PL183867B1 - Nowe indazolokarboksyamidy, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny - Google Patents
Nowe indazolokarboksyamidy, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL183867B1 PL183867B1 PL96322362A PL32236296A PL183867B1 PL 183867 B1 PL183867 B1 PL 183867B1 PL 96322362 A PL96322362 A PL 96322362A PL 32236296 A PL32236296 A PL 32236296A PL 183867 B1 PL183867 B1 PL 183867B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- substituted
- piperidinyl
- mmol
- Prior art date
Links
- -1 1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 17
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 8
- DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=NNC2=C1 DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 38
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- DDMSOGRHSPMSLW-UHFFFAOYSA-N indazole-1-carboxamide Chemical group C1=CC=C2N(C(=O)N)N=CC2=C1 DDMSOGRHSPMSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 33
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 33
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 22
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 22
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 12
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical group C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1 DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDNPPFNMDSPNF-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC=C2C(C(=O)N)=NNC2=C1 CHDNPPFNMDSPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXEJMFLWEVKOGS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperazin-1-yl)ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCN1CC1=CC=CC=C1 CXEJMFLWEVKOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDXYHWLSHXMV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCC1CC1=CC=CC=C1 PCNDXYHWLSHXMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 2-carbamoyloxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(N)=O VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RHOPUUFLVKWWFP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1=CC=CC=C1 RHOPUUFLVKWWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJMAWPEZKYJAP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyadamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(O)CC1(C(=O)O)C3 CJJMAWPEZKYJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFNDMKWFBDOGMU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyadamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3C(O)C1CC2(C(O)=O)C3 DFNDMKWFBDOGMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 240000004307 Citrus medica Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)Cl)C3 MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLKOXJASENXZGO-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CN(CCN)CCC1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WLKOXJASENXZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASQGEKGOWNBXRG-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-[2-(1h-indazole-3-carbonylamino)ethyl]piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CN(CCNC(=O)C=2C3=CC=CC=C3NN=2)CCC1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ASQGEKGOWNBXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDJYYTWDXPCFEE-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-[2-[(1-propan-2-ylindazole-3-carbonyl)amino]ethyl]piperidin-4-yl]carbamate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN(CC1)CCC1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZDJYYTWDXPCFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Inorganic materials [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- OZTKGWRDPXLXJE-UHFFFAOYSA-N n-(2-piperidin-1-ylethyl)-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN1CCCCC1 OZTKGWRDPXLXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDUGWXKXTCWLFW-UHFFFAOYSA-N n-(2-piperidin-1-ylethyl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)NCCN1CCCCC1 UDUGWXKXTCWLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQAHOCFFAJHLDD-UHFFFAOYSA-N n-(4-piperidin-1-ylbutyl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)NCCCCN1CCCCC1 ZQAHOCFFAJHLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKRYQXJEJPKVBI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-acetamidopiperidin-1-yl)ethyl]-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN1CCC(NC(C)=O)CC1 NKRYQXJEJPKVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYLJUVDPLUKOX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)ethyl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)NCCN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 VTYLJUVDPLUKOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSTLXVPWSNSPOL-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(adamantane-1-carbonylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN1CCC(NC(=O)C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)CC1 YSTLXVPWSNSPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRGNQATUBITRIB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[(4-hydroxyadamantane-1-carbonyl)amino]piperidin-1-yl]ethyl]-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN1CCC(NC(=O)C23CC4CC(CC(C4O)C3)C2)CC1 SRGNQATUBITRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- WDQHNGWWTZNMPN-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC=C2N(C(C)C)N=C(C(N)=O)C2=C1 WDQHNGWWTZNMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 235000017807 phytochemicals Nutrition 0.000 description 1
- 229930000223 plant secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011342 resin composition Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
1. Nowe indazolokarboksyamidy o ogólnym wzorze I: I w którym R oznacza atom wodoru lub C1 -C6 -alkil, m, n i o niezaleznie oznaczaja 0-5, przy czym suma m, n i o wynosi 2 -5, R1 i R2 razem z atomem azotu do którego sa przyla- czone tworza 1-piperazynyl podstawiony fenylo-C1 -C3-alkilem lub fenylo-C1 -C3-alka- noilem lub 1-piperydynyl podstawiony fenylo-C1 -C3-alkilem, grupa aminowa lub grupa o wzo- rze -NH-Y-R3 , w którym Y oznacza karbonyl, sulfonyl, aminokarbonyl lub oksykarbonyl, a R3 oznacza C1 -C6-alkil, fenylo-C1 -C3-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlo- rowca i adamantyl, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy nowych indazolokarboksyamidów, sposobu ich wytwarzania i środka farmaceutycznego. Nowe indazolokarboksyamidy są częściowymi agonistami i antagonistami receptora serotoniny 5-HT4.
Procesy zachodzące w mózgu i w innych narządach, w których odgrywa role serotonina j'ako neuroprzekaźnik od lat stanowią rozległą dziedzinę objętą zakresem badań farmakologicznych. Zidentyfikowano dużą liczbę zależnych od serotoniny procesów i powszechnie stosowane są liczne związki terapeutyczne mające wpływ na takie procesy. Zidentyfikowano kilkanaście receptorów na które działa serotonina. Zidentyfikowano niektóre z mechanizmów fizjologicznych receptorów, a inne ciągle pozostają przedmiotem długoletnich i intensywnych badań.
Jednym niedawno zidentyfikowanym receptorem serotoniny jest 5-HT4. Metody terapeutyczne wykorzystujące receptor 5-HT4 ogranicza brak związków oddziaływujących tylko na receptor Ś-HT4 zasadniczo bez oddziaływań na inne receptory. Niniejszy wynalazek dostarcza szeregu nowych środków farmaceutycznych mających duże powinowactwo i wykazujących selektywność względem receptora 5-HT4.
Niniejszy wynalazek dostarcza nowych indazolokarboksyamidów o ogólnym wzorze I:
/Rl co-NH-iciy-iciy-ccą)—n
R
I w którym R oznacza atom wodoru lub Cj-Cć-alkil; m, n i o niezależnie oznaczają 0-5, przy czym suma m, n i o wynosi 2 -5; Ri i r2 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą 1-piperazynyl podstawiony fenylo-CrC3-alkilem lub fenylo-C1-C3-alkanoilem lub 1-piperydynyl podstawiony fenylo-Ci-C3-alkilem, grupą aminową lub grupą o wzorze -NH-Y-R3, w którym Y oznacza karbonyl, sulfonyl, aminokarbonyl lub oksykarbonyl; a R3 oznacza Cj -Cć-alkil, fenylo-Ci-C3-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca i adamantyl ewentualnie podstawiony hydroksylem; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystnymi związkami o ogólnym wzorze I są związki, w których suma m + n + o wynosi 2-4.
Szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym Ri i R2 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą 1-piperazynyl podstawiony fenylo-Ci-C3alkilem lub fenylo-Ci-C3-alkanoilem lub 1-piperydynyl podstawiony fenylo-Ci-C3-alkilem.
Inną szczególnie korzystną grupę stan^w:i^ związki o ogólnym wzorze I, w którym Ri i R2 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą 1-piperydynyl podstawiony grupą o wzorze -NH-Y-R3.
Ponadto korzystnymi związkami są szczawian N-[2-(4-(3 -hydroksy-1-adama^ttdo karóonyloamino)-1-pipetydynylo)ełylo]-1-{2-propylo)-1H-indazolo-3-kaiboksyamidu lub szczawian N-[2-(4-(4hydroksy-1-adanantylokarb>nyłoiamno)-1 -piperydynylo)-etylo]-1-(2-propylo)1 H-md^oko-J -karboksyamidu.
Korzystnym związkiem jest również szczawian N-[2-(4-benzyloksykarbonyloami)^(^^1piperydynylo)etylo]-1 -(2-propylo)-1 H-indazoo--3 -karboksyćmiidii.
183 867
Korzystnym związkiem jest również szczawian N-[2-(4-acetyłommno-1-piperydynylojetylo]-1 -(2-propylo)-1 H-indazolo-3-karboksyamidu.
Korzystnym związkiem jest również szczawian N-[2-(4-{1-adamantylokarbonyloamino)-1piperydynylo)etylo]-1 -(2-propylo)-1H-indazo>lc--3-karboksyamidu.
Ponadto wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania nowych indazolokarboksyamidów o ogólnym wzorze I, w którym R i R? razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworząl-piperydynyl podstawiony grupą o wzorze -NH-Y-R3, w którym Y oznacza karbonyl; a R3 oznacza podstawiony hydroksylem adamantyl; a podstawnik R, m, n i o mają wyżej podane znaczenie, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, polegającego na tym, że poddaje się reakcji związek o ogólnym wzorze I, w którym R1 i R2 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą podstawiony grupą aminową 1-piperydynyl, a podstawniki R, m, n i o mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze HO2C-R3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, w obecności środka sprzęgającego, z wytworzeniem amidu.
Niniejszy wynalazek ponadto dostarcza środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako tę substancję czynną zawiera nowy indazolokarboksyamid o ogólnym wzorze I, w którym podstawniki R, R1 , R2, m,n i o mają wyżżej pod;me znaczenie.
Środek farmaceutyczny według wynalazku korzystnie zawiera jako substancje czynną szczawian N-[2-(4-(1-adamantylokarbonyloamino)-1-piperydynylo)etylo]-1-(2-propylo)-1Hindazolo-3 -karboksyamidu.
Związki o ogólnym wzorze I, jak również zawierające je środki farmaceutyczne są użyteczne w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń spowodowanych lub wywołanych dysfunkcją receptora 5-HT4, takich jak stany chorobowe ośrodkowego układu nerwowego, takie jak stany lękowe, ból, depresja, schizofrenia, zaburzenia pamięci i otępienie; stany chorobowe układu żołądkowo-jelitowego, takie jak zespół nadwrażliwości jelita grubego, mdłości, zapalenie przełyku z zarzuceniem treści żołądkowej, niestrawność, zaburzenia ruchliwości przewodu żołądkowo-jelitowego i zaparcia; zaburzenia układu sercowo-naczyniowego takie jak migotanie przedsionków, arytmie, częstoskurcz; zaburzenia układu moczowo-płciowego takie jak zatrzymywanie moczu, nietrzymanie moczu lub bóle podczas oddawania moczu.
Takie samo działanie farmakologiczne mają również związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i r2 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą 1-piperazynyl lub 1piperydynyl, a podstawniki R, R3, m, n i o mają wyżej podane znaczenie.
Wszystkie związki opisane w niniejszym opisie są czynne i użyteczne, ale pewna grupa związków jest szczególnie interesująca i korzystna. Następująca lista przedstawia kilkanaście grup korzystnych związków. Zrozumiałe jest, iż każdy podpunkt można połączyć z innym, tworząc dodatkowe poszerzone bądź zawężone grupy korzystnych związków.
a) R oznacza atom wodoru;
b) R oznacza C1-C3-alkil;
c) R oznacza atom wodoru lub CrC3-alkil;
d) R oznacza atom wodoru lub drugorzędowy CrC6-alkil;
e) Podstawnikiem 1-piperazynylu lub 1-piperydynylu utworzonych przez R1 R2 i atom azotu jest fenylo-Ci-Cj-alkil;
f) Podstawnikiem 1-piperydynylu utworzonego przez R1 r2 i atom azotu jest grupa aminowa;
g) podstawnikiem 1-piperydynylu utworzonego przez R1 r2 i atom azotu jest grupa -NH-Y-R3;
h) Y oznacza karbonyl lub sulfonyl;
i) Y oznacza aminokarbonyl, oksykarbonyl;
j) R3 oznacza alkil;
k) r3 oznacza adamantyl;
l) r3 oznacza fenyl lub fenylo-CrC3-alkil;
m) r3 oznacza adamantyl podstawiony hydroksylem;
n) Związek jest farmaceutycznie dopuszczalną solą.
183 867
O ile nie podano inaczej w niniejszym opisie wszys&ie stężemtę udziały procentowe, stosunki itp. wyrożzcz wogzwz, eo wyjątkiem mjeseocic rzepyseceolczków, których skłod pzdocz zbjętzścizwz. Wseystkie wortzści temperatury, z ile nie ozdonz inoceei, wyrożonz w stopnioch Celsjuseo.
W pzwyżseym zgólnym wezrze zgólne chemicene zkreślenio moją swzie pzwszechnie przyjęte zdaczpdra.
Przykładowo zkreślenio Ci-Ce-olkl i Ci-C3-olkżl zznoczoją tokie grupy jok metyl, etyl, propyl, iezbutyl, izoorooyl, t-butyl, 2-ptylobutyl, heksyl, izzheksyl itp. Określenie C1-C3alkacorl ozdacza korbodyl, ocetyl i propiznyl.
Określenie otom chlzrowco oenacza otomy chlzru, fluzru, bromu i jzdu.
Atom oztztu w pozycjr 1 Zcdozoly mzże być podstawrony grupą R, toko jok metyl lub propyl.
Łącząco grupo alkilenowa — (CH2), -(CH2)m -(CH2)0 — eo-wiero
2-5 grup metylpdowych, przy czym kożdo z tych grup mzże być cieobecda. Odoowrednimi łączącymi grupamr ąlkrlenowymr są grupy etyledowo, oropyłedowa, pedtylenowa.
Jok wynko e definicji związków z wzzrze I wydalazek zbejmuje farmaceutycznie dzpuszczolne szle związków edefrniowacych powyższym wezrem. Związki według cid.iq'szego wynolazku pzddoje się reakcjr e dowoldym z licznych ciptoksycedych cieorganicedych kwosów i orgadicznych e wytworzedrem farmacpytycznie dopuseczoldej szli. Dz kwosów pzwszechnie ^szwonych dz wytwaΓzama oddycyjnych szli z kwasamr noleżą kwosy niezrgo^2^, tokie jok kwos szlny, kwos bromowodorzwy, kwos jzdzwzdzrowy, kwos siarkowy, kwos fZsfzrowy, itp. zroz kwosy orgocicede, tokie jok kwos o-tolypnosylfonowy, kwos metono-iulfonowy, kwos szceowizwy, kwos o-bromofenyloosulfodowy, kwos węglzwy, kwos bursztynzwy, kwos cytrycowy, kwos bpczoeszwy, kwos zctowy, itp. Przykładamr tokich formaceytycznie dzpuszczolnych szli są siarcean, pirzsiarczon, wodorosiarczan, iiarceyd, wzdzrosiarczyna fosforac, modowodorzfosforad, diwodorofosforon, metofbsfzron, pirfzsfzran, chlzrek, bromek, jzdek, zcton, oropioniac, dpkaciad, koprylon, okrylod, mrówceac, izomaślad, koproniaca heotamad, prop^lon, ieceawiac, maloman, bursztydian, subprydiad, sebacycian, fu-moron, moleinian, butyno-l^-dizmon, heksyno-1,6-diocjąn, benzzeson, chlorobpdzopsan, metylobenzoesod, dimtrobenzoesan, hydroksyli benzoesad, metoksybeczoeson, fiolon, sulfoniacL, ksylpdosylfodiac, fenylooctac, fenylopropiodron, fpnylomaślad, cytrynion, mleczon, γhydroksymaślan, glikolan, winion, mptodOiulfonron, prooadosulfonrad, noftąleno-1-sulfónion, naftalpno-2-iylfoniad, migdolon, itp. Korzystnymr farmaceutyce:cie dopuszczaldymr oddycyjnymi szlomi z kwosomi są szle kwosów nieorgadrcedycha tokich jok kwos szlny i kwos bromzwzdzrowy, zraz szle tokich kwosów organicenych lok kwos molρidowy i kwos mptodosulfznzwy.
Związki według mciejseρgo wynoloZk^ ztrzymuje się z kwosów 1H-indazolo-3karbzksylowych, które są dzbrze enanymr związkom^ Syntezo to zpiera się no zwodniczej reokcji przwodzącej dz wytworzenia ugrypowacio karboksyamrdu kwosu indozolokarboksylowego zp związkiem amZcowym mojącym ukłod łońcuch łączący i grupę -N^RliR2). Amid łotwz jest wytwzrzyć stosując edadp spoizby, z 1,Γ-karbzdylodiimrd0zolem jokz środkiem oktywującym w dowoldym oboiętnym rozouszczalniky w umrarkowadei temperaturze. W spoiobie orowadzonym w temperaturze zd 0°C dz 50°C, eoewyczoj kzreystnie w temperaturze ztoczenio odpowieddim i korzyitdym rozpuszcealnikiem jest tetrahydrofyrad.
Syntezę reogento amidowego przwodzi się w typzwy spzsób, reogent ten wytworzo się z pzwszechnie stosowadych i łotwz reogujących związków. Jest zczywiste, że wzlne grupy amrcowe i hydroksylzwe itp. w reogentoch wymogą^ą Z3bezpieceenio pzdczos γρ&ϊ z ewtoiowaniem enonych spzszbów, pz ceym usuwo się je przed wyodrębniediρm produktu.
Pon3dto podstąwciki 1-piperazynylu lub 1-piperydynylu powstąłe z Ri i r2 Z3sądniceo możdą przyłączyć w typzwy spzsób, jokz etop drugi, drogą reokcji tegz ugrupowąnią z np. hologeckiem oroilu dlo wytworeenią tokich poditąwnZków jok np. benzzil. Pzdzbme podstąwizne hąlogecki sulfony^ mzżno itoiowąć jokz reogenty dlo wytworzeci3 oodst3wronych grup sulfonylo3mrdowych, w których Y oed3czo sulfodyl.
183 867
Na ogół podstawnik R korzystnie przyłączą się w drugim etapie, po całkowitym zsyntetyzowaniu cząsteczki. Reakcja z jodo-podstawioną pochodną żądanego podstawnika R w obecności silnej zasady, takiej jak wodorek sodowy łatwo daje żądany produkt. Reakcje te najlepiej prowadzi się w temperaturze od 0°C do temperatury otoczenia; zasadniczo korzystnym rozpuszczalnikiem jest dimetyloformamid.
Szczególnie korzystny sposób według wynalazku, . przedstawiony w poniższych przykładach 25 i 26, dostarcza związków o wzorze I, w którym R4 oznacza podstawiony hydroksylem adamantyl, w nieoczekiwanie prosty sposób. Fachowcy mogliby oczekiwać, że ta grupa hydroksylowa w związku wyjściowym powinna być zabezpieczona w celu uniknięcia wytworzenia niepożądanych substancji polimerycznych. Przykłady poniżej demonstrują jednak, że reakcja związków z niezabezpieczonymi grupami hydroksylowymi przebiega sprawnie z doskonałą wydajnością i czystością. Sposób ten można przeprowadzić w temperaturze od 0°C do 80°C, korzystnie w temperaturze otoczenia do 60°C, w protonowych rozpuszczalnikach, takich jak chlorowane alkany, takie jak chlorek metylenu, chloroform i di-chłorek etylenu, amidy, takie jak dimetyloformamid i dimetyloacetamid i etery, takie jak eter dietylowy i tetrahydrofuran. Nie jest konieczne zabezpieczenie przed wilgocią i tlenem. Korzystnym środkiem sprzęgającym jest karbonylodiimidazol, ale pewne środki sprzęgające, takie jak powszechnie stosowane do wytworzenia wiązania amidowego, szczególnie w chemii peptydów są użyteczne. Patrz np. The Peptides, Gross and Meienhofer, Eds., Academic Press (1979), Ch. 2, gdzie opisano takie środki sprzęgające.
Związki oraz środki farmaceutyczne zawierające takie związki są użyteczne w leczeniu lub profilaktyce dysfunkcji lub zaburzenia receptora 5-HT4. Skuteczną dawkę stanowi taka ilość związku, która jest odpowiednia dla zapewnienia żądanego skutku lub prowadząca do leczenia tego zaburzenia. Związki te są skuteczne na ogół w zupełnie niskich dawkach i w zasadniczym zakresie dawkowania. Skuteczne dawki wynoszą zasadniczo od 0,001 do 30 mg/kg/dzień w przeliczeniu na masę ciała. W leczeniu dzienną dawkę podaje się w całości lub w dawkach podzielonych, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego leczenie. Szczególnie korzystny zakres dawek wynosi od 0,1 do 3,0 mg/kg/dzień. Jest zrozumiałe, że rzeczywistą dawkę danego związku ustali lekarz i może ona zmieniać się w zależności od wielkości pacjenta i od tego jaką budową on się charakteryzuje (szczupły lub tęgi), podawanego konkretnego związku, nasilenia objawów choroby lub rozwoju choroby u pacjenta oraz innych czynników fizjologicznych mogących mieć wpływ na fizjologiczne reakcje pacjenta.
Związki według wynalazku są skuteczne w przypadku saków posiadających receptor 5-HT4; korzystnie ludzi.
Jak pokrótce wspomniano powyżej, wykazano, iż receptor 5-HT4 wpływa na różne czynności fizjologiczne. Do przykładowych stanów chorobowych należą choroby układu nerwowego ośrodkowego, takie jak stany lękowe, ból, depresja, schizofrenia, zaburzenia pamięci i otępienie; choroby przewodu żołądkowo-jelitowego, takie jak zespół nadwrażliwości jelita grubego, mdłości, zapalenie przełyku z zarzucaniem treści żołądkowej, niestrawność, zaburzenia ruchliwości przewodu żołądkowo-jelitowego i zaparcia; zaburzenia układu sercowonaczyniowego, takie jak migotanie przedsionków, arytmie, częstoskurcz; zaburzenia układu moczowo-płciowego, takie jak zatrzymywanie moczu, nietrzymanie moczu lub ból podczas oddawania moczu. Ze względu na fakt, iż powyżej wymienione choroby leczy się lub im zapobiega poprzez oddziaływanie na receptor 5-HT4, to wielkość dawek związków podawanych w przypadku leczenia tych chorób jest taka sama, jak wspomniano powyżej, jako skuteczna dla blokowania receptora 5-HT4.
Jest przyjęte formułować środki farmaceutyczne w taki sposób, by zapewniały kontrolę dawkowania i trwałość produktu podczas transportu lub przechowywania, przy czym stosuje się znane techniki formułowania związków o wzorze I. Takie środki, zawierające co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, są cenne i nowe z powodu obecności w nich związków o wzorze I. Farmaceuci znają wiele skutecznych sposobów formułowania farmaceutyków, których technologie zastosowano w przypadku formułowania związków według wynalazku, to jednak dla wygody czytającego zdecydowano się umieścić poniższy opis dotyczący tego tematu.
183 867
Znane sposoby formułowania stosuje się w farmacji, a stosowanymi znanymi rodzajami środków są tabletki, tabletki do żucia, kapsułki, roztwory, roztwory do podawania pozajelitowego, spraye lub proszki do podawania wewnątrznosowego, kołaczyki, czopki, plastry transdermalne i suspensje. Środki farmaceutyczne zawierają zazwyczaj od około 0,5% do około 50% związku w przeliczeniu na całość, w zależności od żądanej dawki i typu stosowanego środka. Jednak ilość związku, najlepiej zdefiniowana jako skuteczna ilość, stanowi ilość każdego związku dostarczająca żądanej dawki potrzebującemu takiego leczenia pacjentowi. Czynność związków nie zależy od charakteru środka, tak wiec środki wybiera się i formułuje wyłącznie ze względu na wygodę i koszty. Każdy związek można formułować w każdą żądaną postać środka.
Kapsułki wytwarza się drogą mieszania związku z odpowiednim rozcieńczalnikiem i napełniania kapsułek odpowiednią ilością mieszaniny. Typowymi wypełniaczami są obojętne sproszkowane substancje, takie jak różnego typu skrobia, sproszkowana celuloza, szczególnie celuloza krystaliczna i mikrokrystaliczna, cukry, takie jak fruktoza, mannit i sacharoza, mąka zbożowa i inne jadalne proszki.
Tabletki wytwarza się droga prasowania albo granulacji na mokro lub na sucho. Takie preparaty zwykle zawierają rozcieńczalniki, środki wiążące, środki poślizgowe i środki rozsadzające, jak również związek. Typowymi rozcieńczalnikami są np. różnego typu skrobia, laktoza, mannit, kaolin, fosforan lub siarczan wapniowy, sole nieorganiczne, takie jak chlorek sodowy, oraz cukier puder. Użyteczne są również sproszkowane pochodne celulozy. Typowymi środkami wiążącymi dla tabletek są takie substancje jak skrobia, żelatyna i takie cukry jak laktoza, fruktoza, glukoza itp. Dogodne są również naturalne i syntetyczne żywice, takie jak guma arabska, alginiany, metyloceluloza, poliwinylopirolidon itp. Jako środki wiążące można również stosować glikol polietylenowy, etylocelulozę i woski.
Środek poślizgowy jest niezbędny w formułowaniu tabletek, gdyż zapobiega przyklejaniu tabletki i stempla w tłoczniku. Środkami poślizgowymi są śliskie substancje, takie jak talk, stearynian magnezowy i wapniowy, kwas stearynowy i uwodornione oleje roślinne.
rozsadzające tabletkę i uwalniające związek. Obejmują one skrobie, iły, celulozy, alginy i żywice. Korzystnie można stosować skrobie kukurydzianą i ziemniaczaną, metylocelulozę, agar, bentonit, celulozę drzewną sproszkowane naturalne gąbki, żywice jonowymienne, kwas alginowy, żywicę guarową, pulpę cytrusową i karboksymetylocehilozę, jak również laurylosiarczan sodowy.
Preparaty z powłoczką jelitową często stosuje się by chronić substancje czynną przed silnie kwaśną zawartością żołądka. Takie preparaty wytwarza się drogą powlekania stałej postaci dawkowanej warstwą polimeru nierozpuszczalną w środowiskach kwaśnych i rozpuszczalną w środowiskach zasadowych. Przykładowe warstwy tworzą ftalan octanu celulozy, ftalan polioctanu winylu, ftalan hydroksypropylometylocelulozy i bursztynian octanu hydroksypropylometylocelulozy.
Tabletki często powleka się cukrem jako środkiem smakowym i uszczelniającym lub błonotwórczymi środkami zabezpieczającymi, modyfikując zdolność rozpuszczania się tabletek. Związki można również formułować jako tabletki do żucia z użyciem dużych ilości takich substancji smakowych jak mannit w preparacie, czego dobrze dowodzi praktyka. Szybko rozpuszczające się preparaty tabletko-podobne również często stosuje się w celu zapewnienia pacjentowi używania takiej postaci dawkowanej i uniknięcia trudności podczas połykania tej stałej postaci, co jest kłopotliwe dla niektórych pacjentów.
W przypadku, gdy jest pożądane podawanie takiej kompozycji jak czopki, stosuje się typowe podłoża. Tradycyjnym podłożem dla czopków jest masło kakaowe, które można zmodyfikować poprzez dodanie wosków w celu podwyższenia nieznacznie temperatury topnienia. Powszechnie stosuje się również mieszające się z wodą podłoża czopków, szczególnie glikole polietylenowe o różnych masach cząsteczkowych.
Ostatnio stały się popularne plastry transdermalne. Zawierają one zazwyczaj żywiczną kompozycję, w której leki ulegają częściowemu lub całkowitemu rozpuszczeniu, utrzymywaną w kontakcie ze skórą przez błonę chroniącą związek. Ostatnio w tej dziedzinie pojawiło się
183 867 wiele patentów. Stosuje się także inne bardziej skomplikowane środki w postaci plastra, szczególnie takie z membraną o dużej ilości porów, przez które leki przedostają się na skutek ciśnienia osmotycznego.
Reprezentatywne związki według niniejszego wynalazku poddano testom biologicznym w celu wykazania ich wpływu na receptor 5-HTą. Testy przeprowadzono na mięśniu gładkim przełyku, bezpośrednio pobranym od samców szczurów Wistar ważących 250 - 300 g. Szczury uśmiercano przez przemieszczenie kręgu szyjnego, usunięto przełyk i preparowano oddzielając tkankę łączna. Przełyki stosowano w postaci podłużnych preparatów, przy czym z każdego zwierzęcia otrzymano dwa preparaty. Tkanki przywiązano nitką z każdego końca, przy czym dolny koniec przywiązano do nieruchomej pałeczki szklanej, a górny do przetwornika mocy.
Tkanki umieszczano w łaźniach do narządów zawierających 10 ml zmodyfikowanego roztworu Krebsa o następującym składzie (milimole) NaCl 118,2; KCl 4,6; CaCĘ · 2H2O 1,6; KH2PO4 1,2; MgSO4 1,2; dekstroza 10,0; i NaHCO3 24,8. Roztwory tkanek z łaźni utrzymywano w 37°C i przepuszczano przez nie mieszaninę gazową 95% O2 - 5% CO2· Tkanki umieszczano pod optymalnym stałym obciążeniem, 1g i doprowadzano do stanu równowagi przez 1 godzinę przed poddaniem działaniu leków. Izometryczne skurcze zapisano jako zmiany w gramach siły z użyciem układu zbierania danych Modular Instruments Inc. (Malvern, Pa) model M4000 z przetwornikami Sensotec (Columbus, Ohio) model MBL 5514-02
W celu badań częściowych agonistów lub antagonistów, tkanki wcześniej inkubowano z podłożem lub antagonistą przez 45 min. Wszystkie leki sporządzano codziennie w dejonizowanej wodzie i trzymano na lodzie podczas prowadzenia eksperymentu. Tkanki ulegały kurczeniu w wyniku inkubacji z karbamylocholiną i powracały do stanu wcześniejszego po dodaniu serotoniny 108 - 104° M; która rozluźniała tkankę i ograniczała kurczenie się wywołane karbamylocholiną. Dodanie związku według wynalazku antagonizuje działanie serotoniny i ogranicza obserwowaną relaksację tkanki. Testy prowadzono z zastosowaniem każdego związku w różnym stężeniu i obliczono stężenie powodujące dwukrotne odchylenie krzywej relaksacji. Te wartości stężenia podano tutaj jako ujemny logarytm. W każdym przypadku obliczano wartość SEM, które przedstawiono poniżej, jak również liczbę eksperymentów przeprowadzonych z każdym związkiem.
| Związek z przykładu nr | -Log Kb | |
| 4 | 8,8 ± 0,2 | (15) |
| 6 | 8,0 ± 0,3 | (6) |
| 8 | 7,5 ± 0,4 | (4) |
| 10 | 8,0 ± 0,3 | (4) |
| 11 | 6,8 ± 1 | (4) |
| 12 | 7,9 ± 0,6 | (4) |
| 13 | 8,6 ± 0,2 | (8) |
| 14 | 8,4 ± 0,2 | (8) |
| 15 | 9,9 ± 0,4 | (6) |
| 16 | 8,3 ± 0,3 | (4) |
| 17 | 8,5 ± 0,2 | (3) |
| 18 | 7,8 ± 0,3 | (4) |
| 19 | 7,7 ± 0,4 | (4) |
| 20 | 8,6 ± 0,2 | (5) |
| 21 | 8,5 ± 0,3 | (3) |
| 22 | 8,3 ± 0,4 | (3) |
| 23 | 8,0 ± 0,2 | (3) |
| 24 | 7,6 ± 0,05 | (3) |
| 25 | 8,9 | |
| 26 | 8,7 |
183 867
Z powyższych danych wynika, iż związki według wynalazku mają niezwykle wysokie powinowactwo, względem receptora 5-HT4. Ponadto odkryto, że związki według wynalazku cechują się użytecznie długim działanlen in vivo, zwłaszcza w porównaniu z cisaprydem, obecnie znanym związkiem o wysokim powinowactwie względem receptora 5-HT4. Należy również podkreślić fakt, iż związki według wynalazku są znacznie silniejsze pod względem powinowactwa do receptora 5-HT4 niż w innych działaniach i względem innych receptorów; o tej selektywności często świadczy różnica w stężeniu odpowiadająca dwóm lub nawet większym rzędom wielkości dla osiągnięcia tej samej siły wiązania.
Przykłady 1 i 2 służą jedynie jako ilustracja ogólnego sposobu syntezy, przykłady 3-26 ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku, przepisy 1 - 3 - wytwarzanie użytecznych związków pośrednich, przykłady 27 - 30 zaś ilustrują wytwarzanie środków farmaceutycznych według wynalazku.
Przykład 1
Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-(1-piperydynylo)etylo]-1-(2-propylo)-1H-indazolo-3karboksyamidu
W temperaturze pokojowej część wolnej zasady N-[2-(1-piperydynylo)etylo]-1Hindazolo-3-karboksyamidu (1,41 g, 5,17 mmola) zmieszano z 35 ml dimetyloformamidu i dodano wodorku sodowego (0,207 g, 5,17 mmola w postaci 60% dyspersji w oleju mineralnym). Po 4 godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej do 15°C i wkroplono 2-jodopropan (0,57 ml, 5,7 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Po przemyciu roztworem octanu etylu, 10% roztworem węglanu sodu, wodą, solanką i odparowaniu otrzymano 1,76 g oleju. Po chromatografii rzutowej [żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol (85/15)] otrzymano 1,35 g oleju. W wyniku krystalizacji chlorowodorku z mieszaniny octanu etylu i metanolu otrzymano 1,109 - g bezbarwnych kryształów. T.t. powyżej 250°C. Widmo masowe, m+ = 314. Analiza elementarna (dla C18H27ClN4O), obliczono: C 61,61; H 7,76; N 15,97; stwierdzono: C 61,85; H 7,79; N 15,98.
Przykład 2
Wytwarzanie N- [4-(1-piperydynylo)butylo]-1H-indazolo-3-karboksyamidu
Do roztworu kwasu 1H-indazolo-3-karboksylowego (0,745 g, 4,6 mmola) w 20 ml dimetyloformamidu, dodano 1,1'-karbonylodiimidazol (0,745 g, 4,6 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny i wkroplono roztwór 1-(4anlnobutylo)piperydyny ( 0,718 g, 4,6 mmola) rozpuszczonej w 3 ml dimetyloformamidu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 minut, lotne składniki odparowano, a pozostałość rozcieńczono wodą. W wyniku ekstrakcji octanem etylu, a następnie przemycia wodą i solanką otrzymano 1,40 g oleju, który był wystarczająco czysty do zastosowania w następnej reakcji. Widmo masowe, m+ = 301.
Przepis 1
Wytwarzanie 1 -(2-aminoetylo)-4-benzyloksykarbonyloamino-piperydyny
W trakcie mieszania do ochłodzonej do 10°C mieszaniny 4-amino-1-benzylopiperydyny (15,2g, 80 mmoli), wodorowęglanu sodowego (9,54 g, 110 mmola), 310 ml tetrahydrofuranu i 155 ml wody wkroplono chloromrówczan benzylu (14,0 ml, 98 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 5-10°C. Mieszaninę reakcyjną wlano do 1000 ml wody. W wyniku ekstrakcji octanem etylu, a następnie przemycia wodą i solanką, suszenia i odparowania octanu etylu otrzymano gęsty olej. Olej ten roztarto na proszek z heksanem i otrzymano 18,56 g substancji stałej o t.t. 74-76°C. Widmo masowe, m+ = 324.
Powyższy półprodukt (18,5 g, 57 mmoli) zmieszano z 300 ml 1,2-dichloroetanu i ochłodzono na łaźni wodnej do temperatury 5°C, wkraplając chloromrówczan 1-chloroetylu (12,3 ml, 114 mmola. Po godzinie mieszania w temperaturze pokojowej 1,2-dichloroetan odparowano i uzyskano pozostałość. Do tej pozostałości dodano 300 ml metanolu i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. W wyniku odparowania metanolu, dodania 300 ml octanu etylu i odsączenia otrzymano 15,67 g żółtej substancji stałej o t.t. 178°C. Widmo masowe, m+ = 235
183 867
Powyższy półprodukt (2,07 g, 7,6 mmola) imid kwasu N-(2-bromoetylo)ftalowego (1,94 g, 7,6 mmola) i wodorowęglan sodowy (2,83 g, 26,6 mmola) ogrzewano razem z 40 ml dimetyloformamidu w temperaturze 100°C przez 18 godzin. Odparowano dimetyloformamid, pozostałość rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu, następnie przemyto wodą, solanką, po wysuszeniu i odparowaniu otrzymano 3,15 g substanqi stałej. W wyniku krystalizacji z etanolu otrzymano 1,58 g bezbarwnych kryształów. T.tt 159-161 °C. Widmo masowe, m+ = 407.
Analiza elementarna (dla C23H25N3O4) obliczono: C 57,80; H6,18 ; N 10,31;
stwierdzono; C 55,71; H 6,32 ; N 10,20.
Powyżej wytworzony półprodukt (11,9 g, 29,2 mmola) mieszano z 600 ml etanolu i dodano hydratu hydrazyny. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Po ochłodzeniu osad odsączono, a przesącz odparowano i uzyskano pozostałość. Do tej pozostałości dodano ostrożnie 250 ml 1N roztworu wodorotlenku sodowego, a następnie dodano stałego chlorku sodowego, aż do nasycenia roztworu. W wyniku kilkukrotnej ekstrakcji eterem dietylowym, wysuszenia i odparowania otrzymano 8,19 g oleju. Widmo masowe, m+ = 278.
Przykład 3
Wytwarzanie N-[2-(4-benzyloksykarbonyloamino-1 -piperydynylo)etylo]-1 H-indazolo3 -karboksyamidu
Zastosowano procedurę opisaną w przykładzie 2, z użyciem następujących reagentów: kwasu 1H-indazolo-3-karboksylowego (4,70 g, 29 mmole), 1,1'-karbonylodiimidazolu (4,70 g, 29 mmola) i półproduktu z przepisu 1 (8,10 g, 29 mmoll). Ekstrakty w octanie etylu odparowano i otrzymano 11,17 g substancji stałej, o wystarczającej czystości do zastosowania w następnej reakcji. T.t. 184-187°C. Widmo masowe, m+ = 422.
Przykład 4
Wytwarzanie szczawianu N-[2-(4-benzyloksykarbonyloamino-1-piperydynylo)etylo]-1(2-propylo)-1 H-indazolo-3 -karboksyamidu
Zastosowano procedurę opisaną w przykładzie 1, z użyciem następujących reagentów: produktu z przykładu 3 (11,1 g, 26,3 mmola), wodorku sodowego (1,05 g, 26,3 mmola w postaci 60% dyspersji w oleju mineralnym) i 2-jodopropanu (2,90 ml, 29 mmoli). Po chromatografii rzutowej [żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol (95/5)] otrzymano 10,60 g oleju. W wyniku krystalizacji szczawianu z mieszaniny octanu etylu i metanolu otrzymano bezbarwne kryształy. T.t. 149-151°C. Widmo masowe, m+ = 463.
Analiza elementarna (dla C28H35N5O7) obliczono: C 60,75; H6,37; N 12,58;
stwierdzono; C 60,53; Η6,77; N 12,47.
Przepis 2
Wytwarzanie 1 -(2-aminoetylo)-4-benzylopiperazyny
1-Benzylopiperazynę (8,81 g, 50 mmoii), N-(2-bromoetylo)ftalimid (12,7 g, 50 mmoli) i wodorowęglan sodowy (13,25 g, 125 mmola) ogrzewano z 250 ml dimetyloformamidu w temperaturze 100°C przez 18 godzin. Odparowano dimetyloformamid, pozostałość rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu, następnie przemyło wodą, solanką, wysuszono i po odparowaniu otrzymano 18,47 g oleju. W wyniku krystalizacji dichlorowodorku z metanolu otrzymano 8,70 g bezbarwnych kryształów. T.L powyżej 250°C. Widmo masowe, m+ - 349.
Analiza elementarna (dla CllHl5CllN30l) obliczono: C 59,77; H 5,97; N 9.95;
stwierdzono: C 56,04; H 6,00 5 N 10,04.
Powyższy półprodukt (8,48 g, 20 mmola) zmieszano z 400 ml etanolu i dodano 10,0 ml hydratu hydrazyny. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono a przesącz odparowano i uzyskano pozostałość. Tę pozostałość ostrożnie rozcieńczono 300 ml 1N roztworu wodoro12
183 867 tlenku sodowego, a następnie wyekstrahowano eterem dietylowym, wysuszono i po odparowaniu otrzymano 3,69 oleju. Widmo masowe, m+ = 219.
Przykład 5
Wytwarzanie N-[2-(4-benzylo-1-piperazynylo)etylo]-1H-indazolo-3-karboksyamidu
Zastosowano procedurę opisaną w przykładzie 2, z użyciem następujących reagentów: kwasu 1H-indazolo-3-kaiboksylowego (2,72 g, 16,7 mmola), 1, Γ-karbonylodiimidazolu (2,72 g, 16,7 mmola) i półprodukt z przepisu 2 (3,68g, 16,7 mmola). Ekstrakty w octanie etylu odparowano i uzyskano 5,72 g substancji stałej. Widmo masowe, m+ = 364.
Przykład 6
Wytwarzanie dichlorowodorkuN-[2-(4-benzylo-1-piperazynylo)etylo-1-(2-propylo)-1Hindazolo-3 -karboksyamidu
Zastosowano procedurę opisaną w przykładzie 1, z użyciem następujących reagentów: produktu z przykładu 5 (5,75 g, 15,7mmola), wodorku sodowego (0,630 g, 15,7 mmola w postaci 60% dyspersji w oleju mineralnym) i 2-jodopropanu (1,73 ml, 17,3 mmola). Ekstrakty w octanie etylu odparowano i uzyskano 7,24 g oleju. Po chromatografii rzutowej [żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol (93/7)] uzyskano 2,85 g oleju. W. wyniku krystalizaq'i dichlorowodorku z 2-propanolu otrzymano bezbarwne kryształy. T. t. 242°C. Widmo masowe, m+ = 405.
Analiza elementarna (dla C24H33G2N5O) obliczono: C 60,25; H 6,95; N 11,164 stwierdzono: C 60,04; H7,01; N 31,53.
Przykład 7
Wytwarzanie N-[2-( 1 -pipenzyrnylo)etyk]]-1 -(2-propylo)-1 H-indazolo-3-karboksytmiidu
Produkt z przykładu 6 w postaci wolnej zasady (2,35 g, 5,8 mmola), poddano reakcji z gazowym wodorem w obecności 5%Pd/C (40°C/18 godzin/413,69 kPa/60 funtów/cal2) w roztworze etanolu. Po odsączeniu katalizatora i odparowaniu etanolu uzyskano 1,49 g oleju. W wyniku chromatografii rzutowej [żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonowy (100/15/0,5)] otrzymano 0,951 g oleju. Widmo masowe, m+ = 315.
Przykład 8
Wytwarzanie szczawianu N-[2-(4-benzylo-1-piperazynylo)-etylo]-1-(2-propylo)-1Hindazolo-3 -karboksyamidu
Produkt z przykładu 7 (0,315 g, 1 mmol) i trietyloaminę (0,146 ml, 1,05 mmola) zmieszano z 10,0 ml tetrafydrofuranu i szybko ochłodzono na łaźni lodowej. Do mieszaniny wkroplono chlorek benzoilu (0,116 ml, 1 mmol) i otrzymaią mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, odsączono, odparowano i uzyskano olej.
Po krystalizacji szczawianu z mieszaniny octanu etylu i metanolu otrzymano 0,284 g bezbarwnych kryształów. T.t. 105°C. Widmo masowe, m+ = 419. Dokładna masa obliczona,419,2321; stwierdzona 419,2315.
Przepis 3
Wytwarzanie 1-(2-aminoetylo)-4-benzylopiperydyny
4-Benzylopiperydynę (5,30 ml, 30 mmoli), imid kwasu N-(2-bromoetylo)ftalowego (7,6 g, 30 mmoli) i wodorowęglan sodowego (7.95 g, 75 mmola) ogrzewano razem z 150 ml dimetyloformamidu w temperaturze 100°C przez 18 godzin. Odparowano dimetyloformamid, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu, następnie przemyto wodą solanką, wysuszono i po odparowaniu otrzymano 11,61 g oleju.
Krystalizacja w postaci tosylanu z etanolu dostarczyła 10,39 g bezbarwnych kryształów. T.t. 194-196°C. Widmo masowe, m+ = 348.
Analiza elementarna dla C29H32N2O5S obliczono: C 66,90; H 6,20; Ń 5,38;
stwierdzono: C 66,68; H 6,40; N51I6.
Powyższy produkt w postaci wolnej zasady (5,05 g, 14 mmoli) zmieszano z 225 ml etanolu i dodano 5,0 ml hydratu hydrazyny. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono, prze183 867 sącz zaś odparowano i uzyskano pozostałość. Tę pozostałość ostrożnie rozcieńczono 1N roztworem wodorotlenku sodu, a następnie wyekstrahowano eterem dietylowym, wysuszono i po odparowaniu otrzymano 3,13 g oleju. Widmo masowe, m = 218.
Przykład 9
Wytwarzanie N-[2-(4-benzylo-1 -pipnuydynylo)etylo]-1H-indazrlo-3-karboksyamidu
Zastosowano procedurę opisaną w przykładzie 2, z użyciem następujących reagentów: kwasu 1H-indcorlo-3-karboknyloąego (1,62 g, 10 mmoli), 1,1'-kaibonylodiimidazolu (1,62 g, 10 mmole) i półproduktu z przepisu 3 (2,18 g, 10 mmole). Ekstrakty w octanie etylu odparowano i otrzymano 3,52 g substancji stałej. Widmo masowe, m+ = 363.
Przykład 10
Wytwarzanie szczawianu N-[2-(4-benzylo-1-piperydynylr)-ntylo]-1-(2-prrpylo)-1Hindczolo-3-kαrboksyαmidu
Zastosowano procedurę opisaną w przykładzie 1, z użyciem następujących reagentów: produktu z przykładu 9 (3,50 g, 9,7 mmola), wodorku sodowego (0,390 g, 9,7 mmola w postaci 60% dyspersji w oleju mineralnym) i 2-j^opr^^a^u (1,07 ml, 10,7 mmola). Ekstrakty w octanie etylu odparowano i uzyskano 4,30 g oleju. Po chromatografii rzutowej [żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol (93/7)] otrzymano 2,52 g oleju. W wyniku krystalizacji szczawianu z etanolu otrzymano 2,51 g bezbarwnych kryształów. T.Ł 149°C. Widmo masowe, m+ = 404.
Analiza elementarna (dla C27H34N4O5) obliczono: C55,77; H6,93; N 13,33;
stwierdzono: C65,22; H6,86; N 11,48.
Przykład 11
Wytwarzanie diszyoawianu N-[2-(4-amino-1-pipeiydynylo)-etylo]-1-(2-propyloE'1Hi indaorlr-3-kαrbrknycmidu
Produkt z przykładu 4 w postaci wolnej zasady (8,71 g, 18,8 mmola), poddano reakcji z gazowym wodorem w obecności 5% Pd/C (25°C/18 godzin/60 fimtów/<yC2) w roztworze etanolu. Po odsączeniu katalizatora i odparowaniu etanolu otrzymano 5,0 g oleju. W wyniku krystcliocy'i disoyoαwianu z mieszaniny etanolu i wody otrzymano bezbarwne kryształy. T.Ł 232°C. Widmo masowe, m+ = 329.
Analiza elementarna (dla C22H31N5O9) obliczono: C 51,86 ; H6,13; N 13,75;
stwierdzono: C 5,,61 ; H6,,0; N 13,48.
Przykład 12
Wytwarzanie szczawianu N-[2-(4-metylosulfonyloamino-1-piperydynylo)etylo]-1-(2propylo) 1 H-inrcoolo-3-kauboknycmidu
Produkt z przykładu 11 w postaci wolnej zasady (0,330 g, 1 mmol), Metyloaminę (0,15 ml, 1,05 mmola) zmieszano z 10,0 ml tetrafydrofuranu i szybko ochłodzono na łaźni lodowej. Do mieszaniny wkroplono chlorek metanosulfonylu (0,08 ml, 1 mmol) i otrzymaną mieszaninę poddano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę przesączono a przesącz odparowano i uzyskano 0,401 g oleju. W wyniku chromatografii rzutowej [żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol (90/10)] Otrzymano 0,147 g oleju. Po krystalizacji szczawianu z mieszaniny octanu etylu i metanolu otrzymano 0,149 g bezbarwnych kryształów. T.t. 204°C. Widmo masowe, m+ = 407. Dokładna masa obliczona, 408,2069; stwierdzona 408,2066.
Przykład 13
Wytwarzanie szczawianu N-[2-(4-be^:^^^li^^:^^^(^^ 1 -pipnrydinlylo)etyio]-1 ^-propylo-i 1 H-indazrlr-3 -kcrboksyamiru
Produkt z przykładu 11 w postaci wolną zasady (0,330 g, 1 mmol), Metyloaminę (0,15 ml, 1,05 mmola) zmieszano z 10,0 ml tntrahyruofurarlu i szybko ochłodzono na łaźni lodowej. Do mieszaniny wkroplono chlorek benzilu (0,116 ml, 1 mmol) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, mieszaninę przenąyzrnr a przesącz odparo14
183 867 wano i uzyskano 0,498 g oleju. Po krystalizacji szczawianu z mieszaniny octanu etylu i metanolu otrzymano 0,265 g bezbarwnych kryształów. T.t. 130°C. Widmo masowe, m+ = 433.
Analiza elementarna (dla C27H33N5O6) obliczono: C 61,94; H6,35; N 13,38;
stwierdzono: C 61,77; H6,35; N 1333.
Przykład 14
Wytwarzanie szczawianu N-[2-(4-benzylokarbonyloaimno-1-piperydynyio)etylo]-1-(2propylo)-1 H-indazolo-3 -karboksyamidu
Produkt z przykładu 11 w postaci wolnej zasady (0,330 g, 0,94 mmol), trietyloaminę (0,13 ml, 0,94 mmola) zmieszano z 10,0 ml tetrahydrofuranu i szybko ochłodzono na łaźni lodowej . Do mieszaniny wkroplono chlorek fenylooctanu (0,12 ml, 0,94 mmol) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, mieszaninę przesączono a przesącz odparowano i uzyskano olej. Po krystalizacji szczawianu z mieszaniny octanu etylu i metanolu otrzymano 0,176 g bezbarwnych kryształów. T.t 168°C. Widmo masowe, m+=447.
Analiza elementarna (dla C28H35N5O6) obliczono: C 62,56; H6,56; N 13,03;
stwierdzono: C 62,61; H6,66; N 12,83.
P rzykład 15
Wytwarzanie szczawianu N-[2-(4-(1-ćdkm£mtylokarbonyloaminc-1-piferyd)niylo)etylo]-1(2-propylo)-1 H-indazolo-3 -karboksyamidu
Produkt z przykładu 11 w postaci wolnej zasady (0,310 g, 1 mmol), trietyloaminę (0,15 ml, 1,05 mmola) zmieszano z 10,0 ml tetrahydrofuranu i szybko ochłodzono na łaźni lodowej. Do mieszaniny dodawano w porcjach chlorku l-adamantylokarbonylu (0,199 ml, 1 mmol) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, mieszaninę przesączono a przesącz odparowano i uzyskano 0,565 g oleju. Po krystalizacji szczawianu z mieszaniny octanu etylu i metanolu otrzymano 0,267 g bezbarwnych kryształów. T.t. 228°C. Widmo masowe, m+ = 491.
Analiza elementarna (dla C31H43N5O6) obliczono: C64,01 ; H7,45 ; N 12,04;
stwierdzono: C63,89; Η7,3;; N12J2.
Przykład 16
Wytwarzanie szczawianu N-[2-(4-acetyloamino-1-piperydynylo)etylo]-1-(2-propylo)1 H-indazolo-3-karboksyamidu
Produkt z przykładu 11 w postaci wolnej zasady (0,330 g, 1mmol) i trietyloaminę (0,15 ml, 1,05 mmola) zmieszano z 10,0 ml tetrahydrofuranu i szybko ochłodzono na łaźni lodowej. Do mieszaniny wkroplono chlorek acetylu (0,071 ml, 1 mmol) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, mieszaninę przesączono a przesącz odparowano i uzyskano 0,360 g oleju. Po krystalizacji szczawianu z mieszaniny octanu etylu i metanolu otrzymano 0,243 g bezbarwnych kryształów. T.t. 176°C. Widmo masowe, mi =371.
Analiza elementarna (dla C22H31N5O6) obliczono: C ^*722^ ; H6,77; N1517;
stwierdzono: C ; H 6,74; N 14,99.
Przykład 17
Wytwarzanie szczawianu N-[2-(4-propionyloammo-1-piperydynylo)etylo]-1-(2-propylo)-1 ^^^^010-3 -karboksyamidu
Produkt z przykładu 11 w postaci wolnej zasady (0,310 g, 0,94 mmol), trietyloaminę (0,13 ml, 0,94 mmola) zmieszano z 10,0 ml tetrahydrofuranu i szybko ochłodzono na łaźni lodowej. Do mieszaniny wkroplono chlorek propionylu (0,08 ml, 0,94 mmola) i otrzymaną, mieszaninę poddano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, mieszaninę przesączono a przesącz odparowano i uzyskano olej. Po krystalizacji szczawianu z mieszaniny octanu etylu i metanolu otrzymano 0,168 g bezbarwnych kryształów. T.t. 169°C. Widmo masowe, m+ = 385.
183 867
Analiza elementarna (dla C23H33N5O6) obliczono: C 58,09; H 6,99; N 14,73;
stwierdzono; C 57,79; H 6,93; N 14,46.
Przykład 18
Wytwarzanie szczawianu N-[2-(4-butyryloammo-1-piperydynylo)etylo]-1-(2-propylo)1H-indazolo-3-karboksyamidu
Produkt z przykładu 11 w postaci wolnej zasady (0,330 g, 1 mmol), trietyloaminę (0,15 ml, 1,05 mmola) zmieszano z 10,0 ml tetrahydrofuranu i szybko ochłodzono na łaźni lodowej. Do mieszaniny wkroplono chlorek butyrylu (0,1 ml, 1 mmol) i otrzymaną mieszaninę poddano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1,8 godzin, mieszaninę przesączono a przesącz odparowano i uzyskano 0,389 g oleju. Po krystalizacji szczawianu z mieszaniny octanu etylu i metanolu otrzymano 0,149 g bezbarwnych kryształów. T.t 122°C. Widmo masowe, m+ = 399.
Analiza elementarna (dla C24H35N5O6) obliczono: C58,88; H7211; N 14,32;
stwierdzono: C 58,60; H 7,15 ; N 14,30.
Przykład 19
Wytwarzanie N-[2-(4-waleryloamino-1 -piperydynylo)etylo]- 1 -(2-proyylo)-1 H-dadazolo3 -karboksyamidu
Produkt z przykładu 11 w postaci wolnej zasady (0,330 g, 1 mmol), trietyloaminę (0,15 ml, 1,05 mmola) zmieszano z 10,0 ml tetrahydrofuranu i szybko ochłodzono na łaźni lodowej. Do mieszaniny wkroplono chlorek walerylu (0,12 ml, 1 mmol) i otrzymaną mieszaninę poddano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, mieszaninę przesączono a przesącz odparowano i uzyskano 0,385 g oleju. Po krystalizacji z eteru dietylowego otrzymano 0,176 g bezbarwnych kryształów. T.t. 107-109°C. Widmo masowe, m+ = 413.
Analiza elementarna (dla C23H35N5O2) obliczono: C 66,80; H 8,53; N 16,93;
stwierdzono: C 66,59; H 8,66; N 17.04.
Przykład 20
Wytwarzanie szczawianu N-[2-(4-4zobutyr<loominΏ·-l--ipoIyydnyloletylol-l~-2propylo)-1 H-indazolo-3 -karboksyamidu
Produkt z przykładu 11 w postaci wolnej zasady (0,330 g, 1 mmol), trietyloaminę (0,15 ml, 1,05 mmola) zmieszano z 10,0 ml tetrahydrofuranu i szybko ochłodzono na łaźni lodowej. Do mieszaniny wkroplono chlorek acetylu (0,10 ml, 1 mmol) i otrzymaną mieszaninę poddano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, mieszaninę przesączono a przesącz odparowano i uzyskano 0,417 g oleju. Po krystalizacji szczawianu z 2lprooanolu otrzymano 0,194 g bezbarwnych kryształów. T.t. 193°C. Widmo masowe, m+ = 399.
Analiza elementarna (dla C24H35N5O6) obliczono: C 58,88; H7,11 ; Ν K30;
stwierdzono: C 58,60^ H6,55; Ν ΗΜΕ
Przykład 21
Wytwarzanie szczawianu N-[2l(4-trimetyloacetyloamino-1lpiperydynylo)etylo]-1-(2propylo)-1 H-indazolo-3-karboksyamidu.
Produkt z przykładu 11 w postaci wolnej zasady (0,330 g, 1 mmol), trietyloaminę (0,15 ml, 1,05 mmola) zmieszano z 10,0 ml tetrahydrofuranu i ochłodzono szybko na łaźni lodowej. Do mieszaniny wkroplono chlorek trimetyloacetylu (0,12 ml, 1 mmol) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, mieszaninę przesączono a przesącz odparowano i uzyskano 0,384 g oleju. Po krystalizacji szczawianu z 2-propanolu otrzymano 0,297 g bezbarwnych kryształów. T.t. 194°C. Widmo masowe, m+ = 413.
Analiza elementarna (dla C25H37N5O6) obliczono: C 59,63; H 7,41 ; N 13,91;
stwierdzono: C 59,47; H 7,62 ; N 13,63.
183 867
Przykład 22
Wytwarzanie szczawianu N-[2-(4-benzyloaminokarbonyloammo)-1-piperydynylo)etyloj-1 -(2-propylo)-1 H-nwtezok-33-kart>oksy<miidu
Produkt z przykładu 11 w postaci wolnej zasady (0,330 g, 1 mmol) zmieszano z 8 ml tetrahydrofuranu i ochłodzono na łaźni lodowej do temperatury 10°C. Do mieszaniny wkroplono izocyjanian benzylu (0,12 ml, 1 mmol) i otrzymaną mieszaninę poddano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, odparowano i uzyskano olej. Po krystalizacji szczawianu z metanolu otrzymano 0,319 g bezbarwnych kryształów. T.t. 168°C. Widmo masowe, m+ = 463. Dokładna masa obliczona, 463,2821; stwierdzona 463,2838.
Przykład 23
Wytwarzanie szczawianu N-[2-(4-fenyloaminokarbonyloamino-1-piperydynylo)etylo]1 -(2-propylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu
Produkt z przykładu 11 w postaci wolnej zasady (0,330 g, 1 mmol) zmieszano z 8 ml tetrahydrofuranu i ochłodzono na łaźni lodowej do temperatury 10°C. Do mieszaniny wkroplono izocyjanian fenylu (0,11 ml, 1 mmol) i otrzymaną mieszaninę poddano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, odparowano i uzyskano olej. Po krystalizacji szczawianu z etanolu otrzymano 0,299 g bezbarwnych kryształów. T.t. 198°C. Widmo masowe, m+ = 449.
Analiza elementarna (dla C27H34N6O6) obliczono: C 60,21 ; H 6,36 ; NI 5,00;
stwierdzono: C<0),42 i H6,60; N 15,47.
Przykład 24
Wytwarzanie szczawianu N-[2-(4-(4-fluorofenyloaminokarbonyloamino)-1-piperydynylo)ety!o]-1 -(2-propylo)-1 H--n^d^ćz^ok--^ -karboksymidu
Produkt z przykładu 11 w postaci wolnej zasady (0,330 g, 1 mmol) zmieszano z 8 ml tetrahydrofuranu i ochłodzono na łaźni lodowej do temperatury 10°C. Do mieszaniny wkroplono izocyjanian 4-fluorofenylu (0,11 ml, 1 mmol) i otrzymaną mieszaninę poddano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, odparowano i uzyskano olej. Po krystalizacji szczawianu z mieszaniny octanu etylu i metanolu otrzymano 0,147 g bezbarwnych kryształów. T.t. 158°C. Widmo masowe, = 466.
Analiza elementarna (dla C27H33FN6O6) obliczono: C5827; H5,98i N 15J0;
stwierdzono: C 58,48; H 6,231 N
Przykład 25
Wytwarzanie szczawianu N-[2-(4-(3-hydroksyadanantylo-kaIiblnylo;anino-1-piperydynylo)etylo]-1 -(2-propylo)- 1H-lndazolo-3-karboksyanidu
Mieszaninę 1,07 g (5,45 mmoli) kwasu 3-hydroksy-1-adamantylokarboksylowegO) 0,88 g (5,45 mmola) 1,1'-karbonylodllnidazolu i 10 ml dimetyloformamidu mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Do roztworu wkroplono 1,80 g (5,45 mmola) produktu z przykładu 11 i 7 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę mieszano przez 18 godzin po czym zatężono pod próżnia, rozcieńczono dichlorometanem i pozostałość stałą odsączono. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii (krzenionka) 9:1 dichlorometan-metanol) i otrzymano 1,30 g (47%) żądanego produktu w postaci piany. Następnie na produkt podziałano 0,23 g (2,62 mmola) kwasu szczawiowego w 20 ml etanolu i po zatężeniu otrzymano 1,51 g szczawianu (LSN343031). Ή NMR (500 MHz, DMSO-d$) d 8,51 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,9 (br s, 3H), 7,78 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 5,06 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,24 (br t, 2H), 3,07 (br t, 2H), 2,11 (br s, 2H), 1,82 (m, 4H), 1,64 (m, 6H), 1,55 (m, 10H), 1,48 (br s, 2H) .
Przykł ad 26
Wytwarzanie szczawianu N-[2-(4-(4-hydroksy-1 -adamantylo-karbonyloamino)-1 -piperydynylo)etylo]-1-(2-propylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu
Mieszaninę 0,50 g (2,55 mmola) kwasu 4-hydroksyadamantylokarboksylowego i 0,44 g (2,71 mmola) 1,Γ-karbonylodlinidazolu w 10 ml dimetyloformamidu mieszano przez 2 go183 867 dżiny w temperaturze otoczenia. Do tego roztworu wkroplono 0,90 g (2,75 mmola) produktu z przykładu 11 w 7 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin, po czym zatężono pod próżnią, rozcieńczono dichlorometanem i pozostałość stałą odsączono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii (krzemionka, mieszanina dichlorometan:metanol w stosunku 9:1) i otrzymano 0,71 g (55%) żądanego produktu w postaci piany. Następnie na 500 mg produktu podziałano 88 mg kwasu szczawiowego w 15 ml etanolu i po zatężeniu roztworu otrzymano 580 mg szczawianu (LSN343032).
‘H NMR (300 MHz, DMSO-dć) δ: 8,47 (t, 1H), 8,11 (d, 1H), W (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,3 (br s, 3H), 5,04 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,59 (m, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 1,69 (m, 13H), 1,47 (d, 6H), 1,25 (d, 2H).
Przykład 27
Twarde kapsułki żelatynowe wytworzono z następujących składników:
Ilość mg/kapsułką
Związek z przykładu 15 20 mg
Skrobia wysuszona 200 mg
Stearynian magnezowy 10 mg
Łącznie 230 mg
Przykład 28
Tabletkę wytworzono z następujących składników:
Ilość mg/tabletką
Związek z przykładu 16 10 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 4(0) mg
Krzemionka koloidalna 11) mg
Kwas stearynowy 5 mg
Łącznie 445 mg
Składniki zmieszano i sprasowano w tabletki o wadze 425 mg każda.
Przykład 29
Tabletki zawierające po 10 mg substancji czynnej wytworzono z następujących składników:
Ilość mg/tabletką
Związek z przykładu 4 11mg
Skrobia 45 nm
Celuloza mikrokrystaliczna 33 nm
Poliwinylopirolidon (10% roztwór wodny) 4 nm
Sól sodowa karboksymetyloskrobi 4,5 nm
Stearynian magnezowy 0,5 nm
Talk 1 mm
Łącznie WOnm
Substancję czynną, skrobię i celulozę przesiano przez sito nr 45 mesh (według norm amerykańskich) i dokładnie zmieszano. Wodny roztwór poliwinylopirolidonu zmieszano z otrzymanym proszkiem i mieszaninę przesiano przez sito nr 14 mesh (według norm amerykańskich). Granulat wysuszono w 50°C i przesiano przez sito nr 18 mesh (według norm amerykańskich). Dodano soli sodowej karboksymetyloskrobi, stearynian magnezowy i talk, uprzednio przesiane przez sito nr 60 mesh (według norm amerykańskich) i po zmieszaniu całość sprasowano w tabletkarce w tabletki o wadze 100 mg każda.
183 867
Przykład 30
Preparat do wstrzyknięć dożylnych wytworzono z następujących składników:
Związek z przykładu 20
Izotoniczna solanka
Ilość mg 1000 ml
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4.00 zł.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe indazolokarboksyamidy o ogólnym wzorze I:R1 jpCO-NH-cciy-iCKy-ccą)—nRI w którym R oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, m, n i o niezależnie oznaczają 0-5, przy czym suma m, n i o wynosi 2 -5, R1 i R2 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą 1-piperazynyl podstawiony fenylo-CrCj-alkilem lub fenylo-C1-C3-alkanoilem lub1-piperydynyl podstawiony fenylo-Cp-Cs-alkilem, grupą aminową lub grupą o wzorze -NH-Y-R3, w którym Y oznacza karbonyl, sulfonyl, aminokarbonyl lub oksykarbonyl, a R3 oznacza CpC^-alkil, fenylo-Ci-C3-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca i adamantyl, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym suma m + n + o wynosi 2-4.
- 3. Związek według zastrz. 2, w którym R1 i r2 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą 1-piperazynyl podstawiony fenylo-C1-C3-alkilem lub fenylo-Ct-C3alkanoilem lub 1-piperydynyl podstawiony fenylo-C1-C3-alkilem.
- 4. Związek według zastrz. 2, w którym R1 i r2 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą 1-piperydynyl podstawiony grupą o wzorze -NH-Y-R3.
- 5. Związek według zastrz. 1, którym jest szczawian N-[2-(4--berizyloł<sykarbonyloamino1 -piperydynylo)etylo]-1 -(2-propylo)-1H-indazolo-3kGrrt>oks}atmidu.
- 6. Związek według zastrz. 1, którym jest szczawian N-[2-(4-acetyloammo-1-piperydynylo)etylo]-1 -(2-propylo)-1 H-indazolo-3-karboksyamidu.
- 7. Związek według zastrz. 1, którym jest szczawian N-[2-(4-(1-^ad0mamtyl^k^arbonyloamino1 -piperydynylo)etylo]-1 -(2-propylo)-1 H-mdazo^S-karbokyamiichi.
- 8. Środek farmaceutyczny zawierający substancją czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera indazolokarboksyamid o ogólnym wzorze I,R1 co-NH-icąj-iciy-icą)—NRI w którym R oznacza atom wodoru lub CrC6-alkil, m, n i o niezależnie oznaczają 0-5, przy czym suma m, n i o wynosi 2 -5, R1 i r2 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą 1-piperazynyl podstawiony fenylo-C1-C3-alkilem lub fenylo-CrC3-ałkanoilem lub1 -piperydyny! podstawiony fenylo-C1-C3-alkilem, grupą aminową łub grupą o wzorze -NH-Y-R3, w którym Y oznacza karbonyl, sulfonyl, aminokarbonyl lub oksykarbonyl, a R3 oznacza183 867Ci-C6-alkil, fenylo-Ci-C3-alkii, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca i adamantyl, ewentualne w postaci farmaceutycznie dopuszczalną soli.
- 9. Środek według zastrz. 8, znamienny tym, że zawiera szczawian N-[2-(4-(1-adamantylok^onylioa^inoj-l-piperydynylojetyloj-l-^i^^-^p^i^op^y^I^^j-^lH-^^^r^d^^c^l^c^S-^k^^^k^s^y^n^t^u.
- 10. Nowe indazolokarhoksyamidy o ogólnym wzorze I:R ipCO-NH-icąj-icą)-^)—N * w którym R oznacza atom wodoru lub Ci-C^^tal^kR, m, n i o niezależnie oznaczają 0-5, przy czym suma m, n i o wynosi 2 -5, Ri i R2 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworrzą 1 -piperydynyl podstawiony grupą o wzorze -NH-Y-R3, w którym Y oznacza karbonyl, sulfonyl, aminokarbonyl łub oksykarbonyl, a R3 oznacza podstawiony hydroksylem adamantyl, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 11. Związek według zastrz. 10, w którym suma m + n + o wynosi 2-4.
- 12. Związek według zastrz. 10, którym jest szczawian N-[2-(4-(3-hydroksy-1-adamantylokarbonyloammo)-1 -piperydynylo)etylo]-1 -(2-propylo)- 1H-indazok>3-kartoksyamidu Ιιώ szczawian N-[2-{4-(4-hydroksy-1-adamantylokarbonyloammo)-1-piferydyniyloeyllo]1l-(2-propylo)-1 H-indazrlr-3-ka.rbrksyamidu.
- 13. Sposób wytwarzania nowych irdazrlokarboksyamidów o ogólnym wzorze I:Χj]—co-NH-icąj-icąj-icąj—N w którym R oznacza atom wodoru łub C1-C6-alkil, m, n i o niezależnie oznaczają 0-5, przy czym suma m, n i o wynosi 2 -5, R1 i r2 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą 1-piperydynyl podstawiony grupą o wzorze -NH-Y-R3, w którym Y oznacza karbonyl, a R3 oznacza podstawiony hydroksylem adamantyl, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o ogólnym wzorze I, w którym R1 i R razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą podstawiony grupą aminową 1piperydynyl, a podstawniki R, m, n i o mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze HO2C-R3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, w obecności środka sprzęgającego, z wytworzeniem amidu.
- 14. Środek formafaumacny ycwierający aubstancję cnymią i n^maif^^tyazede: dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera indcoolokcrbrksyamid o ogólnym wzorze I,f]-jj— co-NH-icąj-ccąj-ccą)—n183 867 w którym R oznacza atom wodoru lub Ci-C6-alkil, m, n i o niezależnie oznaczają 0-5, przy czym suma m, n i o wynosi 2 -5, R1 i R2 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą 1-piperydynyl podstawiony grupą o wzorze -NH-Y-R3, w którym Y oznacza karbonyl, sulfonyl, aminokarbonyl lub oksykarbonyl, a R3 oznacza podstawiony hydroksylem adamantyl, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40511995A | 1995-03-16 | 1995-03-16 | |
| US08/485,956 US5654320A (en) | 1995-03-16 | 1995-06-07 | Indazolecarboxamides |
| PCT/US1996/003551 WO1996033713A1 (en) | 1995-03-16 | 1996-03-14 | Indazolecarboxamides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL322362A1 PL322362A1 (en) | 1998-01-19 |
| PL183867B1 true PL183867B1 (pl) | 2002-07-31 |
Family
ID=27018928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96322362A PL183867B1 (pl) | 1995-03-16 | 1996-03-14 | Nowe indazolokarboksyamidy, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5798367A (pl) |
| EP (1) | EP0732333B1 (pl) |
| JP (1) | JPH11502230A (pl) |
| CN (1) | CN1112923C (pl) |
| AT (1) | ATE203748T1 (pl) |
| AU (1) | AU700842B2 (pl) |
| BR (1) | BR9608223A (pl) |
| CA (1) | CA2215359A1 (pl) |
| DE (1) | DE69614164T2 (pl) |
| DK (1) | DK0732333T3 (pl) |
| EA (1) | EA000699B1 (pl) |
| ES (1) | ES2159345T3 (pl) |
| GR (1) | GR3037029T3 (pl) |
| HU (1) | HU223973B1 (pl) |
| IL (1) | IL117438A (pl) |
| NO (1) | NO312833B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ315971A (pl) |
| PL (1) | PL183867B1 (pl) |
| PT (1) | PT732333E (pl) |
| RO (1) | RO119617B1 (pl) |
| SK (1) | SK283924B6 (pl) |
| TR (1) | TR199700956T1 (pl) |
| WO (1) | WO1996033713A1 (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1291569B1 (it) * | 1997-04-15 | 1999-01-11 | Angelini Ricerche Spa | Indazolammidi come agenti serotoninergici |
| US5914405A (en) * | 1997-10-07 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-substituted indazoles |
| US6069152A (en) * | 1997-10-07 | 2000-05-30 | Eli Lilly And Company | 5-HT4 agonists and antagonists |
| EE05054B1 (et) * | 1998-08-21 | 2008-08-15 | Novartis Ag | 5-HT4 agonisti v?i antagonisti peroraalne ravimkoostis ja selle kasutamine meditsiinis |
| CA2340952C (en) | 1998-09-10 | 2009-12-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists |
| WO2002004411A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-17 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Methods for protection of stratified squamous epithelium against injury by noxious substances and novel agents for use therefor |
| US20050032866A1 (en) * | 2000-08-07 | 2005-02-10 | Bonhomme Mireille Marguerite Jeanne | The use of 5ht4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions |
| EP1321142A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-25 | Novartis AG | Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod |
| AU2003208711A1 (en) | 2002-02-12 | 2003-09-04 | Akzo Nobel N.V. | 1-arylsulfonyl-3-substituted indole and indoline derivatives useful in the treatment of central nervous system disorders |
| ITMI20030287A1 (it) | 2003-02-18 | 2004-08-19 | Acraf | Indazolammidi dotate di attivita' analgesica metodo, per |
| ITMI20031467A1 (it) * | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Acraf | Farmaco attivo nel dolore neuropatico |
| ITMI20031468A1 (it) * | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Acraf | Farmaco ativo nel dolore neuropatico |
| SE0401969D0 (sv) * | 2004-08-02 | 2004-08-02 | Astrazeneca Ab | Piperidine derivatives |
| DE602006010563D1 (de) | 2005-07-22 | 2009-12-31 | Pfizer | Indazolcarbonsäureamidderivate als agonisten des 5ht4-rezeptors |
| WO2009106980A2 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Pfizer Inc. | Indazole derivatives |
| GB201511382D0 (en) | 2015-06-29 | 2015-08-12 | Imp Innovations Ltd | Novel compounds and their use in therapy |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3145215A (en) * | 1961-12-19 | 1964-08-18 | Sterling Drug Inc | Indazole derivatives |
| JP2795460B2 (ja) * | 1988-06-20 | 1998-09-10 | 協和醗酵工業株式会社 | ピラゾロアクリドン誘導体 |
| US5017573A (en) * | 1988-07-29 | 1991-05-21 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Indazole-3-carboxylic acid derivatives |
| EP0410509A1 (en) * | 1989-07-25 | 1991-01-30 | Duphar International Research B.V | New substituted 1H-indazole-3-carboxamides |
| HU211081B (en) * | 1990-12-18 | 1995-10-30 | Sandoz Ag | Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same |
| NZ243993A (en) * | 1991-08-20 | 1994-10-26 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical compositions having 5-ht4 receptor antagonist activity and selected compounds having such activity |
| US5552398A (en) * | 1991-09-12 | 1996-09-03 | Smithkline Beecham P.L.C. | Azabicyclic compounds as 5-HT4 receptor antagonists |
| AU4081393A (en) * | 1992-05-23 | 1993-12-30 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments for the treatment of anxiety |
| WO1994000113A2 (en) * | 1992-06-27 | 1994-01-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments containing 5-ht4 receptor antagonists |
| MX9305947A (es) * | 1992-09-29 | 1994-06-30 | Smithkline Beecham Plc | Compuestos antagonistas del receptor 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen. |
| TW251287B (pl) * | 1993-04-30 | 1995-07-11 | Nissei Co Ltd | |
| GB9310582D0 (en) * | 1993-05-22 | 1993-07-07 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
-
1996
- 1996-03-11 IL IL11743896A patent/IL117438A/en active IP Right Grant
- 1996-03-12 DE DE69614164T patent/DE69614164T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-12 PT PT96301682T patent/PT732333E/pt unknown
- 1996-03-12 EP EP96301682A patent/EP0732333B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-12 AT AT96301682T patent/ATE203748T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-12 ES ES96301682T patent/ES2159345T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-12 DK DK96301682T patent/DK0732333T3/da active
- 1996-03-14 WO PCT/US1996/003551 patent/WO1996033713A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-14 TR TR97/00956T patent/TR199700956T1/xx unknown
- 1996-03-14 PL PL96322362A patent/PL183867B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 SK SK1242-97A patent/SK283924B6/sk unknown
- 1996-03-14 BR BR9608223A patent/BR9608223A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 HU HU9801386A patent/HU223973B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 RO RO97-01719A patent/RO119617B1/ro unknown
- 1996-03-14 JP JP8528690A patent/JPH11502230A/ja not_active Ceased
- 1996-03-14 EA EA199700242A patent/EA000699B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 NZ NZ315971A patent/NZ315971A/xx unknown
- 1996-03-14 CN CN96193677A patent/CN1112923C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-14 AU AU68948/96A patent/AU700842B2/en not_active Ceased
- 1996-03-14 CA CA002215359A patent/CA2215359A1/en not_active Abandoned
-
1997
- 1997-01-10 US US08/781,421 patent/US5798367A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-10 US US08/782,478 patent/US5817676A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-12 NO NO19974221A patent/NO312833B1/no unknown
-
2001
- 2001-10-26 GR GR20010401899T patent/GR3037029T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5654320A (en) | Indazolecarboxamides | |
| US6117882A (en) | 5-HT4 agonists and antagonists | |
| PL183867B1 (pl) | Nowe indazolokarboksyamidy, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny | |
| JP2008509953A (ja) | ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 | |
| JP2002503248A (ja) | ４−フェニルピペリジン化合物 | |
| CN101230034A (zh) | 用于治疗5-羟色胺相关性疾病的氮杂环化合物 | |
| EA007109B1 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие производные азетидина, новые производные азетидина и их получение | |
| DE112009000268T5 (de) | Prasugrel-Salze mit verbesserten Eigenschaften | |
| NO341013B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av atazanavirbisulfat,og former derav | |
| RU2385325C2 (ru) | Способ получения сульфата атазанавира | |
| WO2001072710A1 (fr) | Dérivés et médicaments hétérocycliques | |
| AU2022261159A1 (en) | Solid state forms of (s)-n-(3-(2-(((r)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methylphenyl)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof | |
| WO2003059892A1 (de) | Substituierte alkyluracile und ihre verwendung | |
| JP2018515566A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2004509106A (ja) | ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストとしての（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）メタノール誘導体 | |
| EP1944297A1 (en) | Solid and crystalline rimonabant and processes for preparation, and pharmaceutical composition thereof | |
| US20040198794A1 (en) | Ondansetron forms and processes of making the same | |
| WO2000009501A1 (de) | N-substituierte azabicycloheptan-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| WO2021175848A1 (en) | Alpha-methyl-substituted diazabicyclo[4.3.1] decane derivates for treatment of psychiatric disorders | |
| KR101725292B1 (ko) | 항암 활성을 갖는 신규 피리미딘-4-카르복시산 유도체 | |
| MXPA97006967A (en) | Indazolcarboxami | |
| Schaus et al. | 5-HT 4 agonists and antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070314 |