RO119617B1 - Derivaţi de indazolcarboxamide, procedeu de preparare şi compoziţie farmaceutică - Google Patents

Abstract

Prezenta invenţie se referă la derivaţi de indazolcarboxamide, la un procedeu de preparare şi la o compoziţie farmaceutică care îi conţine. Compuşii conform invenţiei au rol de agonist/antagonist ai receptorului de serotonină 5-HT4 şi prin aceasta sunt folositori în tratamentul unor boli ale sistemului nervos central, cardiovasculare sau digestive. ŕ

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de indazolcarboxamide, la procedeu de preparare și la compoziție farmaceutică care îi conține, acești compuși având rol de agonist și antagonist al receptorului de serotonină 5-HT₄, prin aceasta fiind folositori în tratamentul unor boli ale sistemului nervos central, cardiovasculare sau digestive.

Procesele din creier și din alte organe, care implică serotonină ca neurotransmițător, au constituit un domeniu major de cercetare farmacologică timp de mai-multe decenii. Un mare număr de procese care depind de serotonină au fost identificate și numeroși compuși terapeutici care influențează asemenea procese sunt utilizați pe scară largă. Până în prezent au fost identificați mai mult de o duzină de receptori care acționează prin intermediul serotoninei. Unii dintre receptorii mecanismelor fiziologice au fost identificați, iar alții sunt încă subiectul unei cercetări active și extinse.

Unul dintre cei mai recent identificați receptori ai serotoninei este cunoscut sub denumirea de 5-HT₄. Metodele terapeutice care implică receptorul 5-HT₄ nu au fost folosite din lipsa unor compuși care să afecteze numai receptorul 5-HT₄, fără a avea efect substanțial asupra altor receptori.

Se cunosc derivați de indazol cu structură asemănătoare cu a compușilor prezentei invenții utilizați la fabricarea unor medicamente pentru tratamentul tulburărilor gastrointestinale, CNS și/sau cardio-vasculare (WO 93/03725).

Derivatul acidului indazol-3-carboxilic și sărurile lor acceptabile farmaceutic sunt, de asemenea, utilizate ca antagoniști ai receptorului de serotonină 5-HT₄. (EP 0389903).

Este cunoscută utilizarea antagoniștilor de 5-HT₄ la fabricarea unui medicament pentru tratamentul unei afecțiuni cum ar fi greața, refluxul gastro-esofagian și dispepsia (WO 94/00113).

Prezenta invenție se referă la compuși cu formula generală I:

în care R este hidrogen, alchil Ο,-Ο₆, cicloalchil C₃-C₆,

R¹ este hidrogen, halo, alchil C,-C₄, hidroxi, alcoxi C,-C₄ sau alchiltio, cian, trifluorometil, carboxamido, mono- sau c//(alchil C,-C₄) carboxamido, m, n și o sunt în mod independent 0-5, cu condiția ca suma lui m, n și o să fie 2-5,

R² este hidrogen sau alchil C,-C₄,

R³ și R⁴ împreună cu atomul de azot atom la care sunt legați formează 1 -pirolidinil, 1piperazinil, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izochinolinil, 2,3-dihidro-1 -indolinil, 4-morfolinil, 1 -piperidinil sau 1-hexametileneiminil, substituit cu fenil, naftil, (fenil sau naftil) (alchil C,-C3), (fenil sau naftil) (alcanoil C,-C3), amino, mono- sau di(alchil C,-C4)amino, sau o grupare cu formula NH-Y-R⁵, cu condiția ca o grupare piperazinil sau morfolinil să nu fie substituită cu amino, mono- sau d/(alchil C,-C4)amino, sau -NH-Y-R⁵, în care o grupare fenil sau naftil este nesubstituită sau substituită cu 1 -3 grupări halo, alchil C,-C₃ sau alcoxi C,-C₃,

Y este cărbonil, sulfonil, aminocarbonil sau oxicarbonil,

RO 119617 Β1

R⁵ este alchil Ο,-Ο₆, cicloalchil C₃-C_e, biciclo- sau tricicloalchil Cg-C,,, (fenil sau naftil) (alchil1

C^Cg), feriii sau naftil, în care o grupare cicloalchil, biciclo- sau tricicloalchil, fenil sau naftil este nesubstituită sau 3 substituită cu 1-3 grupe hidroxi, halo, alchil Ο,-Ο₃ sau alcoxi 0,-03.

sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestora.. 5

Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie procedeul de preparare a derivaților de indazolcarboxamidă cu formula:7 în care:

R este hidrogen, alchil C,-C₆, cicloalchil C₃-C₆,

R¹ este hidrogen, halo, alchil C,-C₄, hidroxi, alcoxi C,-C₄ sau alchiltio, cian, trifluorometil, carboxamido, mono- sau d/(alchil C,-C₄)carboxamido, m, n și o sunt în mod independent 0-5, cu condiția ca suma lui m, n și o să fie 2-5,

R² este hidrogen sau alchil C,-C₄,

R³ și R⁴ se combină cu atomul de azot la care sunt legați pentru a forma 1 -pirolidinil, 1,2,3,4tetrah idro-2-izochi noii n i 1,2,3-dihidro-1 -indoli nil, 1 -piperidinil sau 1 -hexametileniminil, substituită cu o grupare cu formula -NH-Y-R⁵,

Y este carbonil,

R⁵ este cicloalchil C₃-C₈, biciclo- sau tricicloalchil C₆-C,,, (fenil sau naftil)(alchil C,-C₃), fenil sau naftil, în care o grupare cicloalchil, biciclo- sau tricicloalchil, fenil sau naftil este substituită cu 1-3 grupe hidroxi, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, cuprinzând reacționarea unui compus cu formula I în care R³ și R⁴ se combină cu atomul de azot la care sunt legați pentru a forma 1 -pirolidinil, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izochinolini, 2,3-dihidro-1 -indolinil,

1-piperidinil sau 1-hexametileniminil substituit cu amino, cu un compus cu formula HO₂C-R în prezența unui agent de cuplare pentru reacțiile de formare de amină.

Prezenta invenție are ca obiect o compoziție farmaceutică care cuprinde ca ingredient activ un derivat de indazolcarboxamidă cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestuia, împreună cu unul sau mai mulți purtători acceptabili farmaceutic, ai acestuia.

Prin aplicarea invenției se obțin agenți farmaceutici care prezintă o înaltă afinitate și selectivitate pentru receptorul 5-HT₄.

Datorită acestor proprietăți, compușii prezentei invenții pot fi utilizați în metode terapeutice, care includ o metodă de afectare a receptorului 5-HT₄,și prin aceasta asigurând activitatea de agonist sau antagonist parțial la acest receptor. în mod corespunzător invenția de față asigură metode pentru tratamentul sau profilaxia tulburărilor cauzate de, sau afectate prin, disfuncția receptorului de 5-HT₄, precum și utilizarea compușilor reprezentați prin formula I în scopurile menționate. Asemenea tulburări, pentru care prezenta invenție asigură tratament sau profilaxie, includ patologii ale sistemului nervos central, cum ar fi anxietate, dureri, stări depresive, schizofrenie, tulburări de memorie și demență; patologii ale tractului gastro-intestinal cum ar fi sindromul de iritare a intestinelor, grețuri, boala refluxului gastroesofagian, dispepsie, tulburări de motilitate gastro-intestinală și constipație; tulburări cardiovasculare cum ar fi fibrilațiile atriale, aritmia și tahicardia, și tulburări genito-urinare cum sunt retenția urinară, incotinența urinară și durerile la urinare.

RO 119617 Β1 în prezenta invenție concentrația, procentele, rapoartele între reactanți și altele asemenea, sunt exprimate în unități de greutate în afară de cazul în care se menționează în alt mod, excepție făcând amestecurile de solvenți care sunt exprimate în unități de volum. Toate temperaturile care ηύ sunt menționate în alt mod, sunt exprimate în grade Celsius.

în formula generală de mai sus, termenii chimici generali au semnificațiile lor uzuale. De exemplu, termenii alchil C,-C₆, alchil C,-C₄ și alchil C,-C₃ includ grupări cum ar fi: metil, etil, propil, izobutil, izopropil, tert-butil, 2-etilbutil, hexil, izohexil și alții asemenea.

Termenii cicloalchil C₃-C₆ și cicloalchil C₃-C₈ includ grupări cum ar fi, de exemplu, ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil și ciclooctil. Grupările alcoxi 0,-0,,, alchil C,-C₄tio și alcoxi C,-C₃ includ grupările alchil corespunzătoare legate printr-un atom de oxigen sau atom de sulf. Termenul alcanoil C,-C₃ include carbonil, acetil și propionil.

Termenii biciclo- sau triciclo alchil C₆-C,, include grupări cum ar fi biciclo[2.2.0]hexil, biciclo[2.1.1 ]hexil, biciclo[3.2.0]heptil, spiro[3.4]octil, biciclo[3.1.1]heptil, biciclo[4.2.0]octil, spiro[3.5]nonil, biciclo[5.2.0]nonil, biciclo[7.2.0]undecil, biciclo[3.3.0]octil, norbornil, spiro [4.4] nonil, biciclo[4.3.0]nonil, biciclo[3.2.1 ]octil, spiro[4.5]decil, biciclo[0.3.5]decil, spiro [4.6] undecil, adamantil, triciclo[1.3.3.0]nonil, triciclo[3.3.0.0]octil și spiro/ciclopentil[1,7’]norbornil. Termenul halo include clor, fluor, brom și iod.

Nucleul cu 6 membri ai grupării imidazol poate fi susbstituit la oricare dintre cele patru poziții disponibile cu una dintre grupările R', cum ar fi fluor, etil, hidroxi, propoxi, metiltio, cian, trifluormetil, carboxamido, N-etilcarboxamido sau N,N-dipropilcarboxamido.

Atomul de azot din poziția 1 a indazolului poate fi substituit cu o grupare R, cum ar fi metil, propil sau ciclopentil.

R²

I

Gruparea de legătură alchilenă (CH₂)_m - (CH₂)₀ poate fi substituită cu o grupare alchil R², cum ar fi metil sau izopropil. Se poate constata faptul că gruparea de legătură cuprinde de la 2 la 5 grupări metilenice și că oricare dintre grupările metilenice poate fi absentă. Astfel, gruparea de legătură poate fi substituită la fiecare metilen; sau poate fi nesubstituită, sau poate avea un substituent alchil R² la oricare poziție din grupare. Astfel, grupări de legătură adecvate include etilenă, propilenă, pentilenă și următoarele grupări:

CH₃

-ch₂-ch (CH₂)₃CH₃

I

- CH₂ - CH₂ - CH₂ - CH ch₂ch₃ ch₃

I I

- CH - CH₂ - CH₂ - -CH - CH I ch₃ ch₃

I

- CH₂ - CH - CH - CH₂ - CH₂ ch₃

Atât în ceea ce privește compușii din prezenta invenție, cât și compușii utilizați în metodele de tratament din prezenta invenție, grupările R³ și R⁴ se combină cu atomul de azot la care sunt atașați pentru a forma o grupare heterociclică. în ceea ce privește compușii prezentei invenții, grupările heterociclice astfel formate sunt substituite, iar în ceea ce privește compușii utilizați în metodele actuale, gruparea heterociclică poate fi substituită sau nesubstituită. __

RO 119617 Β1

Grupările ciclice care sunt substituenți ai grupărilor heterociclice, sau care sunt com- 1 ponente ale unui substituent din gruparea heterociclică; pot fi nesubstituite sau substituite cu una sau mai multe grupări cum ar fi clor, hidroxi, brom, metil, metoxi, etil, propoxi sau 3 izopropil.

întrucât grupările heterociclice formate cu R³ și R⁴ pot fi mai complexe în substituția 5 lor, un număr de asemenea grupări tipice este ilustrat mai jos.

3-fenil-1 -piperidinil;7

3-(4-clor-6-etil-2-naftil)-1 -piperazinil;

5-[2-(3-metilfenil)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-izochinolinil;9

5- (2,4,6,-triclorfenil)acetil-2,3-dihidro-1-indolinil;

3-(2-norbornilcarbonilamino)-1 -pirolidinil;11

3-(ciclooctilsulfonilamino)-1 -piperidinil;

3- (hexilaminocarbonilamino)-1-hexametileniminil;13

4- [2-(4-clor-3,5-dimetilfenil)etil]-oxicarbonilamino-1 -piperidinil;

2- (4-brom-3-etoxi-1 -naftil)carbonilamino-1 -pirolidinil;15

4-(6-fluor-8-propil-2-naftil)metilsulfonilamino-1-indolinil;

3- (1-adamantil)oxicarbonilamino-1 -pirolidinil;17

6- (4-etil-2,6-difluorfenil)aminocarbonilamino-2,3-dihidro-1 -indolinil;

3-(3-fenilpropil)carbonilamino-1 -piperidinil;19

3-(4-hidroxi-2-norbornilcarbonilamino)-1 -pirolidinil;

3-(3-hidroxicicloheptilsulfonilamino-1 -piperidinil;21

2-(4-hidroxi-2-fluor-1 -naftil)carbonilamino-1 -pirolidinil.

Așa cum se definește în formula I, invenția include săruri acceptabile din punct de 23 vedere farmaceutic ale compușilor definiți prin formula de mai sus. Compușii din această invenție reacționează cu oricare dintr-un număr de acizi organici și anorganici netoxici pentru 25 a forma săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic. Acizii folosiți în mod obișnuit pentru a forma sărurile de adiție ale acizilor sunt acizi anorganici cum ar fi acidul clorhidric, 27 acidul bromhidric, acidul iodhidric, acidul sulfuric, acidul fosforic și alții asemenea și acizi organici cum sunt acidul p-toluensulfonic, acidul metansulfonic, acidul oxalic, acidul p- 29 bromfenilsulfonic, acidul carbonic, acidul succinic, acidul citric, acidul benzoic, acidul acetic și alții asemenea. 31

Exemple de asemenea săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sunt sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, fosfat, monohidrofosfat, metafosfat, pirofosfat, 33 clorură, bromură, iodură, acetat, propionat, decanoat, caprilat, acrilat, formiat, izobutirat, caproat, heptanoat, propiolat, oxalat, butin-1,4-dioat, hexin-1,6-dioat, benzoat, clorbenzoat, 35 metilbenzoat, dinitrobenzoat, hidroxibenzoat, metoxibenzoat, ftalat, sulfonat, xilen sulfonat, fenil acetat, fenil propionat, fenil butirat, citrat, lactat, gama-hidroxibutirat, glicolat, tartrat, 37 metan sulfonat, propan sulfonat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, mandelat și altele asemenea. Sărurile de adiție ale acizilor, acceptabile farmaceutic preferate sunt acelea 39 formate cu acizi minerali cum sunt acidul clorhidric și acidul bromhidric, și cele formate cu acizi organici cum sunt acidul maleic și acidul metansulfonic. 41

Toți compușii descriși în prezenta invenție sunt activi și utilizabili, dar anumiți compuși sunt în mod deosebit interesanți și sunt ca atare preferați. Lista care urmează menționează 43 mai multe grupuri de compuși preferați. Trebuie înțeles că oricare dintre liste poate fi combinată cu alte liste pentru a crea grupuri suplimentare mai largi sau mai limitate ale 45 compușilor preferați.

R este hidrogen; 47

RO 119617 Β1

R este alchil Ο,-Cg sau cicloalchil C₅-C₆.

R este hidrogen sau alchil Ci-C₃;

R este hidrogen alchil C,-C₆secundar;

R¹ este hidrogen;

R’ este hidrogen, halo, alchil sau alcoxi;

. R² este hidrogen sau metil;

R² este hidrogen;

Suma a m, n și o este 2-4;

R³ și R⁴ se combină cu atomul de azot la care sunt legați pentru a forma 1-pirolidinil, 1 -piperazinil sau 1-piperidinil;

Substituentul din gruparea heterociclică formată din R³, R⁴ și atomul de azot este fenil, naftil sau (fenil sau naftil)(alchil C^Cg);

Substituentul din gruparea heterociclică formată din R³, R⁴ și atomul de azot este amino, sau mono- sau d/'-alchil C,-C₃;

Substituentul din gruparea heterociclică formată din R³, R⁴ și atomul de azot este -NH - Y - R^f>;

Y este carbonil sau sulfonil;

Y este aminocarbonil sau oxicarbonil;

R⁵ este alchil sau cicloalchil;

R⁵ este adamantil sau norbornil;

R⁵ este fenil, naftil sau sau (fenil sau naftil)(alchil C^Cg);

R⁵ este substituit cu grupării-3 hidroxi;

R⁵ este adamantil substituit cu grupări 1 -3 hidroxi;

R⁵ este cicloalchil substituit cu grupări 1-3 hidroxi;

Compusul este o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.

Compușii din prezenta invenție sunt preparați din acid 1 H-indazol-3-carboxilic având substituentul R¹ dorit, care sunt compuși bine cunoscuți. Reacția de bază în sinteză este formarea unei carboxamide între acidul indazolcarboxilic și un compus aminic obținut din gruparea de legătură și sistemul -N(R³)(R⁴). Formarea amidei este efectuată cu ușurință într-o manieră convențională, cu Ι,Γ-carbonildiimidazol drept agent de activare în orice solvent inert la o temperatură moderată. Tetrahidrofuranul este în general un solvent convenabil și preferat, într-un procedeu efectuat la temperatura de 0°C până la aproximativ 50°C; în mod obișnuit este preferabilă temperatura camerei.

Sinteza racematului aminic este convențională, întrucât reactantul este preparat în unități reactive utilizate în mod convențional. Trebuie avut în vedere că reactanții având grupări libere amino, hidroxi și altele asemenea, este necesar ca să fie protejate într-o manieră convențională în timpul reacției, și grupările de protecție trebuie îndepărtate înainte de izolarea produsului.

în continuare, grupările substituente pe gruparea heterociclică combinată R³ și R⁴ poate fi în mod frecvent convenabil adăugată ca o a doua fază, ca la reacția unei asemenea grupări heterociclice, de exemplu, cu o halogenură aroil pentru a se obține, de exemplu, un substituent benzoil sau naftilcarbonil. în mod similar, halogenurile substituite cu sulfonil pot fi utilizate ca reactant pentru a se obține substituenții sulfonamido substituiți unde Y este sulfonil.

Este preferabil în general ca substituentul R să se adauge într-o a doua fază, după ce restul moleculei a fost sintetizat. Reacția cu un derivat substituit cu iod al substituentului R dorit, în prezența unei baze foarte puternice cum este hidrura de sodiu, conduce cu

RO 119617 Β1 ușurință la produsul dorit. Reacția este efectuată cel mai bine la temperaturi scăzute, în 1 domeniul cuprins între aproximativ O’C și aproximativ temperatura ambiantă; dimetilformamida este în mod frecvent solventul preferat. 3

Procedeele din prezenta invenție, preferate în mod deosebit, ilustrate în exemplele șt 38, care urmează, conduc la compușii reprezentați prin formula I având grupări R⁵ 5 hidroxi substituite, într-o manieră neașteptat de simplă. Un specialist în domeniu s-ar aștepta ca gruparea hidroxi din materia primă să fie protejată pentru a preveni formarea substanțelor 7 polimerice nedorite. Exemplele de mai jos demonstrează, totuși, că reacția cu compuși hidroxi neprotejați decurge în condiții excelente de randament și puritate. Procedeele pot 9 avea loc la temperaturi cuprinse de la aproximativ 0 până la 80°C, preferabil de la temperatura ambiantă până la aproximativ 60°C, în solvenți protici cum sunt alcanii halogenați ca 11 clorură de metilen, cloroform și diclorura de etilen, amide cum sunt dimetilformamida și dimetilacetamida și eteri cum ar fi dietileter și tetrahidrofuran. Nu este necesară nici un fel 13 de protecție privind umiditatea sau oxigenul. Agentul de cuplare preferat este carbonildiimidazol, dar se poate utiliza orice agent de cuplare care este în mod obișnuit utilizat 15 pentru a participa la formarea legăturilor amidice, în mod deosebit în chimia peptidelor. Vezi, de exemplu, The Peptides, Gross și Meienhofer, Ed. Academic Press (1979), Cap. 2, privitor 17 la asemenea genți de cuplare.

Informații suplimentare privitor la sinteza compușilor de față pot fi obținute din exem- 19 piele preparative care urmează. Specialiștii care lucrează în domeniu vor înțelege că exemplele sunt doar ilustrative și pot apare numeroase alternative ale procedeelor. 21

Se dau în continuare 37 de exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1. Prepararea clorhidratului de N-[2-(1 -piperidinil)etil]-1 H-indazol-3-carbox- 23 amidă

La o soluție de 0,778 g (4,8 moli) acid 1H-indazol-3-carboxilic în 25 ml de tetra- 25 hidrofuran, se adaugă 0,778 g (4,8 moli) 1 ’-carbonil-diimidazol. Această soluție este agitată la temperatura camerei timp de 3 h. La aceasta se adaugă prin picurare 0,615 g (4,8 moli) 27 o soluție de 1-(2-aminoetil)-piperidină dizolvată în 3,0 ml de tetrahidrofuran. Această soluție este apoi agitată la temperatura camerei timp de 18 h, evaporată și diluată cu apă. Extracția 29 cu acetat de etil urmată de spălarea cu apă și cu saramură conduce la 1,14 g de solid cu punct de topire scăzut. Cristalizarea sub formă de sare clorhidrat din acetat de etil/metanol 31 conduce la obținerea a 0,407 g de cristale incolore.

Punct de topire 252°C. Spectrul de masă: m⁺= 373. Analiză (C₁₅H₂₁CIN₄O): teoretic: 33

C, 58,57; H, 6,85; N, 18,14; găsit: C, 58,57; H, 6,97; N, 18,02.

Exemplul 2. Prepararea clorhidratului de N-[2-(1-piperidinil)etil]-1-(2-propil)-1H- 35 indazol-3-carboxamidă

O porțiune de 1,41 g (5,17 moli) bază liberă din exemplul 1 este agitată în 35 ml de 37 dimetilformamidă la temperatura camerei, în timp ce se adaugă 0,207 g (5,17 moli) hidrură de sodiu sub forma unei dispersii 60% în ulei mineral. După agitare la temperatura camerei 39 timp de 4 h, amestecul de reacție este răcit într-o baie de gheață la temperatura de 15°C și se adaugă prin picurare 0,57 ml (5,7 moli) 2-iodpropan. Amestecul rezultat este agitat la 41 temperatura camerei timp de 18 h, iar solventul este evaporat și reziduul dizovat în acetat de etil. După spălarea soluției în acetat de etil cu soluție de carbonat de sodiu 10%, cu apă 43 și cu saramură, operația de evaporare conduce la 1,76 g de ulei. în urma cromatografiei rapide pesilicagel, eluția făcându-se cu clorură de metilen/metanol, se obțin 1,35 g de ulei. 45 Cristalizarea sub formă de sare clorhidrat din amestec de acetat de etil/metanol conduce la

1,109 g de cristale incolore. 47

RO 119617 Β1

Punct de topire >250*C. Spectrul de masă: m⁺ = 314.

. Analiză (C₁₈H₂₇CIN₄O): teoretic: C, 61,61; H, 7,76; N, 15,97;

găsit: . C,.61,85; H, 7,79; N, 15,98.

Exemplul 3. Prepararea N-[3-(1 -piperidinil)propil]-1 H-indazol-3-carboxamidei

O serie de sinteze au fost efectuate conform procedeului din exemplul 1. S-au utilizat următoarele cantități: 0,65 g (4 mmolii) acid 1 H-indazol-3-carboxilic și 0,57 g (4 mmolii) 1 -(3aminopropil)piperidină. Extractele de acetat de etil sunt evaporate, obținându-se 0,906 g de ulei. Cromatografia rapidă silicagel, eluția făcându-se cu clorură de metilen/metanol/hidroxid de amoniu în raport de 100/10/0,5 conduce la 0,457 g de ulei.

Spectrul de masă: m⁺= 287.

Exemplul 4. Prepararea clorhidratului de N-[3-(1-piperidinil)propil]-1-(2-propil)-1Hindazol-3-carboxamidă

Unele proceduri au fost efectuate conform celei din exemplul 2. S-au utilizat următoarele cantități: 0,457 g (1,6 mmolii) produs din exemplul 3,0,064 g (1,6 mmolii sub forma unei dispersii de 60% în ulei mineral) hidrură de sodiu și 0,18 g (1,76 mmolii) 2-iodpropan. Purificarea cu ajutorul cromatografiei rapide pe silicagel, eluția făcându-se cu clorură de metilen/metanol/hidroxid de amoniu, în raport de 100/2,5/0,5, conduce la 0,366 g de ulei. Cristalizarea sub formă de sare clorhidrat din amestecul acetat de etil/metanol conduce la obținerea a 0,145 g de cristale incolore.

Punct de topire: 156...158°C. Spectrul de masă: m⁺ = 329.

Analiză (C₁₉H₂₉CIN₄O): teoretic: C, 62,54; H, 8,01; N, 15,35;

găsit: C, 62,69; H, 7,91; N, 15,60.

Exemplul 5. Prepararea N-[4-(1-piperidinil)butil]-1H-indazol-3-carboxamidei

La o soluție de 0,745 g (4,6 mmolii) în 20 ml dimetilformamidă, se adaugă 0,745 g (4,6 mmolii) Γ-carbonildiimidazol. Acest amestec este agitat la temperatura camerei timp de 4 h și se adaugă prin picurare o soluție de 0,718 g (4,6 mmolii) 1 -(4-aminobutil)piperidină dizolvată în 3 ml de dimetilformamidă. Această soluție este apoi agitată la temperatura camerei timp de 18 h, substanțele volatile sunt îndepărtate prin evaporare, iar reziduul este diluat cu apă. Extracția cu acetat de etil urmată de apă și saramură conduce la 1,40 g de ulei suficient de pur pentru a fi utilizat în reacția următoare.

Spectrul de masă: m⁺= 301.

Exemplul 6. Prepararea oxalatuluide N-[4-( 1 -piperidinil)butil]-1 -(2-propil)-1 H-indazol3-carboxamidă

O serie de proceduri au fost efectuate în conformitate cu cele din exemplul 2. Sunt utilizate următoarele cantități: 1,40 g (4,66 mmolii) produs din exemplul 5, 0,190 g (4,66 mmolii sub forma unei dispersii de 60% în ulei mineral) hidrură de sodiu și 0,52 g (5,13 mmolii) 2-iodpropan. Extractele de acetat de etil conduc la obținerea a 1,48 g de ulei. Două cristalizări sub formă de sare oxalat din 2-propanol conduc la obținerea a 0,41 g de cristale incolore.

Punct de topire: 143°C. Spectrul de masă: m⁺= 343.

Analiză (C₂₂H₃₂N₄O₅): teoretic: C, 61,09; H, 7,46; N, 12,95;

găsit: C, 61,05; H, 7,51; N, 13,02.

Preparatul 1. Prepararea 1-(2-aminoetil)-4-benziloxi-carbonilaminopiperidină

La un amestec rece (temperatura de 10°C) sub agitare de 15,2 g (80 mmoli) 4amino-1 -benzil-piperidină, 9,54 g (110 mmoli) bicarbonat de sodiu, 310 ml de tetrahidrofuran și 155 ml de apă, se adaugă prin picurare 14,0 ml (98 mmoli) cloroformiat de benzii. Amestecul rezultat este agitat la temperatura de 5...10°C timp de 2 h. Amestecul de reacție este apoi turnat în 1000 ml de apă. Extracția cu acetat de etil, spălarea cu saramură, uscarea și evaporarea acetatului de etil conduce la obținerea unui ulei vâscos. Triturarea cu hexan conrtueeda-ebținerea a 18,56 g de solid.

RO 119617 Β1

Punct de topire: 74.. .76’0. Spectrul de masă: m⁺ = 324. 1

Intermediarul de mai sus (18,5 g, 57 mmoli) este agitat în 300 ml de 1,2-dicloretan și răcit pe baie cu gheață la temperatura de 5’C, în timp ce se adaugă prin picurare 12,3 ml 3 (114 mmoli) cloroformiat de 1 -cloretil. După agitare la temperatura camerei timp de 1 h, 1,2dicloretanul este evaporat până la obținerea unui reziduu. La reziduu se adaugă 300 ml de 5 metanol și soluția este încălzită la temperatura de reflux timp de 1 h. Evaporarea metanolului, adăugarea a 300 ml acetat de etil și filtrarea conduc la obținerea a 15,67 g de 7 produs solid de culoare galbenă.

Punct de topire: 178°C. Spectrul de masă: m⁺= 235. 9

O cantitate de 2,07 g (7,6 mmoli) de produs intermediar de mai sus, 1,94 g (7,6 mmoli) N-(2-brometil)-ftalimidă și 2,83 (26,6 mmoli) carbonat de sodiu sunt încălzite 11 împreună în 40 ml de dimetilformamidă la temperatura de 100°C timp de 18 h. Evaporarea dimetilforamidei, diluarea cu apă și extracția cu acetat de etil urmată de spălarea cu apă, 13 spălarea cu saramură și uscare, conduc după evaporare, la obținerea a 1,58 g de cristale incolore. 15

Punct de topire: 159...161°C. Spectrul de masă: m⁺= 407.

Analiză (C₂₃H₂₅N₃O₄): teoretic: C, 57,80; H, 6,18; N, 10,31; 17 găsit: C, 57,71; H, 6,32; N, 10,20.

O cantitate de 11,9 g (29,2 mmoli) produs intermediar preparat ca mai sus, este 19 agitată în 600 ml de etanol în timp ce se adaugă 15,8 ml de hidrat de hidrazină. Amestecul este încălzit până la temperatura de reflux timp de 4 h. După răcire, precipitatul este filtrat, 21 iar filtratul este evaporat până la obținerea unui reziduu. La aceste reziduu se adaugă cu grijă 250 ml de soluție de hidroxid de sodiu 1 N, urmată de adăugarea de clorură de sodiu 23 solidă până ce soluția devine saturată. Extracția repetată cu dietileter, uscarea și evaporarea conduc la obținerea a 8,19 g de ulei. 25

Spectrul de masă: m⁺ = 278.

Exemplul 7. Prepararea N-[2-(4-benziloxicarbonilamino-1-piperidinil)etil]-1H-indazol- 27 carbox-amidei

O serie de proceduri sunt efectuate în același mod cu cele din exemplul 5. Sunt 29 utilizate următoarele cantități: 4,70 g (29 mmoli) acid 1H-indazol-3-carboxilic, 4,70 g (29 mmoli) 1,1’-carbonildiimidazol și 8,10 g (29 mmoli) produs intermediar din preparatul 1. 31

Extractele în acetat de etil sunt evaporate pentru a se obține 11,17 g de produs solid, care este suficient pentru a fi utilizat în reacția următoare. 33

Punct de topire: 184...187°C. Spectrul de masă: m⁺= 422.

Exemplul 8. Prepararea oxalatului de N-[2-(4-benziloxicarbonilamină-1-piperidinil) 35 etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazol-3-carboxamidă

O serie de proceduri se desfășoară conform cu cele în exemplul 2. Sunt folosite 37 următoarele cantități: o cantitate de 11,1 g (26,3 mmoli) produs din exemplul 7,1,05 g (26,3 mmoli sub forma unei dispersii de 60% în ulei mineral) hidrură de sodiu și 2,90 ml (29 mmoli) 39 2-iodpropan. Purificarea cu ajutorul cromatografiei rapide pe silicagel, eluția făcându-se cu clorură de metilen/metanol la raport de 95/5, conduce la obținerea a 10,60 g de ulei. 41 Cristalizarea sub formă de sare oxalat din acetat de etil/metanol conduce la obținerea unor cristale incolore. 43

Punct de topire: 149...151°C. Spectrul de masă: m⁺= 463.

Analiză (C_2HH₃₅N₅O₇): teoretic: C, 60,75; H, 6,37; N, 12,65; 45

--- găsit: C, 60,53; H, 6,37; N, 12,47.

RO 119617 Β1

Exemplul 9. Prepararea N-[2-(1-piperidinil)etil]-1H-indazol-3-carboxamidei

O serie de proceduri se desfășoară conform cu cele descrise în exemplul 1. Sunt folosite următoarele cantități: 0,65 g (4 mmoli) acid 1 H-indazol-3-carboxilic, 0,65 g (4 mmoli) 1,1 ’-carbonildiimidazol și 0,458 g (4 mmoli) 1 -(2-aminoetil)pirolidină· Extractele de acetat de etil sunt evaporate pentru a se obține 0,754 g de ulei. Purificarea cu ajutorul cromatografiei rapide pe silicagel, eluția făcându-se cu clorură de metilen/ metanol/ hidroxid de amoniu în raport de 100/10/0,5, conduce la obținerea a 0,421 g de ulei. Cristalizarea sub formă de sare oxalat din acetat de etil/metanol conduce la obținerea unor cristale incolore. Spectrul de masă: m⁺= 258.

Exemplul 10. Prepararea clorhidratului de N-[2-(1-piperidinil)etil]-(2-propil)-1Hindazol-3-carboxamidă

O serie de proceduri se desfășoară conform cu cele descrise în exemplul 2. Se utilizează următoarele cantități: 0,421 g (1,63 mmolii) produs din exemplul 9, 0,065 g (1,63 mmolii) hidrură de sodiu (sub forma unei dispersii 60% în ulei mineral) și 0,08 ml (1,77 mmolii) 2-iodpropan. Extractele de acetat de etil sunt evaporate până la obținerea a 0,526 g de ulei. Purificarea cu ajutorul cromatografiei rapide silicagel, eluția făcându-se cu clorură de metilen/metanol/hidroxid de amoniu în raport de 100/5/0,5, conduce la 0,385 g de ulei. Cristalizarea sub formă de sare clorhidrat din acetat de etil/metanol conduce la obținerea a 0,197 g de cristale incolore.

Punct de topire: 21O...212°C. Spectrul de masă: nT= 300.

Analiză (C₁₇H₂₅CIN₄O): teoretic: C, 60,61; H, 7,48; N, 16,63;

găsit: C, 60,44; H, 7,21; N, 16,58.

Preparatul 2. Prepararea N-(2-aminoetil)-hexametileniminei

O cantitate de 5,7 ml (50 mmoli) hexametileimină 12,7 g (50 mmoli) N-(2-bromoetil) ftalimidă și 13,3 g (1,25 mmoli) carbonat de sodiu sunt încălzite împreună în 250 ml dimetilformamidă la temperatura de 100°C timp de 18. Evaporarea dimetilformamidei, diluarea cu apă și extracția cu acetat de etil urmată de spălare cu apă, spălare cu saramură și uscare au condus, după evaporare la 12,71 g de ulei. Cristalizarea sub formă de sare tosilat din 2-propanol conduce la obținerea a 13,29 g de cristale incolore.

Punct de topire: 180...182°C. Spectrul de masă: nT= 282. Analiză (C₂₃H₂₆N₂O₅S): teoretic: C, 62,14; H, 6,35; N, 6,30;

găsit: C, 62,37; H, 6,19; N, 6,35.

O cantitate de 3,33 g (12,2 mmoli) produs intermediar de mai sus (sub formă de bază liberă) este agitată în 220 ml etanol, în timp ce se adaugă hidrat de hidrazină. Acest amestec este încălzit la temperatura de reflux timp de 4 h. După răcire, amestecul este filtrat, iar filtratul este evaporat până la obținerea unui reziduu. Acest reziduu este diluat cu grijă cu o soluție 1N de hidroxid de sodiu, urmată de extracția cu dietil eter, uscare și evaporare pentru a se obține 1,33 g de ulei. Acest material este adecvat pentru a fi utilizat ca atare în reacția următoare.

Exemplul 11. Prepararea N-[2-( 1 -hexametileniminil)etil]-1H-indazol-3-carboxamidă Se urmează aceeași procedură cu cea descrisă în exemplul 5. Se utilizează următoarele cantități: 1,33 g (9,3 mmoli) produs intermediar din preparatul 2, 1,51 g (9,3 mmoli) acid 1H-indazol-3-carboxilicși 1,51 g (9,3 mmoli) 1,1’-carbonildiimidazol. Extractele de acetat de etil sunt evaporate până la obținerea unui solid. Adăugarea ciclohexanului și filtrarea conduc la obținerea a 2,46 g de substanță solidă.

Punct de topire: 104...115°C. Spectrul de masă: m' = 287.--^-

RO 119617 Β1

Exemplul 12. Prepararea clorhidratuluideN-p-fl-hexametileniminiljetilj-l-ft-propil)- 1 1 H-indazol-3-carboxamidă

Se urmează aceeași procedură cu cea descrisă în exemplul 2. Se utilizează . 3 următoarele cantități: 2,45 g (8,55 mmoli) produs din exemplul 11, 0,342 g (8,55 moli) hidrură de sodiu sub forma unei dispersii 60% în ulei mineral și 0,94 ml (9,4 mmoli) 2- 5 iodpropan. Extractele de acetat de etil sunt evaporate obținându-se 3,0 g de ulei. Purificarea prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluția făcându-se cu clorură de metilen/metanol în 7 raport de 85/15 conduce la obținerea a 1,39 g de ulei. Cristalizarea sub formă de sare clorhidrat din acetat de etil/metanol conduce la obținerea a 1,05 g de cristale incolore. 9

Punct de topire 216...218*C. Spectrul de masă: m⁺= 328.

Analiză (C₁₉H₂₉CIN₄O): teoretic: C, 62,54; H, 8,01; N, 15,35;11 găsit: C, 62,52; H, 8,09; N, 15,48.

Exemplul 13. Prepararea N-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-3-carboxamidei13

Se urmează aceeași procedură cu cea descrisă în exemplul 1. Se utilizează următoarele cantități: 0,65 g (4,0 mmoli) acid 1 H-indazol-3-carboxilic, 0,65 g (4,0 mmoli) 1’-15 carbonildiimidazol și 0,52 ml (4,0 mmoli) morfolină. Extractele de acetat de etil sunt evaporate obținându-se 0,468 g de substanță solidă. Cristalizarea din acetat de etil conduce la 17 obținerea a 0,267 g de cristale incolore.

Spectrul de masă: m⁺= 274.19

Exemplul 14. Prepararea clorhidratului de N-[2-(4-morfolinil)etil]-1-(2-propil)-1Hindazol-3-carboxamidă21

Se urmează aceeași procedură cu cea descrisă în exemplul 2. Se utilizează următoarele cantități: 0,267 g (0,97 mmoli) produs din exemplul 13, 0,040 g (0,97 moli) 23 hidrură de sodiu sub forma unei dispersii 60% în ulei mineral și 0,107 ml (1,07 mmoli) 2iodpropan. Extractele de acetat de etil sunt evaporate, obținându-se 0,324 g de ulei. Două 25 cristalizări de sare clorhidrat din acetat de etil/metanol conduc la obținerea a 0,122 g de cristale incolore. 27

Punct de topire 2O1...2O3°C. Spectrul de masă: m⁺= 316.

Analiză (C₁₇H₂₅CIN₄O₂): teoretic: C, 57,87; H, 7,14; N, 15,88;29 găsit: C, 57,71; H, 7,04; N, 16,07.

Preparatul 3. Prepararea 1-(2-aminoetil)-4-benzilpiperazinei31

O cantitate de 8,81 ml (50 mmoli) 1-benzilpiperazină, 12,7 g (50 mmoli) N-(2brometil)ftalimidă și 13,25 g (125 mmoli) carbonat de sodiu sunt încălzite împreună în 25033 ml dimetilformamidă la temperatura de 100°C timp de 18 h. Evaporarea dimetilforamidei, diluarea cu apă și extracția cu acetat de etil urmată de spălare cu apă, spălare cu saramură 35 și uscare au condus, după evaporare, la 18,47 g de ulei. Cristalizarea sub formă de sare diclorhidrat din metanol conduce la obținerea a 8,70 g de cristale incolore. 37

Punct de topire: 250°C. Spectrul de masă: m⁺ = 349.

Analiză (C₂₁H₂₅CI₂N₂O₂): teoretic: C, 59,72; H, 5,97; N, 9,95; 39 găsit: C, 60,04; H, 6,00; N, 10,04.

O cantitate de 8,84 g (20 mmoli) produs intermediar de mai sus este agitată în 400 41 ml etanol, timp în care se adaugă 10,0 ml hidrat de hidrazină. Acest amestec este încălzită la temperatura de reflux timp de 4 h. După răcire, amestecul este filtrat, iar filtratul este 43 evaporat până la obținerea unui reziduu. Acest reziduu este diluat cu grijă cu 300 ml soluție 1N de hidroxid de sodiu, urmată de extracție cu dietileter, uscare și evaporare, pentru a 45 obține 3,69 g de ulei.

Spectrul de masă: m‘ = 219. 47

RO 119617 Β1

Exemplul 15. Prepararea N-[2-(4-benzH-1-piperazinil)etil]- 1H-indazol-3-carbdxamidei

Se urmează aceeași procedură cu cea descrisă în exemplul 5. Se utilizează următoarele cantități: 2,79 g (16,7 mmoli) acid 1 H-indazol-3-carboxilic, 2,72 g (16,7 mmoli) 1,1 ’-carbonildiimidazol.și 3,68 ml (16,7 mmoli) produs intermediar din preparatul 3. Extractele de acetat de etil sunt evaporate până la obținerea a 5,72 g de substanță solidă. Spectrul de masă: m⁺= 364.

Exemplul 16. Prepararea diclorhidratului de N-[2-(4-benzil-1-piperazinil)etil]-1-(2propil)-1 H-indazol-3-carboxamidă

Se urmează aceeași procedură cu cea descrisă în exemplul 2. Se utilizează următoarele cantități: 5,72 g (15,7 moli) produs din exemplul 15, 0,630 g (15 7 mmoli) hidrură de sodiu sub forma unei dispersii 60% în ulei mineral și 1,73 (17,3 mmoli) 2-iodpropan. Extractele de acetat de etil sunt evaporate până la obținerea a 7,24 g de ulei.

Purificarea prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluția făcându-se cu clorură de metilen/metanol în raport de 93/7, conduce la obținerea a 2,85 g de ulei. Cristalizarea sub formă de sare diclorhidrat din 2-propanol conduce la obținerea unor cristale incolore.

Punct de topire: 242°C. Spectrul de masă: m⁺= 405.

Analiză (C₂₄H₃₃CI₂N₅O): teoretic: C, 60,25; H, 6,95; N, 14,64;

găsit: C, 60,04; H, 7,01; N, 14,53.

Exemplul 17. Prepararea N-[2-(1 -piperazinil)etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazol-3-carboxamidei

O cantitate de 2,35 g (5,8 mmoli) produs din exemplul 16, sub formă de sare liberă, este reacționată cu hidrogen gazos în prezența a 5% Pd/C (la temperatura de 40°C timp de 18 h, la presiunea de 60 psi) într-o soluție de etanol. După filtrarea catalizatorului, etanolul este evaporat până la obținerea unei cantități de 1,49 g ulei. Purificarea prin cromatografie rapidă silicagel, eluția făcându-se cu clorură de metilen/metanol/hidroxid de amoniu în raport de 100/15/0,5, pentru a se obține 0,951 g de ulei.

Spectrul de masă: m⁺= 315.

Exemplul 18. Prepararea oxalatuluide N-[2-(4-benzoil-1 -piperazinil)etil]-1 -(2-propil)1 H-indazol-3-carboxamidâ

O cantitate de 0,315 (1,0 mmoli) produs din exemplul 17 și 0,146 ml (1,05 mmoli) trietilamina sunt agitați în 100 ml tetrahidrofuran și răciți rapid într-o baie de gheață. La amestec se adaugă prin picurare 0,116 ml (1,0 mmoli) clorură de benzoil, iar amestecul rezultat se agită timp de 18 h la temperatura camerei, se filtrează și se evaporă pentru a se obține un ulei. Cristalizarea sub formă de sare oxalat din acetat de etil/metanol conduce la obținerea a 0,284 g cristale incolore.

Punct de topire: 105°C. Spectrul de masă: m⁺= 419. Spectrul de masă teoretic: 419,3321; găsit: 419,2315.

Preparatul 4. Prepararea 1-(2-aminoetil)-4-benzilpiperidinei

O cantitate de 5,30 ml (30 mmoli) 4-benzilpiperidină, 7,6 g (30 mmoli) N-(2brometil)ftalimidă și 7,96 g (75 mmoli) carbonat de sodiu sunt încălzite împreună în 150 ml dimetilformamidă la temperatura de 100°C timp de 18 h. Evaporarea dimetilforamidei, diluarea cu apă și extracția cu acetat de etil urmată de spălare cu apă, spălare cu saramură și uscare conduce, după evaporare, la 11,61 g de ulei. Cristalizarea sub formă de sare tosilat din etanol conduce la obținerea a 10,39 g de cristale incolore.

Punct de topire: 194...196°C. Spectrul de masă: m⁺= 348.

Analiză (C₂₉H₃₂N₂O_f,S): teoretic: C, 66,90; H, 6,20; N, 5,38;

găsit: C, 66,68; H, 6,40; N, 5,16.

RO 119617 Β1

O cantitate de 5,05 g (14,0 mmoli) produs intermediar de mai sus sub formă de bază 1 liberă este agitată în 225 ml etanol, timp·în care se adaugă 5,0 ml hidrat de hidrazină. Acest amestec este încălzit la temperatura de reflux timp de 4 h. După răcire, amestecul este 3 filtrat, iar filtratul este evaporat până la obținerea unui reziduu. Acest reziduu este diluat cu grijă cu o soluție 1N de hidroxid de sodiu, urmată de extracții cu dietil eter, uscare și evapo- 5 rare, pentru a se obține 3,13 g de ulei.

Spectrul de masă: nT = 218. 7

Exemplul 19. Prepararea N-[2-(4-benzil-1-piperidinil)etil]-1H-indazol-3-carboxamidei

Se urmează aceeași procedură cu cea descrisă în exemplul 5. Se utilizează următorii 9 reactanți și următoarele cantități: 1,62 g (10 mmoli) acid 1 H-indazol-3-carboxilic, 1,62 g (10 mmoli) Ι,Γ-carbonildiimidazol și produsul intermediar din reparatul 4, evaporat până la 11 obținerea unui solid. Adăugarea de ciclohexan și filtrarea conduc la obținerea a 3,52 g de substanță solidă. 13

Spectrul de masă: m⁺= 363.

Exemplul 20. Prepararea oxalatului de N-[2-(4-benzil-1-piperidinil)etil]-1-(2-propil)- 15 1 H-indazol-3-carboxamidă

Se urmează aceeași procedură cu cea descrisă în exemplul 2. Se utilizează urmă- 17 toarele cantități: 3,50 g (9,7 moli) produs din exemplul 19, 0,390 g (9,7 mmoli) hidrură de sodiu sub forma unei dispersii 60% în ulei mineral și 1,07 ml (10,7 mmoli) 2-iodpropan. Ex- 19 tractele de acetat de etil sunt evaporate până la obținerea a 4,30 g ulei. Purificarea prin cromatografie rapidă silicagel, eluția făcându-se cu clorură de metilen/metanol în raport de 93/7, 21 conduce la obținerea a 2,52 g de ulei. Cristalizarea sub formă de sare oxalat din etanol conduce la obținerea a 2,51 g cristale incolore.23

Punct de topire: 149°C. Spectrul de masă: nT = 404.

Analiză (C₂₇H₃₄N₄O₅): teoretic: C, 65,57; H, 6,93; N, 11,33;25 găsit: C, 65,32; H, 6,86; N, 11,48.

Preparatul 5. Prepararea 2-(2-aminoetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolinei27

O cantitate de 3,76 ml (30 mmoli) 1,2,3,4-tetraizochinolină, 7,6 g (30 mmoli) N-(2-brometil) ftalimidă și 8,0 g (75 mmoli) sunt încălzite împreună în 150 ml dimetilformaidă. la tempe- 29 ratura de 100°C timp de 18 h. Evaporarea dimetilforamidei, diluarea cu apă și extracția cu acetat de etil urmată de spălare cu apă, spălare cu saramură și uscare conduce, după eva- 31 porare, la 10,46 g de ulei. Cristalizarea sub formă de sare tosilat din etanol produce 10,30 g de cristale incolore. 33

Punct de topire: 196...198°C. Spectrul de masă: m⁺= 306.

Analiză (C₂₆H₂₆N₂O₅S): teoretic: C, 65,26; H, 5,48; N, 5,85; 35 găsit: C, 65,37; H, 5,45; N, 5,95.

O cantitate de 3,06 g (10 mmoli) produs intermediar de mai sus sub formă de bază 37 liberă este agitată în 200 ml etanol, timp în care se adaugă 5,0 ml hidrat de hidrazină. Acest amestec este încălzit la temperatura de reflux timp de 4 h. După răcire, amestecul este 39 filtrat, iar filtratul este evaporat până la obținerea unui reziduu. Acest reziduu este diluat cu grijă cu o soluție 1N de hidroxid de sodiu, urmată de extracție cu dietileter, uscare și 41 evaporare pentru a se obține 1,62 g de ulei.

Spectrul de masă: m⁺= 176.43

Exemplul 21. Prepararea N-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-2-izochinolinil)etil]-1 H-indazol-3carboxamidei45

Se urmează aceeași procedură cu cea descrisă în exemplul 5. Se utilizează următoarele cantități: 1,49 g (9,2 mmoli) acid 1H-indazol-3-carboxilic, 1,49 g (9,2 mmoli) 1,1’-47 carbonildiimidazol și 1,62 g (9,2 mmoli) produsul intermediar din preparatul 5. Extractele de acetat de etil sunt evaporate până la obținerea unui solid. Adăugarea de ciclohexan și 49 filtrarea produc o cantitate de 2,73 g substanță solidă.

Spectrul de masă: nT = 321.51

RO 119617 Β1

Exemplul 22. Prepararea oxalatulurde N-[2-( 1,2,3,4-tetrahidro-2-izochinolinil)etil]-1 (2-propil)-1H-indazol-3-carboxamidă

Se urmează aceeași procedură cu cea descrisă în exemplul 2. Se utilizează următoarele cantități: 2,70 g (8,5 moli) produs din exemplul 21,0,340 g (8,5 mmoli) hidrură de sodiu sub forma unei dispersii 60% în ulei mineral și 0,94 ml (9,4 mmoli) 2-iodpropan. Extractele de acetat de etil sunt evaporate până la obținerea a 3,28 g ulei. Purificarea prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluția făcându-se cu clorură de metilen/metanol la raport de 97/3, conduce la obținerea a 2,62 g de ulei. Cristalizarea sub formă de sare oxalat din etanol conduce la obținerea a 2,47 g cristale incolore.

Punct de topire: 191°C. Spectrul de masă: m⁺= 362.

Analiză (C₂₄H₂₈N₄O₅): teoretic: C, 63,70; H, 6,24; N, 12,38;

găsit: C, 63,96; H, 6,47; N, 12,26.

Exemplul 23. Prepararea dioxalatului de N-[2-(4-amino- 1-piperazinil)etil]- 1-(2-propil)1 H-indazol-3-carboxamidă

O cantitate de 8,71 g (18,8 mmoli) produs din exemplul 8, sub formă de sare liberă, este reacționată cu hidrogen gazos în prezența a 5% Pd/C (la temperatura de 25“C, timp de 18 h, la presiunea de 60 psi) într-o soluție de etanol. După filtrarea catalizatorului, etanolul este evaporat până la obținerea unei cantități de 5,0 g ulei. Cristalizarea sub formă de sare dioxalat din metanol/apă conduce la cristale incolore.

Punct de topire: 232°C. Spectrul de masă: m⁺= 329.

Analiză (C₂₂H₃,N₅O₉): teoretic: C, 51,86; H, 6,13; N, 13,75;

găsit: C, 51,61; H, 6,04; N, 13,48.

Exemplul 24. Prepararea oxalatuluide N-[2-(4-metilsulfonHamino-1-piperidinH)etilJ-1(2-propil)-1 H-indazol-3-carboxamidă

O cantitate de 0,330 g (1 mmoli) produs din exemplul 23, sub formă de bază liberă și 0,15 ml (1,05 mmoli) trietilamină sunt agitate în 10,0 ml de tetrahidrofuran și răcite rapid pe baie de gheață. La acest amestec se adaugă prin picurare 0,08 ml (1 mmoli) clorură de metansulfonil, iar amestecul rezultat este agitat timp de 18 h la temperatura camerei. Amestecul este filtrat, iar filtratul este evaporat până la obținerea a 0,401 g de ulei. Purificarea prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluția făcându-se cu clorură de metilen/metanol la raport de 90/10, conduce la obținerea a 0,147 g de produs uleios. Cristalizarea sub formă de sare oxalat din acetat de etil/metanol conduce la obținerea de 0,149 g de cristale incolore.

Punct de topire: 204°C. Spectrul de masă: m⁺ = 407. Spectrul de masă teoretic: 408,2069; găsit: 408,2066.

Exemplul 25. Prepararea oxalatului de N-[2-(4-benzoilamino-1-piperidinil)etil]-1-(2propil)-1 H-indazol-3-carboxamidâ

O cantitate de 0,330 g (1 mmoli) produs din exemplul 23, sub formă de bază liberă, și 0,15 ml (1 mmoli) trietilamină sunt agitate în 10,0 ml de tetrahidrofuran și răcite rapid pe baie de gheață. La acest amestec se adaugă prin picurare 0,116 ml (1 mmoli) clorură de benzonil, iar amestecul rezultat este agitat timp de 18 h la temperatura camerei și filtrat, iar filtratul este evaporat până la obținerea a 0,498 g de produs uleios. Cristalizarea sub formă de sare oxalat din acetat de etil/metanol produce 0,265 g de cristale incolore.

Punct de topire: 130°C. Spectrul de masă: nT= 433.

Analiză (C₂₇H₃₃N₅O₆): teoretic: C, 61,94; H, 6,35; N, 13,38;

găsit: C, 61,73; H, 6,35; N, 13,33.

RO 119617 Β1

Exemplul 26. Prepararea oxalatului de N-[2-(4-benzilcarbonilamino-1 -piperidinil)etil]- 1 1-(2-propil)-1 H-indazol-3-carboxamidă

O cantitate de 0,310 g (0,94 mmoli) produs din xemplul 23, sub formă de bază liberă, 3 și 0,13 ml (0,94 mmoli) trietilamină sunt agitate în 10,0 ml de tetrahidrofuran și răcite brusc pe baie de gheață. La acest amestec se adaugă prin picurare 0,12 ml (0,94 mmoli) clorură 5 de fenilacetil, iar amestecul rezultat este agitat timp de 18 h la temperatura camerei și filtrat, iar filtratul este evaporat până la obținerea unui produs uleios. Cristalizarea sub formă de 7 sare oxalat din acetat de etil/metanol produce o cantitate de 0,176 g de cristale incolore.

Punct de topire: 168’C. Spectrul de masă: m⁺= 447.9

Analiză (C₂₈H33N₅O₆): teoretic: C, 62,56; H, 6,56; N, 13,03;

găsit: C, 62,61; H, 6,65; N, 12,83.11

Exemplul 27. Prepararea oxalatului de N-[2-(4-(1-adamantilcarbonilamino)-1-piperidinil)etil]- 1-(2-propil)-1 H-indazol-3-carboxamidă13

O cantitate de 0,330 g (1 mmoli) produs din exemplul 23, sub formă de bază liberă și 0,15 ml (1,05 mmoli) trietilamină sunt agitate în 10,0 ml de tetrahidrofuran și răcite brusc 15 pe baie de gheață. La acest amestec se adaugă, prin picurare, 0,199 ml (1 mmoli) clorură de adamantancarbonil, iar amestecul rezultat este agitat timp de 18 h la temperatura 17 camerei și filtrat, iar filtratul este evaporat până la obținerea a 0,565 g de produs uleios. Cristalizarea sub formă de sare oxalat din acetat de etil/metanol produce o cantitate de 19

0,267 g de cristale incolore.

Punct de topire: 228“C. Spectrul de masă: m⁺ = 491.21

Analiză (C₃₁H₄₃N₅O₆): teoretic: C, 64,01; H, 7,45; N, 12,04;

găsit: C, 63,89; H, 7,53; N, 12,12.23

Exemplul 28. Prepararea oxalatului de N-[2-(4-acetilamino-1-piperidinil)etil]-1-(2propil)-1 H-indazol-3-carboxamidă25

O cantitate de 0,330 g (1 mmoli) produs din exemplul 23, sub formă de bază liberă și 0,15 ml (1,05 mmoli) trietilamină sunt agitate în 10,0 ml de tetrahidrofuran și răcite brusc 27 pe baie de gheață. La acest amestec se adaugă, prin picurare, 0,071 ml (1 mmoli) clorură de acetil, iar amestecul rezultat este agitat timp de 18 h la temperatura camerei și filtrat, iar 29 filtratul este evaporat până la obținerea a 0,360 g de produs uleios. Cristalizarea sub formă de sare oxalat din acetat de etil/metanol produce o cantitate de 0,243 g de cristale incolore. 31 Punct de topire: 176’C. Spectrul de masă: m⁺= 371. Analiză (C₂₂H₃₁N₅O₆): teoretic: C, 57,25;

H, 6,77; N, 15,17; găsit: C, 56,95; H, 6,74; N, 14,99.33

Exemplul 29. Prepararea oxalatului de N-[2-(4-propionilamino)-1 -piperidinil)etil]-1 -(2propil)-1 H-indazol-3-carboxamidă35

O cantitate de 0,310 g (0,94 mmoli) produs din exemplul 23, sub formă de bază liberă și 0,13 ml (0,94 mmoli) trietilamină sunt agitate în 10,0 ml de tetrahidrofuran și răcite37 brusc pe baie de gheață. La acest amestec se adaugă, prin picurare, 0,08 ml (0,94 mmoli) clorură de propionil, iar amestecul rezultat este agitat timp de 18 h la temperatura camerei 39 și filtrat, iar filtratul este evaporat până la obținerea unui produs uleios. Cristalizarea sub formă de sare oxalat din acetat de etil/metanol produce o cantitate de 0,168 g de cristale 41 incolore.

Punct de topire: 169°C. Spectrul de masă: m⁺= 385. 43

Analiză (C₂₃H₃₃N₅O₆): teoretic: C, 58,09; H, 6,99; N, 14,73;

găsit: C, 57,79; H, 6,93; N, 14,46. 45

RO 119617 Β1

Exemplul 30. Prepararea oxalatuluide N-[2-(4-butirilamino)-1-piperidinil)etil]-1-(2propil)- 1H-indazol^:3-carboxamidă

O. cantitate de 0_;330 g (i mmoli) produs din.exemplul 23, sub formă de bază liberă și 0,15 ml (1,05 mmoli) trietilamină sunt agitate în 10,0 ml de tetrahidrofuran și răcite brusc pe baie de gheață. La acest amestec se adaugă, prin picurare, 0,01 ml (0,1 mmoli) clorură de butiril, iar amestecul rezultat este agitat timp de 18 h la temperatura camerei și filtrat, iar filtratul este evaporat până la obținerea a 0,389 g de produs uleios. Cristalizarea sub formă de sare oxalat din acetat de etil/metanol produce o cantitate de 0,150 g de cristale incolore.

Punct de topire: 122°C. Spectrul de masă: m⁺= 399.

Analiză (C₂₄H₃₅N₅O₆): teoretic: C, 58,88; H, 7,21; N, 14,32;

găsit: C, 58,60; H, 7,15; N, 14,30.

Exemplul 31. Prepararea N-[2-(4-valerilamino)-1-piperidinil)etil]-1-(2-propil)-1Hindazol-3-carboxamidei

O cantitate de 0,330 g (1 mmoli) produs din exemplul 23, sub formă de bază liberă și 0,15 ml (1,05 mmoli) trietilamină sunt agitate în 10,0 ml de tetrahidrofuran și răcite brusc pe baie de gheață. La acest amestec se adaugă, prin picurare, 0,12 ml (1 mmoli) clorură de valeril, iar amestecul rezultat este agitat timp de 18 h la temperatura camerei și filtrat, iar filtratul este evaporat până la obținerea a 0,385 g de produs uleios. Cristalizarea din dietileter dă o cantitate de 0,176 g de cristale incolore.

Punct de topire: 1O7...1O9°C. Spectrul de masă: m⁺= 413.

Analiză (C₂₃H₃₅N₅O₆): teoretic: C, 66,80; H, 8,53; N, 16,93;

găsit: C, 66,59; H, 8,66; N, 17,04.

Exemplul 32. Prepararea oxalatuluideN-[2-(4-izobutirilamino)-1-piperidinil)etil]-1-(2propil)-1 H-indazol-3-carboxamidă

O cantitate de 0,330 g (1 mmoli) produs din exemplul 23, sub formă de bază liberă și 0,15 ml (1,05 mmoli) trietilamină sunt agitate în 10,0 ml de tetrahidrofuran și răcite brusc pe baie de gheață. La acest amestec se adaugă, prin picurare, 0,10 ml (1 mmoli) clorură de izobutiril, iar amestecul rezultat este agitat timp de 18 h la temperatura camerei și filtrat, iar filtratul este evaporat până la obținerea a 0,417 g de produs uleios. Cristalizarea sub formă de sare oxalat din acetat de etil/metanol produce o cantitate de 0,194 g de cristale incolore.

Punct de topire: 193°C. Spectrul de masă: m⁺= 399.

Analiză (C₂₄H₃₅N₅O₆): teoretic: C, 58,88; H, 7,21; N, 14,30;

găsit: C, 58,60; H, 6,95; N, 14,11.

Exemplul 33. Prepararea oxalatuluideN-[2-(4-trimetilacetilamino)-1-piperidinil)etil]1 -(2-propil)-1 H-indazol-3-carboxamidă

O cantitate de 0,330 g (1 mmoli) produs din exemplul 23, sub formă de bază liberă și 0,15 ml (1,05 mmoli) trietilamină sunt agitate în 10,0 ml de tetrahidrofuran și răcite brusc pe baie de gheață. La acest amestec se adaugă, prin picurare, 0,12 ml (0,1 mmoli) clorură de trimetilacetil, iar amestecul rezultat este agitat timp de 18 h la temperatura camerei și filtrat, iar filtratul este evaporat până la obținerea a 0,384 g de produs uleios. Cristalizarea sub formă de sare oxalat din 2-propanol dă o cantitate de 0,297 g de cristale incolore.

Punct de topire: 194°C. Spectrul de masă: m⁺= 413.

Analiză (C₂₅H₃₇N₅O₆): teoretic: C, 59,63; H, 7,41; N, 13,91;

găsit: C, 59,47; H, 7,62; N, 13,63.

Exemplul 34. Prepararea oxalatului de N-[2-(4-benzilaminocarbonilamino)-1piperidinil)etilj-1 -(2-propil)-1 H-indazol-3-carboxamidă

O cantitate de 0,330 g (1 mmoli) produs din exemplul 23, sub formă de bază liberă este agitată în 8 ml de tetrahidrofuran și răcită pe baie de gheață la 10°C. La acest amestec

RO 119617 Β1 se adaugă, prin picurare, 0,12 ml (1 mmoli) benzilizocianat, iar amestecul rezultat este ăgitat1 timp de 1,5 h la temperatura camerei și evaporat până la obținerea unui produs uleios. Cristalizarea sub formă de sare oxalat din etanol produce o cantitate de 0,319 g cristale incolore.3

Punct de topire: 168’C. Spectrul de masă: m⁺= 463. Spectrul de masă teoretic:

463,2821; găsit: 463,2838.5

Exemplul 35. Prepararea oxalatului de N-[2-(4-fenilaminocarbonilamino)-1-piperidinil) etil]-1-(2-propil)-1 H-indazol-3-carboxamidă7

O cantitate de 0,330 g (1 mmoli) produs din exemplul 23, sub formă de bază liberă, este agitată în 8 ml de tetrahidrofuran și răcită pe baie de gheață la 10°C. La acest amestec 9 se adaugă, prin picurare, 0,11 ml (1 mmoli) fenilizocianat, iar amestecul rezultat este agitat timp de 1,5 h la temperatura camerei și evaporat până la obținerea unui produs uleios. 11 Cristalizarea sub formă de sare oxalat din etanol conduce la obținerea a 0,299 g cristale incolore. 13

Punct de topire: 198°C. Spectrul de masă: m⁺= 449.

Analiză (C₂₇H₃₄N₆O₆): teoretic: C, 60,21; H, 6,36; N, 15,60; 15 găsit: C, 60,42; H, 6,60; N, 15,47.

Exemplul 36. Prepararea oxalatului de N-[2-(4-fluorfenilaminocarbonilamino)-1-pipe- 17 ridinil)etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazol-3-carboxamidă

O cantitate de 0,330 g (1 mmoli) produs din exemplul 23, sub formă de bază liberă, 19 este agitată în 8 ml de tetrahidrofuran și răcită pe baie de gheață la 10”C. La acest amestec se adaugă, prin picurare, 0,11 ml (1 mmoli) 4-fluorfenilizocianat, iar amestecul rezultat este 21 agitat timp de 1,5 h la temperatura camerei, iar filtratul este evaporat până la obținerea unui produs uleios. Cristalizarea sub formă de sare oxalat din acetat de etil/metanol conduce la 23 obținerea a 0,147 g cristale incolore.

Punct de topire: 158°C. Spectrul de masă: m⁺ = 466.25

Analiză (C₂₇H₃₃N₆O₆): teoretic: C, 58,27; H, 5,98; N, 15,10;

găsit: C, 58,48; H, 6,23; N, 14,94.27

Exemplul 37. Prepararea oxalatului de N-[2-(4-(3-hidroxi-1-adamantilcarbonilamino)1 -piperidinil)etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazol-3-carboxamidă29

Un amestec de 1,07 g (5,45 mmoli) de acid 3-hidroxi-1 -adamantilcarboxilic și 0,88 g (5,45 mmoli) de 1,1’-carbonildiimidazol în 10 ml de dimetilforamidă este agitat timp de 2 h 31 la temperatura mediului ambiant. La această soluție se adaugă prin picurare 1,80 g (5,45 mmoli) din produsul din exemplul 23 în 7 ml de dimetilformamidă. Amestecul de reacție este 33 agitat timp de 18 h și apoi concentrat în vid, diluat cu diclormetan și solidele sunt îndepărtate prin filtrare. Produsul brut este purificat cu ajutorul cromatografiei (silicagel, eluția făcându-se 35 cu diclormetan/metanol în raport de 9:1) pentru a obține 1,30 g (randament 47%) din produsul dorit sub forma unei spume. Tratamentul ulterior al produsului cu 0,23 g (2,6237 mmoli) de acid oxalic în 20 ml de etanol conduce după concentrarea soluției la 1,51 g sare oxalat (LSN 343031).39 ’H-RMN (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8,51 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,9 (br, s, 3H), 7,78 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 5,06 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,52 (m, 2H),41

3,24 (br, t, 2H), 3,07 (br, t, 2H), 2,11 (br, s, 2H), 1,82 (m,4H), 1,64 (m, 6H), 1,55 (m, 10H),

1,48 (br, s, 2H).43

Exemplul 38. Prepararea oxalatului de N-[2-(4-(4]-hidroxi-1-adamantilcarbonilamino)-1 -piperidinil)etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazol-3-carboxamidă45

Un amestec de 0,50 g (2,55 mmoli) de acid 4-hidroxi-1 -adamantilcarboxilic și 0,44 g (2,71 mmoli) de 1 ,Γ-carbonildiimidazol în 10 ml de dimetilforamidă este agitat timp de 2 h 47

RO 119617 Β1 la temperatura mediului ambiant. Lâ această soluție se adaugă prin picurare 0,90 g (2,75 mmoli) de produs din exemplul 23 în 7 ml de dimetilformamidă. Amestecul de reacție este agitat timp de 18 h și apoi concentrat în vid, diluat cu diclormetan, iar solidele îndepărtate prin filtrare. Produsul brut este purificat prin cromatografie (silicagel, eluția făcându-se cu diclormetan/metanol în raport de 9:1) pentru a obține 0,71 g (randament 55%) din produsul dorit sub forma unei spume. Tratamentul ulterior a 500 mg de produs cu 88 g de acid oxalic în 15 ml de etanol conduce, după concentrarea soluției, la 580 mg de sare oxalat (LSN 343032).

¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,46 (t, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,3(br, s, 3H), 5,04 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,59 (m, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 1,69 (m, 13H), 1,47 (d, 6H), 1,25 (d, 2H).

Compușii reprezentativi ai prezentei invenții au fost testați din punct de vedere biologic pentru a demonstra interacțiunea lor cu receptorul 5-HT₄. Testul a fost efectuat pe mușchiul neted al esofagului, proaspăt îndepărtat de la șobolani rasa Wistar de sex masculin cântărind fiecare 250...300 g. Șobolanii au fost uciși prin discolare cervicală, iar esofagul a fost îndepărtat și disecat astfel încât să fie liber de țesutul conex. Esofagele au fost utilizate sub formă de preparate longitudinale, obținându-se două preparate de la fiecare animal. Țesuturile au fost legate cu un fir la fiecare capăt, capătul inferior fiind legat la o vergea de sticlă staționară, iar capătul superior la un convertizor de forță. Țesuturile au fost montate în băi de organe conținând 10 ml de soluție Krebs modificată având următoarea compoziție (milimolară): clorură de sodiu (NaCI) 118,2; clorură de calciu (CaCI. 2H₂O) 1,6; KH₂PO₄ 1,2; sulfat de magneziu (MgSOJ 1,2; dextroză 10,0; și bicarbonat de sodiu (NaHCO₃) 24,8. Soluțiile de baie de țesuturi au fost menținute la temperatura de 37°C și aerate cu 95% O₂ - 5% CO₂. Țesuturile au fost introduse sub o forță de repaus optimă, 1 g, și au fost lăsate pentru echilibrare timp de 1 h înainte de expunere la medicamente. Contracțiile izometrice au fost înregistrate ca modificări în grame ale forței, pe un aparat de tip Modular Instruments Inc. (Melvern, Pa) model M4000 sistem achiziție date cu convertizoare Sensotec (Columbus, Ohio) model MBL 5515-02.

Pentru studiile cu agoniști sau antagoniști parțiali țesuturile au fost preincubate cu vehicule sau cu antagonist timp de 45 min. Toate medicamentele au fost preparate zilnic în apă deionizată și menținute în gheață pe durate experimentului. Aceste țesuturi au fost contractate părin incubare cu 10⁷... 10 ⁵ M carbamilcolină, și au fost relaxate prin adăugare de serotonină la 10'⁸...10'¹° M, tratament care relaxează țesutul și reduce contracția provocată de carbamilcolină. Adăugarea unui compus din prezenta invenție antagonizează răspunsul serotoninei și reduce relaxările observate ale țesutului. Teste reperate ale fiecărui compus la concentrații diferite au fost efectuate și a fost calculată concentrația care a provocat deplasarea dublă a curbei de relaxare. Această concentrație este raportată aici drept logaritm negativ. în fiecare din cazuri, s-a calculat SEM-ul datelor și este arătat mai jos pentru numărul de experimente efectuate cu fiecare dintre componenți.

Compusul din Exemplul nr.	-Log Hd
1	7,5 + 0,01 (4)
2	8,0 ±0,3 (9)
4	8,1 ±0,4 (3)
6	8,2 ±0,1 (5)
8	8,8 ±0,2 (15)
10	7,7 ±0,1 (3)

RO 119617 Β1

Compusul din Exemplul nr.	-Log Hb
12	8,0 ±0,6 (4)
14	7,8 ±0,2 (7)
16	8,0 ±0,3 (6)
18	7,5 ±0,4 (4)
20	7,3 ± 0,2 (5)
22	8,0 ± 0,3 (4)
23	6,8 ±0,1 (4)
24	7,9 ±0,6 (4)
25	8,6 ± 0,2 (8)
26	8,4 ± 0,2 (8)
27	9,9 ± 0,4 (6)
28	8,3 ± 0,3 (4)
29	8,5 ± 0,2 (3)
30	7,8 ± 0,3 (4)
31	7,7 ± 0,4 (4)
32	8,6 ± 0,2 (5)
33	8,5 ± 0,3 (3)
34	8,3 ± 0,4 (3)
35	8,0 ± 0,2 (3)
36	7,6 ± 0,5 (3)
37	89
38	87

Datele de mai sus demonstrează că compușii din prezenta invenție prezintă o afinitate extrem de ridicată pentru receptorul de 5-HT₄. Suplimentar s-a găsit că compușii din prezenta invenție au o durată de acționare in vivo lungă, care este foarte utilă, în mod deosebit dacă se compară cu cisaprida, un compus cunoscut ca prezent având o mare afinitate pentru receptorul de 5-HT₄. Este, de asemenea, de remarcat că compușii din prezenta invenție sunt în mod remarcabil mai acitivi în ceea ce privește afinitatea lor la receptorul de

5-HT₄ decât în alte activități și la alți receptori; selectivitatea este adeseori demonstrată prin diferențele de concentrație în valori de două sau chiar de trei ordine de mărime pentru a realiza aceeași activitate de legare.

în mod corespunzător, metodele din prezenta invenție sunt foarte active în afectarea receptorului de 5-HT₄ și în mod deosebit în asigurarea unui efect antagonist la același receptor. Datorită proprietăților lor, compușii conform invenției sunt administrați așa cum s-a descris mai înainte într-o doză eficientă pentru pacientul carea are nevoie de un asemenea efect la receptorul 5-HT₄ sau care are nevoie de tratament sau profilaxie a disfuncției sau tulburării receptorului 5-HT₄. O doză eficientă, în lumina prezentei invenții, este o cantitate de compus care este adecvată pentru asigurarea efectului dorit, sau care să asigure tratamentul necesar în ceea ce privește tulburarea respectivă. Compușii sunt eficienți, în general, la doze destul de mici și sunt eficienți într-un domeniu de dozare substanțial de mare. Dozele eficiente sunt în mod obișnuit cuprinse în domeniul de la aproximativ 30 mg/kg/zi de greutate de corp. Așa cum se obișnuiește în tratamentele farmaceutice, doza zilnică poate fi administrată o dată, sau împărțită în mai multe doze, la aprecierea medicului însărcinat cu tratamentul. Un domeniu mai preferat al dotelor este cel de la aproximativ 0,1 până la aproximativ 3,0 mg/kg/zi. Cititorul trebuie să înțeleagă că doza pentru un subiect dat trebuie întotdeauna stabilită de către medicul curant și că doza este supusă modificărilor în funcție de gabaritul pacientului, de constituția pacientului, dacă este un om slab sau gras, de

RO 119617 Β1 caracteristicile anumitului compus ales, de intensitatea simptomelor pacientului sau de dezvoltarea bolii, și poate că și de factori psihologici care pot afecta răspunsurile fiziologice ale pacientului.

Invenția este eficientă la mamifere care posedă receptor 5-HT₄; pacienții preferați sunt însă oamenii.

Așa cum s-a menționat pe scurt mai înainte, diferite funcțiuni fiziologice s-a arătat a fi influențate de către receptorul 5-HT₄. în mod corespunzător, compușii prezentei invenții sunt folositori în tratamentul sau profilaxia patologiilor sistemului nervos central cum sunt anxietatea, durerile, stările depresive, schizofrenia, tulburările de memorie și stările demențiale; patologiile tractului gastro-intestinal cum sunt sindromul de iritare a intestinelor, greața, boala refluxului esofagial, dispepsia, tulburări de motilitate gastro-intestinală și constipația; tulburări cardio-vasculare cum sunt fibrilația atrială, aritmia și tahicardia; și tulburări genitourinare cum sunt retenția urinară, incotinența urinară și durerile la urinare. Raporturile de dozare pentru tratamentul tulburărilor menționate mai înainte sunt cele care au fost menționate ca fiind eficiente pentru blocarea receptorului 5-HT₄, întrucât tratamentul sau profilaxia este obținută prin activitatea la acest receptor.

Este uzuală formularea produselor farmaceutice în vederea administrării, pentru a asigura controlul dozajului și stabilitatea produsului la livrare și depozitare și metodele uzuale de formulare sunt pe deplin aplicabile compușilor reprezentați de formula I. Asemenea compoziții, cuprind cel puțin un agent purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic, sunt prețioase și noi, datorită prezenței compușilor reprezentați de formula I aici de față. Cu toate că chimiștii din domeniul farmaceutic cunosc multe moduri eficiente de a formula produse farmaceutice, a căror tehnologie este aplicabilă și prezenților compuși, este necesar să se facă anumite precizări legate de acest subiect.

Metodele uzuale de formulare utilizate în știința farmaceutică, precum și tipurile uzuale de compoziții pot fi utilizate, incluzând tablete, tablete care se sug, capsule, soluții, soluțiii parenterale, pulverizatoare internazale, sau pulberi intranazale, comprimate, supozitoare, plasturi transdermici și suspensii. în general, compozițiile conțin de la aproximativ 0,5% până la aproximativ 50% de compus din total, în funcție de doza dorită și tipul compoziției ce urmează a fi utilizată. Cantitatea de compus, totuși, este cel mai bine definită drept cantitate eficientă, respectiv, cantitatea din fiecare component ce asigură doza dorită pentru pacientul care are nevoie de un asemenea tratament. Activitatea compușilor un depinde de natura compoziției, astfel încât compozițiile sunt alese și formulate ținând cont doar de utilitate și economicitate. Orice compus poate fi formulat în orice formă de compoziție dorită. Anumite discuții privind diferitele compoziții sunt prevăzute totuși aici, urmate de unele formulări caracteristice.

Capsulele sunt preparate prin amestecarea compusului cu un diluant adecvat și umplerea capsulelor cu o cantitate corespunzătoare de amestec. Diluanții uzuali includ substanțe inerte sub formă de pulberi cum este amidonul de diferite tipuri, celuloza sub formă de pulbere, în special celuloza cristalină și semicristalină, zaharuri cum este fructoza, manitolul și sucroza, făină de cereale și pulberi comestibile similare.

Tabletele sunt preparate prin comprimare directă, prin granulare umedă, sau prin granulare uscată. Formulările lor încorporează în mod obișnuit diluanți, lianți, lubrifianți și substanțe dezintegratoare, precum și compusul respectiv. Diluanții tipici includ, de exemplu, diferite tipuri de amidon, lactoză, manitol, caolin, fosfat de calciu sau sulfat de calciu, săruri anorganice cum este clorură de sodiu și zahăr pulbere. Derivați ai celulozei sub formă de pulbere sunt de asemenea utilizabili. Lianții sau agerițirde legare tipici pentru tablete sunt

RO 119617 Β1 substanțe ca lactoza, fructoza, glucoza și altele asemenea. Rășinile naturale și sintetice pre- 1 zintă de asemenea interes, incluzând guma arabică, alginați, metilceluloză, polivinilpirolidină și altele asemenea. Polietilenglicolul, etilenceluloza și cerurile pot fi de asemenea utilizate 3 ca lianți.

Un lubrifiant este necesar într-o formulare de tablete pentru a preveni blocarea ta- 5 bietei și a poansonului în· matriță. Lubrifiantul este ales dintre substanțe solide cu proprietăți de ungere cum este talcul, stearatul de magneziu și calciu, acid stearic și uleiuri vegetale 7 hidrogenate.

Substanțele de dezintegrare pentru tablete sunt substanțe care se umflă atunci când 9 sunt umezite în scopul ruperii tabletei și eliberării compusului. Acestea includ amidon, argilă, celuloze, algine și rășini. Pot fi utilizate mai special, amidon de porumb și de cartofi, metil- 11 celuloza, agar, bentonită, celuloză din lemn, burete natural sub formă de pulbere, rășini schimbătoare de cationi, acid alginic, rășină guar, pulpă de citrice și carboximetilceluloză, 13 de exemplu, precum și laurii sulfat de sodiu.

Formulările enterice sunt adeseori utilizate pentru a proteja ingredientul activ de 15 conținuturile puternic acide ale stomacului. Asemenea formulări sunt create prin acoperirea unei forme de dozare solidă cu o peliculă dintr-un polimer care este insolubilă în medii acide, 17 dar este solubilă în medii alcaline. Exemple de asemenea pelicule sunt cele de ftalat de acetat de celuloză, ftalat de acetat de polivinil, ftalat de hidroxipropilmetilceluloză și acetat 19 succinat de hidroxipropilmetilceluloză.

Tabletele sunt adeseori acoperite cu zahăr drept aromatizant și izolant, sau cu agenți 21 de protecție ce formează o peliculă pentru a modifica proprietățile de diluție ale tabletei. Compușii pot fi de asemenea formulați sub formă de tablete care se sug, prin utilizarea unor 23 cantități mari de substanțe plăcute la gust cum este manitolul, în formulări, care în prezent au devenit o practică bine stabilită. Formulări de tablete care se dizolvă instantaneu sunt de 25 asemenea folosite frecvent, în prezent, astfel încât pacientul să consume întreaga doză, precum și pentru a se înlătura dificultatea de a înghiți obiecte solide care îi deranjează pe 27 unii pacienți.

Atunci când se dorește să se administreze combinația sub formă de supozitor, pot 29 fi utilizate bazele obișnuite. Uleiul de cocos este baza tradițională pentru supozitoare, care poate fi modificată prin adăugare de ceruri pentru a crește ușor punctul lui de topire. Bazele 31 de supozitoare miscibile cuprinzând, în mod special, polietilengIicoli de diferite greutăți moleculare sunt, de asemenea, de largă răspândire. 33

Plasturii transdermici au devenit recent foarte utilzați. Ei cuprind, în general, o compoziție rășinoasă în care se dizolvă total sau parțial medicamentele, care este menținută în 35 contact cu pielea de către o peliculă ce protejează compoziția. în acest domeniu au apărut recent multe brevete. Alte compoziții de plasturi, mai complicate, sunt de asemenea folosite, 37 în special cele având o membrană străbătută de numeroși pori prin care medicamentele sunt pompate prin acțiunea osmozei. 39

Se dau în continuare următoarele formulări caracteristice:

Formularea 141

Capsule tari din gelatină sunt preparate folosind următoarele ingrediente:

Cantitate (mg/capsulă)

Compusul din exemplul 27 .............................................. 2045

Amidon, uscat200

Stearat de magneziu...................................................1047

Total...........................ΓΓΓ.~~Γ230

RO 119617 Β1

Formularea 2

O .tabletă este preparată folosind următoarele ingrediente:

. Cantitate (mg/tabletă)

Compusul din Exemplul 28 ................................ . 10

Celuloză microcristalină ................· 400

Dioxid de siliciu tratat10

Acid stearic5

Total425

Componenții au fost amestecați și apoi comprimați pentru a forma tablete care cântăresc 425 mg.

Formularea 3

Tabletele, fiecare dintre ele conținând 10 mg de ingredient activ, sunt preparate după cum urmează:

Cantitate (mg/tabletă)

Compusul din exemplul 810

Amidon45

Celuloză microcristalină 35

Polivinilpirolidonă (sub formă de soluție 10% în apă) 4

Carboximetil amidon de sodiu 4,5

Stearat de magneziu 0,5

Talc 1

Total 100

Ingredientul activ, amidonul și celuloza au fost trecute printr-o sită U.S. No. 45 mesh și amestecate intim. Soluția apoasă conținând polivinilpirolidonă este amestecată cu pulberea rezultată, iar amestecul este trecut apoi printr-o sită U.S. No. 14 mesh. Granulele astfel produse sunt uscate la temperatura de 50°C și trecute printr-o sită U.S. No. 18 mesh. Se adaugă apoi carboximetil amidon de sodiu, stearat de magneziu și talc, trecute în prealabil printr-o sită U.S. No. 60 mesh, la granule care, după amestecare, sunt comprimate într-o mașină de tabletat în vederea obținerii unor tablete cântărind fiecare 100 mg.

Formularea 4

Capsulele, conținâd fiecare 30 mg de ingredient activ, sunt preparate după cum urmează:

Cantitate (mg/capsulă)

Compusul din exemplul 11 30

Amidon59

Celuloză microcristalină 59

Stearat de magneziu 2

Total 150

Ingredientul activ, celuloza, amidonul și stearatul de magneziu au fost amestecate, trecute printr-o sită U.S. No. 45 mesh și încărcate în capsule tari din gelatină în cantitate de 150 mg.

RO 119617 Β1

Formularea 51

Supozitoarele, conținâd fiecare 5 mg de ingredient activ, sunt preparate după cum urmează:3

Cantitate (mg/supozitor)

Compusul din exemplul 21 ..................... 55

Gliceride ale acizilor grași saturați 2000

Total......................:......................................20057

Ingredientul activ este trecut printr-o sită U.S. No. 60 mesh și suspendat în gliceride9 ale acizilor grași saturați, topite în prealabil utilzând minimum de căldură necesară. Amestecul a fost apoi turnat într-o matriță de supozitor având capacitatea nominală de 2 g 11 și lăsat să se răcească.

Formularea 6

Suspensiile, conținând fiecare 10 mg de ingredient activ per doză de 5 ml, sunt preparate după cum urmează:

Cantitate (mg/capsulă)

Compusul din exemplul 6 ........................................... 10mg

Carboximetilceluloză de sodiu.........................................50mg

Sirop...........................................................1,25ml

Soluție de acid benzoic.............................................0,10ml

Aromeq.v.

Colorant q.v.

Apă purificată până la un total de 5 ml

Ingredientul activ trecut printr-o sită U.S. No. 45 mesh și amestecat cu carboximetilceluloză de sodiu și cu sirop, în vederea formării unei paste omogene. Soluția 27 de acid benzoic, aromele și colorantul au fost diluate cu o porțiune de apă și adăugate sub agitare. S-a adăugat apoi suficientă apă pentru a rezulta volumul cerut. 29

Formularea 731

Formularea intravenoasă poate fi preparată după cum urmează:

Cantitate (mg/capsulă)

Compusul din exemplul 32 .......................................... 10mg 35

Soluție salină izotonică (Ser fiziologic) ................................ 1000ml

Claims (13)

1. Derivați de indazolcarboxamidă cu formula :

RO 119617 Β1 caracterizați prin aceea că,

R este hidrogen, alchil C,-C₆, cicloalchil C₃-C₆,

R’ este hidrogen, halo, alchil C,-C₄, hidroxi, alcoxi C,-C₄ sau alchiltio, cian, trifJuorometil, carboxamido, moho- sau d/(alchil C,-C₄) carboxamido, m, n și o sunt în mod independent 0-5, cu condiția ca suma lui m, n și o să fie 2-5,

R² este hidrogen sau alchil C,-C₄,

R³ și R⁴ împreună cu atomul de azot, atom la care sunt legați formează 1 -pirolidinil, 1piperazinil, 1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinil, 2,3-dihidro-1 -indolinil, 4-morfolinil, 1 -piperidinil sau 1-hexametileniminil, substituit cu fenil, naftil, (fenil sau naftil) (alchil C,-C3), (fenil sau naftil) (alcanoil C,-C3), amino, mono- sau d/țalchil C1-C4)amino, sau o grupare cu formula NH-Y-R⁵, cu condiția ca o grupare piperazinil sau morfolinil să nu fie substituită cu amino, mono- sau cf/(alchil C,-C4)amino, sau -NH-Y-R⁵, în care o grupare fenil sau naftil este nesubstituită sau substituită cu 1-3 grupări halo, alchil 0,-63 ^sau alcoxi C,-C₃,

Y este carbonil, sulfonil, aminocarbonil sau oxicarbonil,

R⁵ este alchil C,-C₆, cicloalchil C₃-C₈, biciclo- sau tricicloalchil C_G-C,,, (fenil sau naftil) (alchil C,-C₃), fenil sau naftil, în care o grupare cicloalchil, biciclo- sau tricicloalchil, fenil sau naftil este nesubstituită sau substituită cu 1-3 grupe hidroxi, halo, alchil 0,-03 ^sau alcoxi C,-C₃, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.

2. Derivați de indazolcarboxamidă conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că m + n+ o este 2...4.

3. Derivați de indazolcarboxamidă conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că R este hidrogen sau alchil C,-C₆.

4. Derivați de indazolcarboxamidă conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că R¹ este hidrogen, halo, alchil C,-C₄, sau alcoxi C,-C₄.

5. Derivați de indazolcarboxamidă conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că gruparea formată prin combinarea lui R³ și R⁴ cu atomul de azot la care sunt legați este substituită cu fenil, naftil, (fenil sau naftil) (alchil C,-C₃), (fenil sau naftil) (alcanoil C,-C₃).

6. Derivați de indazolcarboxamidă conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că gruparea formată prin combinarea lui R³ și R⁴ cu atomul de azot la care sunt legați este substitută cu o grupare cu formula -NH-Y-R⁵.

7. Derivat de indazolcarboxamidă conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este ales dintre N-[2-(4-(3-hidroxi-1 -adamantilcarbonilamino)-1 -piperidinil)etil]-1 (2-propil)1H-indazol-3-carboxamidă sau

N-[2-(4-(4-h idroxi-1 -adamantilcarbonilamino)-1 -piperidinil) etil]-1 -(2-proprl)-1 H-indazol-3carboxamidă,

N-[2-(4-benziloxicarbonilamino-1 -piperidinil)etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazol-3-carboxamidă, N-[2-(4-acetilamino-1 -piperidinil)etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazol-3-carboxamidă, sau N-[2-(4-(1 -adamantilcarbonilamino)-1 -piperidinil)etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazol-3-carboxamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestora.

8. Derivați de indazolcarboxamidă cu formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, revendicați ca în oricare dintre revendicările 1...6, pentru utilizarea la tratamentul sau profilaxia tulburărilor cauzate de, sau influențate de, receptorul de 5-HT₄.

RO 119617 Β1

9. Procedeu de preparare a derivaților de indazolcarboxamidă cu formula:

R este hidrogen, alchil Ο,-Οθ, cicloalchil C₃-C₆,

R' este hidrogen, halo, alchil 0,-04, hidroxi, alcoxi C,-C₄ sau alchiltio, cian, trifluorometil, carboxamido, mono- sau d/(alchil C₁-C₄)carboxamido, m, n și o sunt în mod independent 0-5, cu condiția ca suma lui m, n și o să fie 2-5,

R² este hidrogen sau alchil 0,-0₄,

R³ și R⁴ se combină cu atomul de azot la care sunt legați pentru a forma 1 -pirolidinil, 1,2,3,4 tetrahidro-2-izochinolinil, 2,3-dihidro-1 -indolinil, 1-piperidinil sau 1-hexametileniminil, substituită cu o grupare cu formula -NH-Y-R⁵,

Y este carbonil,

R⁵ este cicloalchil C₃-C₈, biciclo- sau tricicloalchil Οθ-C,,, (fenil sau naftil)(alchil C,-C₃), fenil sau naftil, în care o grupare cicloalchil, biciclo- sau tricicloalchil, fenil sau naftil este substituită cu 1-3 grupări hidroxi, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde reacționarea unui compus cu formula I, în care R³ și R⁴ se combină cu atomul de azot la care sunt legați pentru a forma 1-pirolidinil, 1,2,3,4-tetrahidro-2izochinolini, 2,3-dihidro-1-indolinil, 1-piperidinil sau 1-hexametileniminil substituit cu amino, cu un compus cu formula HO₂C-R, în prezența unui agent de cuplare pentru reacțiile de formare de amină.

10. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde ca ingredient activ un derivat de indazolcarboxamidă cu formula I sau o sare acceptabilă 29 farmaceutic, a acestuia, în asociere cu unul sau mai mulți purtători acceptabili farmaceutic, ai acestuia. 31

11. Compoziție farmaceutică conform revendicării 11, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde ca ingredient activ un derivat de indazolcarboxamidă cu formula I, în care 33 R este hidrogen sau alchil C,-C₆, împreună cu un purtător aceptabil farmaceutic, al acestuia.

12. Compoziție farmaceutică conform revendicării 11, caracterizată prin aceea că 35 aceasta cuprinde ca ingredient activ un derivat de indazolcarboxamidă cu formula I, în care

R' este hidrogen, halo, alchil C,-C₄, alcoxi C,-C₄, împreună cu un purtător aceptabil 37 farmaceutic, al acestuia.

13. Compoziție farmaceutică conform revendicării 11, caracterizată prin aceea că 39 aceasta cuprinde ca ingredient activ N-[2-(4-(1 -adamantilcarbonilamino)-1 -piperidinil)etil]-1 (2-propil)-1H-indazol-3-carboxamidă, împreună cu un purtător acceptabil farmaceutic, al 41 acesteia.