EA007119B1 - Полиморфы клопидогреля гидрохлориа и их применение в качестве антитромботических соединений - Google Patents
Полиморфы клопидогреля гидрохлориа и их применение в качестве антитромботических соединений Download PDFInfo
- Publication number
- EA007119B1 EA007119B1 EA200401025A EA200401025A EA007119B1 EA 007119 B1 EA007119 B1 EA 007119B1 EA 200401025 A EA200401025 A EA 200401025A EA 200401025 A EA200401025 A EA 200401025A EA 007119 B1 EA007119 B1 EA 007119B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dihydro
- acetate
- methyl
- chlorophenyl
- pyridin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 7
- 229950010560 clopidogrel hydrochloride Drugs 0.000 title description 5
- XIHVAFJSGWDBGA-RSAXXLAASA-N methyl (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl XIHVAFJSGWDBGA-RSAXXLAASA-N 0.000 title description 5
- 230000001407 anti-thrombic effect Effects 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims abstract description 10
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 11
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 claims description 9
- -1 6,7-dihydro-4H-thieno [3,2-c] pyridin-5-yl Chemical group 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 4
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 4
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Abstract
Изобретение относится к кристаллическим формам I и II метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида формулы (I) и его гидратов, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим эти формы. Новые полиморфы согласно изобретению являются ингибиторами агрегации тромбоцитов крови и обладают антитромботическим эффектом.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к новым полиморфам клопидогреля гидрохлорида, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные новые полиморфы, и к применению этих новых полиморфов для ингибирования агрегации тромбоцитов крови и антитромботического лечения.
Более конкретно изобретение относится к новым кристаллическим формам I и II метил-(8)-(+)-(2хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)-ацетата гидрохлорида формулы
и его гидратам, к способу получения этих новых полиморфов, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные новые полиморфы, и к применению этих новых полиморфов для ингибирования агрегации тромбоцитов крови и антитромботического лечения.
Уровень техники
Метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено [3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидросульфат является известным ингибитором в отношении агрегации тромбоцитов крови и антитромботическим фармацевтически активным агентом, имеющим МНН (Международное непатентованное название) клопидогрель гидросульфат.
Клопидогрель гидросульфат впервые был описан в ЕР 281459, соответствующем Ни 197909. Метил-(8)(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорид также был впервые раскрыт в описании данного патента. Согласно указанному патенту соль гидрохлорид получают путем растворения основания клопидогреля в диэтиловом эфире и осаждения соли диэтиловым эфиром, содержащим хлорид водорода. В описании патента метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5ил)ацетата гидрохлорид характеризуется точкой плавления 117°С и оптическим вращением [α]ο 20 = +62,23° (с=1,82, метанол). Однако, этот патент полностью умалчивает об описании кристаллической формы этого продукта, и данные инфракрасной или рентгеновской порошковой дифракции, характеризующие кристаллическую форму, также не представлены.
Согласно НИ 215957 метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5ил)ацетата гидрохлорид получают подобным способом путем растворения основания клопидогреля в диэтиловом эфире и осаждения соли диэтиловым эфиром, содержащим хлорид водорода. В данном патенте этот продукт характеризуется интервалом точек плавления 130-140°С и оптическим вращением [α]ο20 = +63° (с=1, метанол). Отсутствуют указания на кристаллическую форму этого продукта, и данные инфракрасной или рентгеновской порошковой дифракции этого продукта также не представлены.
Согласно \0 98/51681, \0 98/51682, \О 98/51689 и \О 2000/27840 метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорид получают путем растворения основания метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата в диэтиловом эфире, введения безводного газообразного хлорида водорода в этот раствор и выделения образовавшихся кристаллов фильтрованием. Соль хлорида водорода характеризуется точкой плавления 130-132°С и оптическим вращением [α]ο 20 = +60°. Отсутствует описание кристаллической формы этого продукта, и данные инфракрасной или рентгеновской порошковой дифракции этого продукта также не упомянуты.
Таким образом, клопидогрель гидрохлорид однородной кристаллической формы нигде не был известен из уровня техники. С другой стороны, в фармацевтической промышленности существует острая необходимость в активных ингредиентах однородной морфологии. Известно, что различные полиморфы значительно отличаются друг от друга их важными свойствами (например, скоростью растворения, биологической доступностью, химической стабильностью). С точки зрения технологии также существует острая необходимость в морфологически однородных фармацевтически активных ингредиентах, которые также можно воспроизводимо производить в промышленном масштабе, поскольку свойства различных полиморфов в смысле их обработки и технологии (например, фильтруемость, степень высушивания, растворимость, пригодность для прессования в таблетки) значительно отличаются друг от друга.
Краткое изложение сущности изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка полиморфов клопидогреля гидрохлорида, обладающих однородной морфологией, соответствующих вышеуказанным требованиям, которые также можно воспроизводимо производить в промышленном масштабе.
Вышеуказанная задача решена с помощью новых полиморфов метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того, что две новые однородные кристаллические формы клопидогреля гидрохлорида могут быть воспроизводимо получены, как описано ниже. Точка плавления новых полиморфов по настоящему изобретению значительно отличается от таковой по данным, описанным в уровне техники.
- 1 007119
Согласно настоящему изобретению предложены новая кристаллическая форма I метил-(8)-(+)-(2хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида формулы I и его гидратов, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифракционной картиной, приведенной в табл. 1 и на фиг. 1.
Таблица 1
Положение линий дифракции и относительные интенсивности (>15% полиморфа I)
| Пик № | 2*0 [град] | О(Ьк!) [С] | 1(абс) [имп/с] | Цотн) [%] |
| 1 | 9,64 | 9,1707 | 152 | 21,51 |
| 2 | 11,22 | 7,8873 | 129 | 18,25 |
| 3 | 12,98 | 6,8222 | 708 | 100 |
| 4 | 13,89 | 6,3759 | 161 | 22,76 |
| 5 | 15,05 | 5,8888 | 115 | 16,25 |
| 6 | 16,82 | 5,2697 | 168 | 23,66 |
| 7 | 17,16 | 5,1661 | 189 | 26,76 |
| 8 | 17,65 | 5,0261 | 156 | 22,06 |
| 9 | 19,58 | 4,5336 | 193 | 27,33 |
| 10 | 19,88 | 4,4654 | 393 | 55,56 |
| 11 | 20,57 | 4,3180 | 165 | 23,37 |
| Пик № | 2*0 [град] | ϋ(ΙιΜ) [ί] | Цабс) [имп/с] | Цотн) [%] |
| 12 | 21,64 | 4,1075 | 107 | 15,16 |
| 13 | 22,90 | 3,8841 | 476 | 67,21 |
| 14 | 23.13 | 3,8455 | 469 | 66,30 |
| 15 | 24,73 | 3,6006 | 245 | 34,67 |
| 16 | 25,06 | 3,5540 | 302 | 42,62 |
| 17 | 25,41 | 3,5059 | 471 | 66,49 |
| 18 | 27,31 | 3,2655 | 111 | 15,73 |
| 19 | 27,55 | 3,2372 | 179 | 25,25 |
| 20 | 28,78 | 3,1021 | 143 | 20,16 |
| 21 | 28,97 | 3,0822 | 123 | 17,39 |
| 22 | 32,48 | 2,7570 | 190 | 26,77 |
Согласно настоящему изобретению также предложены новая кристаллическая форма II метил-(8)-(+)-(2хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида формулы I и его гидратов, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифракционной картиной, приведенной в табл. 2 и на фиг. 2.
Таблица 2
Положение линий дифракции и относительные интенсивности (>15% полиморфа I)
| Пик № 1 2 3 4 5 6 | 2*6 [град] 8.85 9.85 11,41 12,97 13,49 16,31 | 0(Ьк1) Й 9,9923 8,9800 7,7575 6,8260 6,5640 5,4362 | Цабс) [имп/с] 88 535 358 101 13 248 | Цотн) [%] 15,83 96,22 64,39 18,77 22,12 44,60 | Пик № 19 20 21 22 23 | 2*6 [град] 22,25 22,58 22.85 23,36 23,80 | 0(Ьк1) [С] 3,9956 3,9386 3,8920 3,8250 3,7386 | Цабс) [имп/с] 184 156 134 523 443 | Цотн) [%1 33,09 28,06 24,10 94,06 79,68 |
| 24 | 24,21 | 3,6759 | 173 | 31,12 | |||||
| 7 | 16,73 | 5,2988 | 182 | 32,73 | 25 | 26,10 | 3,4143 | 260 | 46,76 |
| 8 | 17,01 | 5,2128 | 142 | 25,54 | 26 | 26,62 | 3,3491 | 388 | 69,78 |
| 9 | 17,69 | 5,0139 | 446 | 80,22 | 27 | 27,14 | 3,2862 | 238 | 42,81 |
| 10 | 17,85 | 4,9693 | 556 | 100 | 28 | 27,72 | 3,2189 | 350 | 62,95 |
| 11 | 18,09 | 4,9039 | 403 | 72,48 | 29 | 28,09 | 3,1768 | 113 | 20,32 |
| 12 | 18,44 | 4,8103 | 123 | 22,12 | 30 | 28,67 | 3,1141 | 369 | 66,37 |
| 13 | 19,53 | 4,5455 | 363 | 65,29 | 31 | 29,21 | 3,0573 | 123 | 22,12 |
| 14 | 19,93 | 4,4547 | 482 | 86,69 | 32 | 29,54 | 3,0237 | 155 | 27,88 |
| 15 | 20,46 | 4,3407 | 140 | 25,18 | 33 | 31,42 | 2,8475 | 148 | 26,62 |
| 16 | 20,92 | 4,2457 | 365 | 65,65 | 34 | 32,54 | 2,7515 | 117 | 21,04 |
| 17 | 21,33 | 4,1662 | 232 | 41,73 | 35 | 34,13 | 2,6270 | 180 | 32,37 |
| 18 | 21,92 | 4,0546 | 401 | 72,12 |
Подробное описание изобретения
Порошковую дифракционную картину нового кристаллического полиморфа I определяют в условиях, приведенных ниже.
Оборудование: порошковый дифрактометр РШЫР8 - ХРЕКТ РШ 3710
Излучение: СиКа (λ: 1.54190Ь)
- 2 007119
Монохроматор: графит
Возбуждающее напряжение: 40 кВ
Анодный ток: 30 мА
Способ
Стандартное вещество сравнения: 8КМ 675
Слюдяной порошок (синтетический фторографит), серийный № 981307.
Измерение является продолжительным: Θ/2Θ сканирование: 4,5-35° 2Θ
Размер шага: 0,04°
Образец: плоская поверхность, ширина 0,5 мм, в кварцевом держателе образца, измеряют и хранят при комнатной температуре.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ получения кристаллической формы I метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида формулы I и его гидратов, при котором:
а) растворяют метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)-ацетат в биполярном апротонном растворителе, либо в менее полярном апротонном растворителе, либо в полярном растворителе, либо в их смеси, смешивают этот раствор с раствором хлорида водорода в биполярном апротонном растворителе, либо менее полярном апротонном растворителе, либо полярном апротонном растворителе, либо в смеси указанных растворителей и выделяют полиморф кристаллической формы I; или
б) осуществляют перекристаллизацию метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида из биполярного апротонного растворителя, либо менее полярного апротонного растворителя, либо их смеси.
В качестве биполярного апротонного растворителя предпочтительно можно использовать ацетон, ацетонитрил, этилацетат или диметилформамид, либо их смесь.
В качестве менее полярного апротонного растворителя предпочтительно можно использовать диоксан, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир или их смесь.
В качестве полярного растворителя предпочтительно можно использовать низшие алифатические спирты (например, этанол, н-пропанол или 2-пропанол).
В соответствии со способом а) в качестве растворителя особенно предпочтительно можно использовать ацетон или этилацетат, либо смесь ацетона и этилацетата.
В соответствии со способом б) в качестве растворителя особенно предпочтительно можно использовать смесь ацетона и этилацетата.
Способ а) можно предпочтительно осуществлять путем растворения основания метил-(8)-(+)-(2хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата в одном из вышеуказанных растворителей и затем смешивать полученный раствор с раствором хлорида водорода, образованным с одним из вышеуказанных растворителей.
Образование соли предпочтительно осуществляют при комнатной температуре, после чего смесь охлаждают. Осажденный полиморф кристаллической формы I выделяют с помощью фильтрования или центрифугирования, промывают и высушивают.
Способ б) осуществляют путем перекристаллизации метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида из биполярного апротонного растворителя, либо менее полярного апротонного растворителя, либо их смеси. В качестве исходного вещества можно использовать метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорид, либо неоднородный, либо аморфный, либо имеющий кристаллическую форму II. Растворение метил-(8)-(+)-(2хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида можно осуществлять при нагревании, предпочтительно при точке кипения реакционной смеси. Смесь фильтруют, фильтрат охлаждают или дают ему возможность охладиться примерно до комнатной температуры. Осаждению кристаллов можно способствовать путем внесения небольшого количества кристаллов метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида кристаллической формы I. Предпочтительно этот процесс можно осуществлять путем нагревания раствора метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида до точки кипения, охлаждения этого раствора сначала до комнатной температуры, а затем до температуры между (-20°С) и (+15°С), выделения осажденных кристаллов фильтрованием или центрифугированием, промывки и высушивания.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложен способ получения метил-(8)(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида формулы I и его гидратов кристаллической формы II, при котором растворяют метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетат в биполярном апротонном растворителе или в их смеси, смешивают этот раствор с раствором хлорида водорода, образованным с апротонным растворителем или их смесью, и выделяют полиморф кристаллической формы II.
В качестве биполярного апротонного растворителя предпочтительно можно использовать ацетон, ацетонитрил, этилацетат или диметилформамид, либо их смесь.
Особенно предпочтительно можно осуществлять данный процесс в смеси ацетона и этилацетата.
- 3 007119
В соответствии с предпочтительной формой реализации этого способа метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетат растворяют в биполярном апротонном растворителе или в их смеси и после этого добавляют раствор хлорида водорода, образованный с биполярным апротонным растворителем или их смесью. Особенно предпочтительно можно осуществлять данный процесс путем растворения основания метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5ил)ацетата в смеси ацетона и этилацетата и добавления этилацетата, содержащего хлорид водорода. Образование соли предпочтительно осуществляют при комнатной температуре. Осажденный метил-(8)-(+)(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорид кристаллической формы II выделяют с помощью фильтрования или центрифугирования, промывают и высушивают.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорид формулы I или его гидрат в виде кристаллической формы I или II в смеси с инертными твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно вводить предпочтительно перорально или парентерально. Пероральные композиции могут представлять собой, например, таблетки, капсулы, драже, растворы, эликсиры, суспензии или эмульсии. Парентеральные фармацевтические композиции могут предпочтительно представлять собой внутривенные или внутримышечные инъекции.
Фармацевтические композиции могут содержать общепринятые фармацевтические носители и/или вспомогательные агенты. Для этой цели можно использовать, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, легкоплавкий воск, масло какао и т. д. Мягкую желатиновую капсулу часто можно готовить без носителя в зависимости от свойств активного ингредиента, поскольку стенка капсулы может функционировать в качестве носителя. Пероральные композиции, как правило, могут представлять собой таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные облатки и лепешки.
Суппозитории содержат в качестве носителя, например, легкоплавкие воски (например, смеси глицеридов жирных кислот или масло какао). Суппозитории можно готовить путем плавления воска и гомогенного распределения активного ингредиента в расплавленном воске. Полученную таким образом расплавленную смесь заливают в формы подходящей формы и размера и дают ей возможность затвердеть при охлаждении.
Таблетки можно готовить путем смешивания активного ингредиента с подходящими носителями и прессования этой смеси в таблетки подходящей формы и размера.
Порошки можно готовить путем смешивания тонко измельченного активного ингредиента с тонко измельченным носителем.
Жидкие композиции могут представлять собой растворы, суспензии или эмульсии, из которых активный ингредиент может также высвобождаться путем пролонгированного высвобождения. Предпочтительными являются водные или воднопропиленгликолевые растворы. Жидкие фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, можно предпочтительно готовить в форме воднопропиленгликолевого раствора.
Водные растворы, подходящие для перорального введения, можно готовить путем растворения активного ингредиента в воде, возможно, с добавлением подходящих стабилизаторов, загущающих агентов, красителей и подсластителей.
Водные суспензии, подходящие для перорального введения, можно готовить путем суспендирования активного ингредиента в присутствии вязкого вещества (например, натуральных или искусственных смол, полимеров, метилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы или других суспендирующих агентов) в воде.
Другой тип твердых фармацевтических композиций превращают в жидкий препарат непосредственно перед применением и вводят перорально в виде жидкости. Эти жидкие композиции могут представлять собой растворы, суспензии или эмульсии, которые могут, возможно, содержать стабилизаторы, буферы, красители, натуральные или искусственные подсластители, диспергирующие агенты, загущающие агенты и т. д.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно предпочтительно готовить в форме стандартных лекарственных форм, которые содержат желаемое количество активного ингредиента. Стандартные лекарственные формы можно выпускать в продажу в упакованной форме, которая содержит подходящие разделенные количества активного ингредиента (например, таблетки или капсулы в упаковках или флаконах, либо порошки в ампулах). Термин «стандартная лекарственная форма» включает капсулы, таблетки, лепешки, а также упаковку, которая содержит подходящее число стандартных лекарственных форм.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложен способ получения фармацевтических композиций, при котором смешивают метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорид или его гидрат кристаллической формы I или II с фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими носителями и/или вспомогательными агентами и приводят эту смесь в лекарственную форму.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению готовят способами фармацевтической промышленности, которые сами по себе известны.
- 4 007119
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать в дополнение к метил-(8)(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлориду или его гидрату кристаллической формы I или II дополнительные совестимые фармацевтически активные ингредиенты.
Суточная доза метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида кристаллической формы I или II зависит от конкретных обстоятельств (например, от состояния и массы тела пациента, от тяжести состояния, подлежащего лечению, от режима введения и т. д.) и определяется врачом.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложено применение метил-(8)-(+)-(2хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида или его гидрата кристаллической формы I или II в качестве фармацевтически активного ингредиента.
Согласно еще одному следующему аспекту настоящего изобретения предложено применение метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида или его гидрата кристаллической формы I или II в качестве фармацевтически активного ингредиента, обладающего эффектом ингибирования агрегации тромбоцитов крови и антитромботическим эффектом.
Согласно еще одному следующему аспекту настоящего изобретения предложен способ ингибирования агрегации тромбоцитов крови и антитромботический способ лечения, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество метил-(8)-(+)-(2хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида или его гидрата кристаллической формы I или II.
Преимущество настоящего изобретения состоит в том, что новые полиморфы метил-(8)-(+)-(2хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида обладают однородной морфологией и следовательно обладают воспроизводимыми свойствами в отношении скорости растворения, биологической доступности, химической стабильности, обработки и технологии (фильтруемости, высушивания, свойств таблетирования и т. д.).
Новые полиморфы по настоящему изобретению могут быть получены способом, который также легко воспроизводим в промышленном масштабе.
Дальнейшие подробности настоящего изобретения можно найти в приведенных ниже примерах, не ограничивающих объем охраны изобретения.
Пример 1. Получение кристаллической формы I метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Нтиено [3,2-с] пиридин-5 -ил)ацетата гидрохлорида.
3,21 г метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата растворяют в 35 мл тетрагидрофурана, после чего добавляют раствор тетрагидрофурана, насыщенный газообразным хлоридом водорода. Эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем дают ей возможность стоять в холодильнике в течение 16 ч. Осажденные снежно-белые кристаллы отфильтровывают и промывают холодным тетрагидрофураном. Таким образом получают 2,6 г соединения, указанного в заголовке. Выход 75%. Т. пл. 140-141°С.
Пример 2. Получение кристаллической формы I метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Нтиено [3,2-с] пиридин-5 -ил)ацетата гидрохлорида.
3,21 г метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата растворяют в смеси 4 мл ацетона и 5 мл этилацетата, после чего добавляют 1,3 г 2-пропанола, содержащего хлорид водорода (31 г НС1/100 г раствора). Эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем дают ей возможность стоять в холодильнике в течение 16 ч. Осажденные снежнобелые кристаллы отфильтровывают и промывают холодным этилацетатом. Таким образом получают 2,92 г соединения, указанного в заголовке. Выход 85%. Т. пл. 140-141°С.
Пример 3. Получение кристаллической формы I метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Нтиено [3,2-с] пиридин-5 -ил)ацетата гидрохлорида.
3,21 г метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата растворяют в 20 мл этилацетата, после чего добавляют 2,5 г этилацетата, содержащего хлорид водорода (14 г НС1/100 г раствора). Эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем дают ей возможность стоять в холодильнике в течение 16 ч. Осажденные снежно-белые кристаллы отфильтровывают и промывают холодным тетрагидрофураном. Таким образом получают 2,92 г соединения, указанного в заголовке. Выход 85%. Т. пл. 140-141°С.
Пример 4. Получение кристаллической формы I метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Нтиено [3,2-с] пиридин-5 -ил)ацетата гидрохлорида.
г метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида растворяют в 40 мл кипящего тетрагидрофурана. Этот горячий раствор фильтруют, медленно охлаждают до комнатной температуры при стоянии, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и дают возможность стоять в холодильнике в течение 16 ч. Осажденные снежно-белые кристаллы отфильтровывают и промывают холодным тетрагидрофураном. Таким образом получают 2,5 г соединения, указанного в заголовке. Выход 70%. Т. пл.: 140-141°С.
Пример 5. Получение кристаллической формы I метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Нтиено [3,2-с] пиридин-5 -ил)ацетата гидрохлорида.
- 5 007119 г метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида растворяют в кипящей смеси 70 мл ацетона и 30 мл диизопропилового эфира. Этот горячий раствор фильтруют, медленно охлаждают до комнатной температуры при стоянии, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и дают возможность стоять в холодильнике в течение 16 ч. Осажденные снежно-белые кристаллы отфильтровывают и промывают холодным этилацетатом. Таким образом, получают 2,2 г соединения, указанного в заголовке. Выход 65%. Т. пл. 140-141°С.
Пример 6. Получение кристаллической формы II метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Нтиено [3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида.
3,21 г метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата растворяют при комнатной температуре в смеси 10 мл ацетона и 10 мл этилацетата, после чего добавляют 2,5 г этилацетата, содержащего хлорид водорода (14 г НС1/100 г раствора). Эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Осажденные снежно-белые кристаллы отфильтровывают и промывают холодным этилацетатом. Таким образом получают 2,2 г соединения, указанного в заголовке. Выход 64%. Т. пл. 143-144°С.
Claims (26)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Кристаллическая форма I метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5ил)ацетата гидрохлорида формулы и его гидратов, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифракционной картиной, приведенной в табл. 1 и на фиг. 1.Таблица 1Положение линий дифракции и относительные интенсивности (>15% полиморфа I)
Пик № 2*0 [град] 0(Кк1) [С] 1(абс) [имп/с] 1(отн) [%] Пик № 2*0 [град] 0(Нк1) [С] 1(абс) [имп/с] 1(отн) [%] 1 9,64 9,1707 152 21,51 12 21,64 4,1075 107 15,16 2 11,22 7,8873 129 18,25 13 22,90 3,8841 476 67,21 3 12,98 6,8222 708 100 14 23.13 3,8455 469 66,30 4 13,89 6,3759 161 22,76 15 24,73 3,6006 245 34,67 5 15,05 5,8888 115 16,25 16 25,06 3,5540 302 42,62 6 16,82 5,2697 168 23,66 17 25,41 3,5059 471 66,49 7 17,16 5,1661 189 26,76 18 27,31 3,2655 111 15,73 8 17,65 5,0261 156 22,06 19 27,55 3,2372 179 25,25 9 19,58 4,5336 193 27,33 20 28,78 3,1021 143 20,16 10 19,88 4,4654 393 55,56 21 28,97 3,0822 123 17,39 11 20,57 4,3180 165 23,37 22 32,48 2,7570 190 26,77 - 2. Способ получения кристаллической формы I метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида формулы I и его гидратов, в соответствии с которым растворяют метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетат в биполярном апротонном растворителе, либо в менее полярном апротонном растворителе, либо в полярном растворителе, либо в их смеси, смешивают этот раствор с раствором хлорида водорода в биполярном апротонном растворителе, либо менее полярном апротонном растворителе, либо полярном апротонном растворителе, либо в смеси указанных растворителей и выделяют полиморф кристаллической формы I.
- 3. Способ получения кристаллической формы I метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида формулы I и его гидратов, в соответствии с которым осуществляют перекристаллизацию метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида из биполярного апротонного растворителя, либо менее полярного апротонного растворителя, либо их смеси.
- 4. Способ по п.2 или 3, в котором в качестве биполярного апротонного растворителя используют ацетон, ацетонитрил, этилацетат или диметилформамид либо их смесь.
- 5. Способ по п.2 или 3, в котором в качестве менее полярного апротонного растворителя используют диоксан, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир или их смесь.- 6 007119
- 6. Способ по п.2 или 3, в котором в качестве полярного растворителя используют низший алифатический спирт, предпочтительно этанол, н-пропанол или 2-пропанол.
- 7. Способ по п.2, в котором в качестве растворителя используют ацетон и/или этилацетат.
- 8. Способ по п.3, в котором в качестве растворителя используют смесь ацетона и этилацетата.
- 9. Способ по п.2 или 7, при котором образование соли осуществляют при комнатной температуре, после чего охлаждают реакционную смесь.
- 10. Способ по п. 3, в котором перекристаллизацию осуществляют путем нагревания раствора метил(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида, а затем охлаждения этого раствора.
- 11. Способ по п.10, в котором нагревают раствор метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида до точки кипения растворителя, затем охлаждают до комнатной температуры, а затем охлаждают до температуры между -20°С и +15°С.
- 12. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента метил-(8)-(+)-(2хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорид формулы I или его гидрат в виде кристаллической формы I в смеси с инертными твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами.
- 13. Способ получения фармацевтической композиции по п.12, в соответствии с которым смешивают кристаллическую форму I метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5ил)ацетата гидрохлорида или его гидрата с фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими носителями и/или вспомогательными агентами и приводят эту смесь в галеновую форму.
- 14. Кристаллическая форма I метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин5-ил)ацетата гидрохлорида или его гидрата для применения в качестве фармацевтически активного ингредиента.
- 15. Применение кристаллической формы I метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида или его гидрата в качестве фармацевтически активного ингредиента, обладающего эффектом, ингибирующим агрегацию тромбоцитов крови, и антитромботическим эффектом.
- 16. Ингибирующий агрегацию тромбоцитов крови и антитромботический способ лечения, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество кристаллической формы I метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида или его гидрата.
- 17. Кристаллическая форма II метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин5-ил)ацетата гидрохлорида формулы I и его гидратов, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифракционной картиной, приведенной в табл. 2 и на фиг. 2Таблица 2Положение линий дифракции и относительные интенсивности (>15% полиморфа I)
Пик № 2*9 [град] 0(Ьк1) [ί] Цабс) [имп/с] Цотн) [%] Пик № 2*6 [град] 0(пк1) [ί] Цабс) [имп/с] Цотн) [%] 1 8,85 9,9923 88 15,83 19 22,25 3,9956 184 33,09 2 9,85 .8,9800 535 96,22 20 22,58 3,9386 156 28,06 3 11,41 7,7575 358 64,39 21 22.85 3,8920 134 24,10 4 12,97 6,8260 101 18,77 22 23,36 3,8250 523 94,06 5 13,49 6,5640 13 22,12 23 23,80 3,7386 443 79,68 6 16,31 5,4362 248 44,60 24 24,21 3,6759 173 31,12 7 16,73 5,2988 182 32,73 25 26,10 3,4143 260 46,76 8 17,01 5,2128 142 25,54 26 26,62 3,3491 388 69,78 9 17,69 5,0139 446 80,22 27 27,14 3,2862 238 42,81 10 17,85 4,9693 556 100 28 27,72 3,2189 350 62,95 11 18,09 4,9039 403 72,48 29 28,09 3,1768 113 20,32 12 18,44 4,8103 123 22,12 30 28,67 3,1141 369 66,37 13 19,53 4,5455 363 65,29 31 29,21 3,0573 123 22,12 14 19,93 4,4547 482 86,69 32 29,54 3,0237 155 27,88 15 20,46 4,3407 140 25,18 33 31,42 2,8475 148 26,62 16 20,92 4,2457 365 65,65 34 32,54 2,7515 117 21,04 17 21,33 4,1662 232 41,73 35 34,13 2,6270 180 32,37 18 21,92 4,0546 401 72,12 - 18. Способ получения кристаллической формы II метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида формулы I и его гидратов, при котором растворяют ме- 7 007119 тил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетат в биполярном апротонном растворителе или в их смеси, смешивают этот раствор с раствором хлорида водорода в апротонном растворителе или смеси растворителей и выделяют полиморф кристаллической формы II.
- 19. Способ по п.18, при котором в качестве апротонного растворителя используют ацетон, ацетонитрил, этилацетат или диметилформамид, либо их смесь.
- 20. Способ по п.19, при котором в качестве растворителя используют смесь ацетона и этилацетата.
- 21. Способ по любому из пп.18-20, при котором образование соли осуществляют при комнатной температуре.
- 22. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента метил-(8)-(+)-(2хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорид формулы I или его гидрат в виде кристаллической формы II в смеси с инертными твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами.
- 23. Способ получения фармацевтической композиции по п.22, при котором смешивают кристаллическую форму II метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида или его гидрата с фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими носителями и/или вспомогательными агентами и приводят эту смесь в галеновую форму.
- 24. Кристаллическая форма II метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин5-ил)ацетата гидрохлорида или его гидрата для применения в качестве фармацевтически активного ингредиента.
- 25. Применение кристаллической формы II метило-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида или его гидрата в качестве фармацевтически активного ингредиента, обладающего эффектом, ингибирующим агрегацию тромбоцитов крови, и антитромботическим эффектом.
- 26. Ингибирующий агрегацию тромбоцитов крови и антитромботический способ лечения, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество кристаллической формы II метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида или его гидрата.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0200438A HUP0200438A3 (en) | 2002-02-06 | 2002-02-06 | Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| PCT/HU2002/000157 WO2003066637A1 (en) | 2002-02-06 | 2002-12-20 | Polymorphs of clopidogrel hydrochloride and their use as antithrombic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200401025A1 EA200401025A1 (ru) | 2004-12-30 |
| EA007119B1 true EA007119B1 (ru) | 2006-06-30 |
Family
ID=89980128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200401025A EA007119B1 (ru) | 2002-02-06 | 2002-12-20 | Полиморфы клопидогреля гидрохлориа и их применение в качестве антитромботических соединений |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050113406A1 (ru) |
| EP (1) | EP1474427A1 (ru) |
| JP (1) | JP2005522441A (ru) |
| KR (1) | KR20040079987A (ru) |
| AU (1) | AU2002353251A1 (ru) |
| BG (1) | BG108868A (ru) |
| CZ (1) | CZ2004901A3 (ru) |
| EA (1) | EA007119B1 (ru) |
| HR (1) | HRP20040741A2 (ru) |
| HU (1) | HUP0200438A3 (ru) |
| IS (1) | IS7385A (ru) |
| PL (1) | PL370038A1 (ru) |
| SK (1) | SK3362004A3 (ru) |
| WO (1) | WO2003066637A1 (ru) |
| YU (1) | YU69604A (ru) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0321256D0 (en) | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| EP1713812A1 (en) * | 2004-01-13 | 2006-10-25 | Zentiva, a.s. | New crystalline forms of clopidogrel hydrobromide and methods of their preparation |
| WO2005104663A2 (en) * | 2004-03-05 | 2005-11-10 | Ipca Laboratories Limited | Industrial process for preparation of clopidogrel hydrogen sulphate |
| RU2328501C1 (ru) * | 2004-04-09 | 2008-07-10 | Ханми Фарм. Ко., ЛТД | Кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат или его гидрат, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция |
| CN1997647A (zh) * | 2004-04-20 | 2007-07-11 | 赛诺菲-安万特 | 氯吡格雷盐及其多晶型物 |
| CA2562507A1 (en) * | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Sanofi-Aventis | Polymorphic forms of methyl(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4h) acetate hydrobromide, clopidrogel hydrobromide |
| WO2005117866A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Ivax Pharmaceuticals S.R.O. | Amorphous clopidogrel hydrochloride and its antithrombotic use |
| EP1674468A1 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-28 | Ratiopharm GmbH | Polymorphs of clopidogrel hydrobromide |
| EP1693375A1 (en) * | 2005-02-21 | 2006-08-23 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for preparing clopidrogel hydrogen sulfate of form I |
| WO2007029096A2 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel polymorphic forms of clopidogrel hydrochloride |
| WO2007029080A1 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Preparation of form i of clopidogrel hydrochloride |
| KR20070066518A (ko) * | 2005-12-22 | 2007-06-27 | 에스케이케미칼주식회사 | 고체상 반응을 이용한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 |
| KR101235117B1 (ko) * | 2005-12-26 | 2013-02-20 | 에스케이케미칼주식회사 | 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 |
| KR100742134B1 (ko) * | 2006-02-07 | 2007-07-24 | 경동제약 주식회사 | 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물 |
| WO2008004249A2 (en) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Msn Laboratories Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| US20100062066A1 (en) * | 2006-11-14 | 2010-03-11 | Acusphere, Inc | Formulations of Tetrahydropyridine Antiplatelet Agents for Parenteral or Oral Administration |
| EP1970054A3 (en) | 2007-03-14 | 2009-06-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Clopidogrel tablets |
| US8343995B2 (en) | 2007-04-27 | 2013-01-01 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
| US7985859B2 (en) * | 2007-05-30 | 2011-07-26 | Wockhardt Ltd. | Processes for the preparation of clopidogrel |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| KR20190071006A (ko) | 2009-05-13 | 2019-06-21 | 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. | 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법 |
| CN102120745B (zh) * | 2011-01-31 | 2013-04-10 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种盐酸氯吡格雷的晶型ⅰ及其制备方法和用途 |
| WO2012123958A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-09-20 | Cadila Healthcare Limited | Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities |
| CN102367257B (zh) * | 2011-11-21 | 2014-05-07 | 天津红日药业股份有限公司 | 氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型，它们的制备及应用 |
| HUP1400294A2 (hu) | 2014-06-13 | 2015-12-28 | Skillpharm Kft | Clopidogrel új alkalmazása |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| US5189170A (en) * | 1989-09-29 | 1993-02-23 | Sanofi | Process for the preparation of phenylacetic derivatives of thieno-pyridines |
| FR2664596B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. |
| HU225504B1 (en) * | 1997-05-13 | 2007-01-29 | Sanofi Aventis | Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them |
| FR2779726B1 (fr) * | 1998-06-15 | 2001-05-18 | Sanofi Sa | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| HU226421B1 (en) * | 1998-11-09 | 2008-12-29 | Sanofi Aventis | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
-
2002
- 2002-02-06 HU HU0200438A patent/HUP0200438A3/hu unknown
- 2002-12-20 JP JP2003566010A patent/JP2005522441A/ja active Pending
- 2002-12-20 PL PL02370038A patent/PL370038A1/xx unknown
- 2002-12-20 AU AU2002353251A patent/AU2002353251A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-20 KR KR10-2004-7012110A patent/KR20040079987A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-12-20 WO PCT/HU2002/000157 patent/WO2003066637A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-12-20 US US10/504,042 patent/US20050113406A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-20 SK SK336-2004A patent/SK3362004A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-12-20 YU YU69604A patent/YU69604A/sh unknown
- 2002-12-20 EP EP02788271A patent/EP1474427A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-20 EA EA200401025A patent/EA007119B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 CZ CZ2004901A patent/CZ2004901A3/cs unknown
-
2004
- 2004-08-05 IS IS7385A patent/IS7385A/is unknown
- 2004-08-17 HR HRP20040741 patent/HRP20040741A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-09-03 BG BG108868A patent/BG108868A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2002353251A1 (en) | 2003-09-02 |
| KR20040079987A (ko) | 2004-09-16 |
| EP1474427A1 (en) | 2004-11-10 |
| HU0200438D0 (en) | 2002-04-29 |
| IS7385A (is) | 2004-08-05 |
| EA200401025A1 (ru) | 2004-12-30 |
| WO2003066637A1 (en) | 2003-08-14 |
| US20050113406A1 (en) | 2005-05-26 |
| CZ2004901A3 (cs) | 2005-02-16 |
| JP2005522441A (ja) | 2005-07-28 |
| HRP20040741A2 (en) | 2004-12-31 |
| HUP0200438A3 (en) | 2003-10-28 |
| HUP0200438A2 (hu) | 2003-09-29 |
| YU69604A (sh) | 2006-08-17 |
| BG108868A (en) | 2005-09-30 |
| PL370038A1 (en) | 2005-05-16 |
| SK3362004A3 (sk) | 2005-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA007119B1 (ru) | Полиморфы клопидогреля гидрохлориа и их применение в качестве антитромботических соединений | |
| JP4494205B2 (ja) | カルシウム受容体調節化合物およびその用途 | |
| JP5948326B2 (ja) | テトラヒドロイソキノリン誘導体の塩および溶媒和物 | |
| BG109361A (bg) | Нови полиморфни форми на оланзапин хидрохлорид | |
| EA022496B1 (ru) | Полиморфная форма гидрохлорида дабигатрана этексилата | |
| CA3094167A1 (en) | Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound | |
| JP2018516946A (ja) | ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態 | |
| RO119617B1 (ro) | Derivaţi de indazolcarboxamide, procedeu de preparare şi compoziţie farmaceutică | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| WO2006023676A1 (en) | Clopidogrel napsylate salt | |
| CA2793641C (en) | Tosylate salt of cyclopropanecarboxylic acid 4-(6-chloro-3 -methyl-4,10-dihydro-3h-2,3,4,9-tetrabenzo[f]azulene-9-carbonyl)-2-fluorobenzylamide | |
| EP1674468A1 (en) | Polymorphs of clopidogrel hydrobromide | |
| KR100563455B1 (ko) | 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| EA002439B1 (ru) | Нитробензамиды, полезные в качестве антиаритмических агентов | |
| KR20020060207A (ko) | 부정맥의 치료 또는 예방용 조성물 | |
| CA3215792A1 (en) | Processes for the synthesis of valbenazine | |
| JP2003300974A (ja) | ファシドトリルの多形型と、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
| WO2003042161A1 (en) | Venlafaxine hydrochloride polymorphs | |
| JPH0641461B2 (ja) | ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン化合物、その製造法及び該化合物を含有する、抗抑圧作用を有する医薬調剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |