местного введения, и как таковые они могут быть в форме таблеток, капсул, пероральных жидких препаратов, порошков, гранул, лепешек, пастилок, восстанавливаемых порошков, растворов или суспензий для инъекций и вливаний, суппозиториев и приспособлений для чрезкожного введения. Композиции, вводимые перорально, являются предпочтительными, в частности пероральные композиции с приданной формой, поскольку они более удобны для общего использования.
Таблетки и капсулы для перорального введения обычно представлены в унифицированной дозе и содержат традиционные эксципиенты, такие как связующие вещества, наполнители, разбавители, вещества, способствующие изготовлению таблетки, смазывающие вещества, дезинтегранты, красители, корригенты и смачивающие средства. Таблетки могут быть покрыты в соответствии с хорошо известными в данной области методами.
Подходящие для использования наполнители включают целлюлозу, маннит, лактозу и другие сходные средства. Подходящие дезинтегранты, включают крахмал, поливинилпирролидон и производные крахмала, такие как натрийгликолят крахмала. Подходящие смазывающие вещества включают, например, стеарат магния. Подходящие фармацевтически приемлемые смачивающие средства включают лаурилсульфат натрия.
Твердые пероральные композиции можно приготовить традиционными методами смешивания, наполнения, таблетирования или аналогичными. Повторяющиеся операции смешивания можно использовать, чтобы распределить активное вещество по всему объему таких композиций, применяющих большие количества наполнителей. Такие операции, конечно, являются традиционными в данной области.
Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухих продуктов для восстановления водой или другим подходящим растворителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие средства, например, сорбит, сироп, метилцеллюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенизированные пищевые жиры, эмульгирующие средства, например, лецитин, моноолеат сорбита или аравийскую камедь; неводные растворители (которые могут включать пищевые масла), например миндаль ное масло, фракционированное кокосовое масло, маслянистые сложные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта; консерванты, например метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту, и если желательно традиционные корригенты или красители.
Для парентерального введения готовят жидкие единичные дозированные формы, содержащие соединение по настоящему изобретению и стерильный растворитель. Соединение в зависимости от растворителя и концентрации может быть либо суспендированным, либо растворенным. Парентеральные растворы обычно готовят, растворяя активное соединение в растворителе и стерилизуя фильтрованием, перед заполнением в подходящий сосуд или ампулу и запаиванием. Благоприятным является, когда в растворителе также растворяют адъюванты, такие как местные обезболивающие средства, консерванты и буферные вещества. Для увеличения стабильности, композицию можно заморозить после заполнения в сосуд и воду удалить под вакуумом.
Парентеральные суспензии готовят, по существу, таким же образом за исключением того, что активное соединение суспендируют в растворителе вместо растворения и стерилизуют обработкой этиленоксидом перед суспендированием в стерильном растворителе. Полезно, когда в композицию включают поверхностноактивное вещество или смачивающий реагент, чтобы содействовать однородному распределению активного соединения.
Кроме того, такие композиции могут содержать дополнительные активные агенты, такие как антигипертензивные средства и мочегонные средства.
Кроме того, полиморф можно использовать в комбинации с другими антидиабетическими веществами, как например со средствами, усиливающими секрецию инсулина, например, сульфонилмочевиной, бигаунидами, такими как метформин, ингибиторами альфа-глюкозидазы, такими как акарбоза, бэта-агонистами, и инсулином, такими как описанные в АО 98/57649, АО 98/57634, АО 98/57635 или АО 98/57636. Другие антидиабетические вещества, их количества и способы введения являются такими, как описывается в вышеуказанных публикациях. Рецептура полиморфа и его дозировки в указанных комбинациях обычно являются такими, как описывается для соединения (I) в вышеуказанных публикациях. Как является обычной практикой, композиции будут как правило сопровождаться письменными или напечатанными указаниями по использованию при проводимом медицинском лечении.
Использованный здесь термин «фармацевтически приемлемый» охватывает соединения, композиции и ингредиенты для использования как при лечении людей, так и в ветеринарии:
например, термин «фармацевтически приемлемая соль» охватывает ветеринарно-приемлемую соль.
Настоящее изобретение далее предлагает способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и его некоторых осложнений у человека или других млекопитающих, который включает введение эффективного, нетоксичного количества полиморфа человеку или другому млекопитающему при необходимости этого.
Удобно, что активный ингредиент можно вводить в виде фармацевтической композиции, определенной выше, и это представляет особый аспект настоящего изобретения.
При лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и его некоторых осложнений полиморф можно принимать в дозах, таких как вышеописанные дозы.
Аналогичные режимы дозировок подходят для лечения и/или профилактики других млекопитающих, отличных от человека.
В дальнейшем аспекте настоящее изобретение предлагает применение полиморфа для изготовления медицинского препарата для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и его некоторых осложнений.
Никакие вредные токсикологические эффекты при вышеуказанном лечении для соединений по изобретению не обнаружены.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но они никоим образом не ограничивают его.
Пример 1. Получение полиморфа.
Смесь малеиновой кислоты (2,10 г) и 5-[4[2-(№метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (6,0 г) нагревают до 70°С в денатурированном этаноле (60 мл, 5% об./об. метанола) пока не будет получено полное растворение. Полученный в результате раствор фильтруют, вновь нагревают до 67,5°С и затем охлаждают до 20-25°С. Полученный в результате кристаллический продукт отфильтровывают, промывают денатурированным этанолом (10 мл) и сушат при 50°С в вакууме, получая полиморф (6,61 г, 83%).
Пример 2. Превращение полиморфа в соединение (I).
Полиморф (10,0 г) добавляют к денатурированному этанолу (90 мл) в атмосфере азота. Полученную в результате смесь перемешивают, нагревают до 68°С и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. Проводят горячее фильтрование раствора в предварительно нагретый сосуд (56°С) и фильтр промывают горячим денатурированным этанолом (10 мл). Температуру фильтрата доводят до 60°С и затем охлаждают при перемешивании. При 55°С в раствор вводят затравку соединения (I) (0,4 г) и при перемешивании продолжают охлаждение.
Полученную в результате суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают денатурированным этанолом и сушат при 50°С в вакууме, получая 8,4 г (84%) соединения (I).
Пример 3. Превращение полиморфа в соединение (I).
Полиморф (5,0 г) добавляют к ацетону (170 мл) и смесь перемешивают и нагревают до температуры образования флегмы. После полного растворения раствор нагревают при температуре образования флегмы в течение 30 мин, затем фильтруют. Отфильтрованный раствор концентрируют дистилляцией при атмосферном давлении (собирают 120 мл дистиллята). Оставшийся раствор перемешивают и охлаждают со скоростью примерно 1°С/мин и при 50°С вводят затравку соединения (I) (0,2 г). Продолжают охлаждение со скоростью 1°С/мин, и когда температура суспензии достигнет 20°С, перемешивание продолжают в течение 1 ч. Твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают ацетоном и сушат при 50°С в вакууме, получая 4,2 г (84%) соединения (I).
Характеризующие данные
Для полиморфа были получены следующие характеризующие данные.
A. Инфракрасный спектр.
Спектр инфракрасного поглощения дисперсии полиморфа в минеральном масле получают, используя Νίοοίοΐ 710 ПТ-[П спектрометр при разрешении 2 см-1. Данные преобразуют в цифровую форму с интервалами 1 см-1. Полученный спектр показан на фиг. 1. Положения пиков следующие: 1752, 1709, 1642, 1613, 1576, 1546, 1514, 1412, 1359, 1329, 1317, 1291, 1261, 1242, 1220, 1212, 1204, 1182, 1171, 1154, 1126, 1112, 1097, 1075, 1056, 1032, 1016, 966, 937, 918, 906, 861, 842, 821, 809, 792, 762, 743, 715, 665, 656, 650, 621, 602, 560, 541, 524 и 507 см-1.
B. Комбинационное рассеивание.
Спектр комбинационного рассеивания записывают в стеклянном сосуде, используя спектрометр Реткш Е1тег 2000В с разрешением 4 см-1 и он показан на фиг. 2 (ось Х показывает интенсивность, ось Υ показывает смещение частоты при комбинационном рассеянии света см-1, 1800-200 см-1). Возбуждение получают, используя лазер Ν6:ΥΑΟ (1064 нм) с выходной мощностью 400 мВт. Положения пиков следующие: 1751, 1683, 1614, 1586, 1547, 1468, 1449, 1382, 1344, 1317, 1243, 1211, 1181, 1150, 1076, 1016, 991, 918, 841, 825, 773, 742, 652, 637, 619, 602, 512, 470, 428, 406, 350 и 325 см-1.
C. ЯМР.
Спектр 13С ЯМР СР-МА8 90,56 МГц полиморфа показан на фиг. 3. Химические сдвиги сведены в табл. 1. Данные записывают при температуре окружающей среды и частоте вращения 10 кГц на спектрометре Вгикег АМХ360 с поперечной поляризацией 1,6 мс и временем повторения 15 с. Химические сдвиги определяют по сигналу карбоксила тестового образца глицина при 176,4 м.д. (ррт) в качестве внешнего стандарта относительно тетраметилсилана, и считается, что их точность находится в пределах ± 0,5 м.д.
Таблица 1
Химические сдвиги 13С полиморфа
Химический сдвиг (м.д.)
38,0 | 62,8 | 129,2 | 153,2 | 175,0 |
49,4 | 111,9 | 134,0 | 157,1 | |
51,9 | 114,8 | 138,0 | 170,7 | |
57,6 | 119,6 | 144,7 | 172,0 |
Ό. Порошковая рентгенограмма (ПР).
Порошковая рентгенограмма (ПР) полиморфа показана ниже на фиг. 4, и краткое описание углов ПР и характеристики вычисленных параметров кристаллической решетки полиморфа даются в табл. 2.
Данные получают на диффрактометре Вгикег Ό8 Абуаисе с тэта/тэта геометрией, сконфигурированным с Си анодом, первичной и вторичной щелями Соллера, вторичным монохроматором и сцинцилляционным детектором. Используют следующие условия получения дан ных:
Трубчатый анод Си
Напряжение генератора 40 кВ
Ток генератора 40 мА
Начальный угол 2,0°2θ
Конечный угол 35,0°2θ
Размер шага 0,02°2θ
Время на шаг 2,5 с
Таблица 2
Углы порошковой рентгенограммы и характеристика вычисленных параметров кристаллической решетки полиморфа
Угол дифракции (°2θ) | Параметр кристаллической решетки (Ангстрем) |
9,2 | 9,63 |
11,6 | 7,65 |
12,3 | 7,17 |
13,7 | 6,46 |
14,0 | 6,32 |
14,7 | 6,03 |
14,9 | 5,95 |
15,3 | 5,77 |
16,4 | 5,39 |
18,4 | 4,83 |
18,7 | 4,74 |
19,0 | 4,68 |
19,3 | 4,59 |
20,0 | 4,44 |
21,0 | 4,22 |
21,9 | 4,07 |
22,5 | 3,94 |
23,3 | 3,81 |
24,0 | 3,71 |
24,5 | 3,63 |
24,9 | 3,58 |
25,6 | 3,48 |
26,2 | 3,40 |
27,2 | 3,28 |
27,7 | 3,22 |
28,7 | 3,11 |
29,2 | 3,05 |
29,6 | 3,02 |
30,2 | 2,96 |
30,8 | 2,90 |
31,0 | 2,88 |
31,7 | 2,82 |
32,3 | 2,77 |
32,9 | 2,72 |
33,4 | 2,68 |
34,2 | 2,62 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (14)
1. Полиморфная форма соли 5-[4-[2-(Νметил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона и малеиновой кислоты (соединение I), отличающаяся тем, что она имеет:
(ί) инфракрасный спектр, содержащий пики при 1752, 1546, 1154, 621 и 602 см-1; и/или (ίί) спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики при 1751, 1243, и 602 см-1; и/или (ίίί) спектр ядерного магнитного резонанса твердого тела, содержащий пики при 111,9; 114,8; 119,6; 129,2; 134,0; 138,0; 144,7; 153,2; 157,1; 170,7; 172,0 и 175,0 м.д.; и/или (ίν) порошковую рентгенограмму (ПР), которая показывает вычисленные параметры кристаллической решетки 6,46; 5,39; 4,83; 4,68; 3,71; 3,63; 3,58 и 3,48 ангстрем.
2. Полиморф по п.1, который имеет инфракрасный спектр, по существу, в соответствии с фиг. 1.
3. Полиморф по п.1 или 2, который имеет спектр комбинационного рассеяния, по существу, в соответствии с фиг. 2.
4. Полиморф по любому из пп.1-3, который имеет спектр ядерного магнитного резонан са твердого тела, по существу, в соответствии с фиг. 3 и/или табл. 1.
5. Полиморф по любому из пп.1-4, который имеет порошковую рентгенограмму (ПР), по существу, в соответствии с фиг. 4 и/или табл.
2.
6. Полиморф по любому из пп.1-5 в выделенной форме.
7. Полиморф по любому из пп.1-6 в чистой форме.
8. Полиморф по любому из пп.1-7 в кристаллической форме.
9. Способ получения полиморфа по п.1, отличающийся тем, что раствор соединения (I) в денатурированном этаноле при повышенной температуре охлаждают так, чтобы обеспечить кристаллизацию полиморфа, после которой полиморф выделяют из денатурированного этанола.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное, нетоксичное количество полиморфа по п.1 и его фармацевтически приемлемый носитель.
11. Полиморф по п.1 для использования в качестве активного терапевтического вещества.
12. Полиморф по п.1 для использования при лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и его некоторых осложнений.
13. Применение полиморфа для изготовления лекарственного препарата для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и его некоторых осложнений.
14. Способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и его некоторых осложнений у человека или других млекопитающих, который включает введение эффективного, нетоксичного количества полиморфа человеку или другому млекопитающему при необходимости.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9909471.6A GB9909471D0 (en) | 1999-04-23 | 1999-04-23 | Novel compounds |
GBGB9912195.6A GB9912195D0 (en) | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Novel pharmaceutical |
PCT/GB2000/001522 WO2000064893A2 (en) | 1999-04-23 | 2000-04-19 | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200101122A1 EA200101122A1 (ru) | 2002-04-25 |
EA003031B1 true EA003031B1 (ru) | 2002-12-26 |
Family
ID=26315459
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200101122A EA003031B1 (ru) | 1999-04-23 | 2000-04-19 | Новый фармацевтический препарат |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1175418A2 (ru) |
JP (1) | JP2002543076A (ru) |
KR (1) | KR100744361B1 (ru) |
CN (1) | CN1152878C (ru) |
AP (1) | AP1607A (ru) |
AR (2) | AR023560A1 (ru) |
AU (2) | AU4307200A (ru) |
BG (1) | BG65517B1 (ru) |
BR (1) | BR0009935A (ru) |
CA (1) | CA2370262A1 (ru) |
CO (1) | CO5170419A1 (ru) |
CZ (1) | CZ20013801A3 (ru) |
DZ (1) | DZ3164A1 (ru) |
EA (1) | EA003031B1 (ru) |
EG (1) | EG23937A (ru) |
GC (1) | GC0000250A (ru) |
HK (1) | HK1045152A1 (ru) |
HR (1) | HRP20010774A2 (ru) |
HU (1) | HUP0200937A3 (ru) |
IL (1) | IL146115A0 (ru) |
MA (1) | MA26786A1 (ru) |
MX (1) | MXPA01010822A (ru) |
MY (1) | MY138673A (ru) |
NO (1) | NO320587B1 (ru) |
NZ (1) | NZ515167A (ru) |
OA (1) | OA11873A (ru) |
PE (1) | PE20010045A1 (ru) |
PL (1) | PL351685A1 (ru) |
SK (1) | SK14932001A3 (ru) |
TR (1) | TR200103060T2 (ru) |
TW (1) | TWI288749B (ru) |
UA (1) | UA67845C2 (ru) |
UY (1) | UY26119A1 (ru) |
WO (1) | WO2000064893A2 (ru) |
YU (1) | YU75401A (ru) |
ZA (1) | ZA200108718B (ru) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
GB9726568D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
AU4065500A (en) * | 1999-04-13 | 2000-11-14 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Production of attenuated chimeric respiratory syncytial virus vaccines from cloned nucleotide sequences |
PL351684A1 (en) | 1999-04-23 | 2003-06-02 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph of 5−[4−[2− (n−methyl−n−( 2−pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine−2,4−dione, maleic acid salt |
WO2000064892A2 (en) | 1999-04-23 | 2000-11-02 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
US7241895B2 (en) * | 2000-09-26 | 2007-07-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
WO2004062667A1 (en) * | 2003-01-08 | 2004-07-29 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amorphous form of rosiglitazone maleate and process for preparation thereof |
GB0307259D0 (en) * | 2003-03-28 | 2003-05-07 | Glaxo Group Ltd | Process |
EP1468997A3 (en) * | 2003-04-18 | 2004-11-03 | CHEMI S.p.A. | Polymorphous forms of rosiglitazone maleate |
GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
ITMI20041537A1 (it) * | 2004-07-28 | 2004-10-28 | Chemi Spa | Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato |
CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
TW201336497A (zh) * | 2007-02-08 | 2013-09-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 噻唑啶二酮化合物之結晶型及其製法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3856378T2 (de) * | 1987-09-04 | 2000-05-11 | Beecham Group Plc | Substituierte Thiazolidindionderivate |
GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
GB9726563D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB9726568D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB9726566D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
-
2000
- 2000-04-19 EP EP00922793A patent/EP1175418A2/en not_active Withdrawn
- 2000-04-19 WO PCT/GB2000/001522 patent/WO2000064893A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 MX MXPA01010822A patent/MXPA01010822A/es active IP Right Grant
- 2000-04-19 PL PL00351685A patent/PL351685A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 CA CA002370262A patent/CA2370262A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 AU AU43072/00A patent/AU4307200A/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 IL IL14611500A patent/IL146115A0/xx unknown
- 2000-04-19 AR ARP000101861A patent/AR023560A1/es unknown
- 2000-04-19 CN CNB008090548A patent/CN1152878C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 SK SK1493-2001A patent/SK14932001A3/sk unknown
- 2000-04-19 YU YU75401A patent/YU75401A/sh unknown
- 2000-04-19 HU HU0200937A patent/HUP0200937A3/hu unknown
- 2000-04-19 OA OA1200100277A patent/OA11873A/en unknown
- 2000-04-19 CZ CZ20013801A patent/CZ20013801A3/cs unknown
- 2000-04-19 EA EA200101122A patent/EA003031B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 UA UA2001117940A patent/UA67845C2/ru unknown
- 2000-04-19 PE PE2000000363A patent/PE20010045A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 AP APAP/P/2001/002329A patent/AP1607A/en active
- 2000-04-19 EP EP02080319A patent/EP1277753A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-19 KR KR1020017013592A patent/KR100744361B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 DZ DZ003164A patent/DZ3164A1/xx active
- 2000-04-19 TR TR2001/03060T patent/TR200103060T2/xx unknown
- 2000-04-19 BR BR0009935-0A patent/BR0009935A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 NZ NZ515167A patent/NZ515167A/xx unknown
- 2000-04-19 AR ARP000101866A patent/AR023750A1/es unknown
- 2000-04-19 JP JP2000614245A patent/JP2002543076A/ja active Pending
- 2000-04-19 CO CO00028927A patent/CO5170419A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-21 MY MYPI20001706A patent/MY138673A/en unknown
- 2000-04-22 EG EG20000511A patent/EG23937A/xx active
- 2000-04-23 GC GCP2000625 patent/GC0000250A/en active
- 2000-04-24 UY UY26119A patent/UY26119A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-24 TW TW089107636A patent/TWI288749B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-22 NO NO20015148A patent/NO320587B1/no unknown
- 2001-10-22 HR HR20010774A patent/HRP20010774A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-10-22 MA MA26379A patent/MA26786A1/fr unknown
- 2001-10-23 ZA ZA200108718A patent/ZA200108718B/xx unknown
- 2001-11-20 BG BG106122A patent/BG65517B1/bg unknown
-
2002
- 2002-03-20 AU AU27551/02A patent/AU771342B2/en not_active Ceased
- 2002-06-28 HK HK02104877.8A patent/HK1045152A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA004541B1 (ru) | Полиморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты | |
KR100549141B1 (ko) | 치환된 티아졸리딘디온 유도체, 그의 제조 방법 및 제약상용도 | |
EA004534B1 (ru) | Новый фармацевтический препарат | |
EA003031B1 (ru) | Новый фармацевтический препарат | |
EA004260B1 (ru) | Гидрат соли малеиновой кислоты 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино) этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата | |
BG64905B1 (bg) | Хидрат на 5-[4-[2-(n-метил-n- (2-пиридил)-амино)етокси]бензил] тиазолидин-2,4-дион, сол на малеинова киселина, метод за получаване, фармацевтичен състав и използване | |
EA004232B1 (ru) | Новый фармацевтический препарат | |
EA004769B1 (ru) | Новый фармацевтический препарат | |
EA004296B1 (ru) | Гидрохлоридная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона | |
BG107604A (bg) | Тартаратна сол на тиазолидиндионово производно | |
BG107605A (bg) | Тартаратни соли на тиазолидиндионово производно | |
UA74842C2 (en) | 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione sodium salt and a pharmaceutical composition (variants) | |
EA004298B1 (ru) | Гидроиодид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |