HU223973B1 - Indazol-karboxamid-származékok, előállításuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Indazol-karboxamid-származékok, előállításuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU223973B1
HU223973B1 HU9801386A HUP9801386A HU223973B1 HU 223973 B1 HU223973 B1 HU 223973B1 HU 9801386 A HU9801386 A HU 9801386A HU P9801386 A HUP9801386 A HU P9801386A HU 223973 B1 HU223973 B1 HU 223973B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
substituted
phenyl
naphthyl
group
Prior art date
Application number
HU9801386A
Other languages
English (en)
Inventor
John M. Schaus
Dennis C. Thompson
John T. Catlow
Marlene L. Cohen
Michael J. Martinelli
Steven P. Swanson
Thomas M. Wilson
Original Assignee
Eli Lilly And Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/485,956 external-priority patent/US5654320A/en
Application filed by Eli Lilly And Co. filed Critical Eli Lilly And Co.
Publication of HUP9801386A2 publication Critical patent/HUP9801386A2/hu
Publication of HUP9801386A3 publication Critical patent/HUP9801386A3/hu
Publication of HU223973B1 publication Critical patent/HU223973B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

A szerotonin 5–HT4 receptor parciális agonistáiként ésantagonistáiként alkalmazható cím szerinti vegyületek (I) általánosképletében R jelentése hidrogénatom, alkil- vagy cikloalkilcsoport; R1jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkil-, hidroxil-, alkoxi-,alkil-tio-, ciano-, trifluor-metil-, karboxamido-, vagy mono- vagydialkil-karboxamido-csoport; m, n és o jelentése egymástól függetlenül0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, azzal a megkötéssel, hogy m, n és o összege 2,3, 4 vagy 5; R2 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R3 és R4együttes jelentése, azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhezkapcsolódnak, 1-pirrolidinil-, 1-piperazinil-, 1,2,3,4-tetra- hidro-2-izokinolinil-, 2,3-dihidro-1-indolinil-, 4-morfolinil-, 1-piperidinil-vagy hexametilén-imin-1-il-csoport, amely csoportok bármelyike adottesetben szubsztituált. ŕ

Description

A szerotonin 5-HT4 receptor parciális agonistáiként és antagonistáiként alkalmazható cím szerinti vegyületek (I) általános képletében
R jelentése hidrogénatom, alkil- vagy cikloalkilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkil-, hidroxil-, alkoxi-, alkil-tio-, ciano-, trifluor-metil-, karboxamido-, vagy mono- vagy dialkil-karboxamido-csoport;
m, n és o jelentése egymástól függetlenül 0,1,2, 3, 4 vagy 5, azzal a megkötéssel, hogy m, n és o összege 2, 3, 4 vagy 5;
R2 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R3 és R4 együttes jelentése, azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 1 -pirrolidinil-, 1piperazinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil-, 2,3-dihidro-1-indolinil-, 4-morfolinil-, 1-píperídinil- vagy hexametilén-imin-1-il-csoport, amely csoportok bármelyike adott esetben szubsztituált.
A leírás terjedelme 20 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 223 973 Β1
A találmány tárgya a gyógyszertan és a szintetikus szerves kémia tárgyköréhez tartozik, a találmány tárgyát olyan indazol-karboxamid-származékok képezik, amelyek a szerotonin 5-HT4 receptor parciális agonistái és antagonistái.
Az agyban és más szervekben lejátszódó olyan folyamatok, amelyekben a szerotonin neurotranszmitterként (az idegi ingerületet közvetítő anyagként) szerepel, már néhány évtizede a gyógyszerkémiai kutatások egyik fő területét képezik. Nagyszámú olyan folyamatot azonosítottak, amelyek a szerotonintól függenek, és kiterjedten alkalmaznak számos olyan gyógyászati hatóanyagot, amelyek e folyamatokat befolyásolják. Több mint egy tucat olyan receptort azonosítottak, amelyekre a szerotonin hat. E receptorok közül néhánynak az élettani folyamatok mechanizmusában játszott szerepét már felderítették, míg más receptorok ilyen szerepe jelenleg is kiterjedt és intenzív kutatások tárgyát képezi.
A közelmúltban azonosított egyik szerotoninreceptor az 5-HT4 jelzésű receptor. Az 5-HT4 receptort alkalmazó gyógyászati módszereket eddig az hátráltatta, hogy nem voltak olyan vegyületek, amelyek úgy befolyásolták volna az 5-HT4 receptort, hogy más receptorokra nem gyakoroltak volna lényeges hatást. A jelen találmány tárgyát egy sor olyan új gyógyászati hatóanyag képezi, amelyek nagy affinitást (kötődési hajlamot) és szelektivitást mutatnak az 5-HT4 receptorral szemben.
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói képezik, ahol az (I) általános képletben
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, trifluor-metil-csoport, karboxamidocsoport, mono- vagy di(1—4 szénatomos alkil)-karboxamido-csoport;
m, n és o jelentése egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, azzal a megkötéssel, hogy m, n és o összege 2, 3, 4 vagy 5;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 és R4 együttes jelentése, azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 1 -pirrolidinilcsoport, 1-piperazinilcsoport, 1,2,3,4-tetrahidro-2izokinolinil-csoport, 2,3-dihidro-1 -indolinil-csoport,
4-morfolinilcsoport, 1-piperidinilcsoport vagy hexametilén-imin-1 -il-csoport, amely csoportok bármelyike helyettesítőként fenilcsoportot, naftilcsoportot, fenilcsoporttal vagy naftilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoportot, fenilcsoporttal vagy naftilcsoporttal helyettesített 2 vagy 3 szénatomos alkanoilcsoportot, aminocsoportot, mono- vagy di(1 —4 szénatomos alkil)amino-csoportot vagy -NH-Y-R5 általános képletű csoportot visel; azzal a megkötéssel, hogy a piperazinilcsoport vagy morfolinilcsoport helyettesítője aminocsoporttól, mono- vagy di(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttól vagy -NH-Y-R5 általános képletű csoporttól eltérő;
ahol a fenilcsoport vagy naftilcsoport helyettesítetlen vagy 1-3 halogénatommal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített;
Y jelentése karbonilcsoport, szulfonilcsoport, aminokarbonil-csoport vagy oxi-karbonil-csoport;
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-11 szénatomos bicikloalkilcsoport, 6-11 szénatomos tricikloalkilcsoport, fenilcsoporttal vagy naftilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy naftilcsoport; ahol a cikloalkilcsoport, bicikloalkilcsoport, tricikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy naftilcsoport helyettesítetlen vagy 1-3 hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített.
A találmány tárgyát képezik továbbá a fenti vegyületeket, valamint egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények. A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények közé tartoznak az 5-HT4 receptort befolyásoló készítmények, amelyek különösen alkalmasak a parciális agonista és antagonista hatások kifejtésére az említett receptorra. Ennek megfelelően, a jelen találmány tárgya gyógyászati készítmény az 5-HT4 receptor rendellenes működése által okozott vagy befolyásolt rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére, továbbá az (I) általános képletű vegyületeknek az ilyen célokra szolgáló készítmények előállítására történő alkalmazása. Ilyen rendellenességek például a központi idegrendszer bizonyos betegségei, mint például a szorongás, fájdalom, depresszió, skizofrénia, az emlékezet zavarai és az elbutulás; a gyomor- és bélrendszer bizonyos betegségei, mint például a bél-túlérzékenységi tünetegyüttes, a hányinger, a gyomortartalomnak a nyelőcsőbe való visszafolyása, az emésztési zavarok, a gyomor- és bélrendszer mozgási zavarai és a székrekedés; a szív- és érrendszer bizonyos betegségei, mint például a pitvari fibrilláció, a szív ritmuszavarai és a tachycardia; továbbá a húgy-ivar rendszer bizonyos betegségei, mint például a vizeletrekedés, a képtelenség a vizelet visszatartására, továbbá a vizelés során fellépő fájdalom.
A találmány tárgya továbbá eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, ahol
R3 és R4 együttes jelentése, azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 1 -pirrolidinilcsoport, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil-csoport, 2,3-dihidro-1 -indolinil-csoport, 1 -piperidinilcsoport vagy hexametilén-imin-1 -il-csoport, amely csoportok bármelyike helyettesítőként egy -NH-Y-R5 általános képletű csoportot visel;
HU 223 973 Β1
Y jelentése karbonilcsoport;
R5 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
6-11 szénatomos bicikloalkilcsoport, 6-11 szénatomos tricikloalkilcsoport, fenilcsoporttal vagy naftilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy naftilcsoport;
ahol a cikloalkilcsoport, bicikloalkilcsoport, tricikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy naftilcsoport adott esetben 1-3 hidroxilcsoporttal helyettesített;
amely eljárás abban áll, hogy valamely olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol
R3 és R4 együttes jelentése, azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, aminocsoporttal helyettesített 1 -pirrolidinilcsoport, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil-csoport, 2,3-dihidro-l-indolinilcsoport, 1-piperidinilcsoport vagy hexametilénimin-1-il-csoport, valamely, az amidképzési reakciókhoz használható kondenzálószer jelenlétében egy HO2C-R5 általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A leírásban - ha nem adjuk meg másképp - az összes koncentrációt, százalékot, arányt és más, hasonló kifejezéseket tömegegységekben adjuk meg, kivéve az oldószerek elegyeit, amelyeket térfogategységekben adunk meg. Az összes hőmérsékletértéket ha nem adjuk meg másképp - Celsius-fokokban adjuk meg.
Az előállított vegyületek jellemzése
A fenti (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban megadott általános kémiai kifejezések jelentése a szokásos. így például az „1-6 szénatomos alkilcsoport”, az „1-4 szénatomos alkilcsoport” és az „1-3 szénatomos alkilcsoport” kifejezések olyan csoportokat jelentenek, mint például a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izobutilcsoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, 2-etil-butil-csoport, hexilcsoport, izohexilesöpört. A „3-6 szénatomos cikloalkilcsoport” és a „3-8 szénatomos cikloalkilcsoport” kifejezés olyan csoportokat jelent, mint például a ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport és a ciklooktilcsoport. Az „1-4 szénatomos alkoxicsoport”, az „1-4 szénatomos alkil-tio-csoport” és az „1-3 szénatomos alkoxicsoport” kifejezések a megfelelő, olyan alkilcsoportokat jelentik, amelyek egy oxigénatomon vagy kénatomon keresztül kapcsolódnak a molekula többi részéhez. A „2 vagy 3 szénatomos alkanoilcsoport” kifejezés jelentése lehet például acetilcsoport vagy propionilcsoport.
A „6-11 szénatomos bicikloalkilcsoport” és a „6-11 szénatomos tricikloalkilcsoport” kifejezés jelentése lehet például biciklo[2.2.0]hexilcsoport, biciklo[2.1.1 jhexilcsoport, biciklo[3.2.0]heptilcsoport, spiro[3.4]oktilcsoport, biciklo[3.1.1 ]heptilcsoport, biciklo[4.2.0]oktilcsoport, spiro[3.5]nonilcsoport, biciklo[5.2.0]nonilcsoport, biciklo[7.2.0]undecilcsoport, biciklo[3.3.0]oktilcsoport, norbornilcsoport, spiro[4.4]nonilcsoport, biciklo[4.3.0]nonilcsoport, biciklo[3.2.1]oktilcsoport, spiro[4.5]decilcsoport, biciklo[0.3.5]decilcsoport, spíro[4.6]undecilcsoport, adamantilcsoport, triciklo[1.3.3.0]nonilcsoport, triciklo[1.3.3.0]nonilcsoport, triciklo[3.3.0.0]oktilcsoport és a spiro[ciklopentil[1.7]norbornilcsoport.
A „halogénatom kifejezés jelentése klóratom, fluoratom, brómatom vagy jódatom. Az indazolcsoport hattagú gyűrűje a négy lehetséges helyzet közül bármely helyzetben helyettesített lehet valamely R1 csoporttal, például fluoratommal, etilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, propoxicsoporttal, metil-tio-csoporttal, cianocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, karboxamidocsoporttal, N-etil-karboxamido-csoporttal vagy N,N-dipropil-karboxamido-csoporttal.
Az indazolgyűrű 1-es helyzetű nitrogénatomja R helyettesítő csoportot viselhet, ilyen csoportok például a metilcsoport, propilcsoport és a ciklopentilcsoport.
Az (a) általános képletű, összekötő alkiléncsoport az R2 helyén helyettesítőként viselhet egy alkilcsoportot, például metilcsoportot vagy izopropilcsoportot. Az alábbiakból kitűnik, hogy az összekötő csoport
2-5 metiléncsoportot tartalmazhat, ám ezek bármelyike hiányozhat. így az összekötő csoport viselhet helyettesítőt az összes metiléncsoporton, de lehet helyettesítetlen, vagy a csoport bármely helyzetében viselhet egy R2 alkilcsoportot. így alkalmas összekötő csoportok például az etiléncsoport, propiléncsoport, pentiléncsoport, valamint a (b), (c), (d), (e) és az (f) képletű csoport.
Mind a jelen találmány szerinti új vegyületekben, mind a jelen találmány szerinti eljárásban használt vegyületekben
R3 és R4 együttes jelentése, azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklusos csoport.
A találmány szerinti új vegyületekben az így kialakított heterociklusos csoport helyettesített. A találmány szerinti eljárásban használt vegyületekben a heterociklusos csoport szintén helyettesített.
A heterociklusos csoporthoz kapcsolódó vagy a heterociklusos csoport helyettesítőjének részét képező gyűrűs csoportok lehetnek helyettesítetlenek, vagy viselhetnek egy vagy több helyettesítőt, például klóratomot, hidroxilcsoportot, brómatomot, metilcsoportot, metoxicsoportot, etilcsoportot, propoxiesoportot és/vagy izopropilcsoportot.
Miután az R3 és R4 csoportok által alkotott heterociklusos csoportok helyettesítőiket tekintve meglehetősen összetettek lehetnek, az alábbiakban szemléltetésképpen megadunk egy sor tipikus ilyen csoportot, hogy az olvasó számára biztosítsuk a mind tökéletesebb megértést.
3-Fenil-1-piperidinil-csoport,
3-(4-klór-6-etil-2-naftil)-1-piperazinil-csoport,
5-[2-(3-metil-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil-csoport,
5-(2,4,6-triklór-fenil)-acetil-2,3-dihidro-l-indolinilcsoport,
3-(2-norbornil-karbonil-amino)-1-pirrolidinil-csoport,
3-(ciklooktil-szulfonil-amino)-1-piperidinil-csoport,
3-(hexil-amino-karbonil-amino)-hexametilén-imin1-il-csoport,
HU 223 973 Β1
4-[2-(4-klór-3,5-dimetil-fenil)-etil-oxi-karbonilamino]-1 -pi perid in il-csoport,
2- (4-bróm-3-etoxi-1-naftil-karbonil-amino)-1-pirrolidinil-csoport,
4- (6-fluor-8-propil-2-naftil-metil-szulfonil-amino)-1indolinil-csoport,
3- ( 1 -adamantil-oxi-karbonil-amino)-1 -pirrolidinilcsoport,
6-(4-etil-2,6-difluor-fenil-amino-karbonil-amino)2,3-dihidro-1-indolinil-csoport,
3-(3-fenil-propil-karbonil-amino)-1-piperidinil-csoport,
3-(4-hidroxi-2-norbornil-karbonil-amino)-1-pirrolidinil-csoport,
3-(3-hidroxi-cikloheptil-szulfonil-amino)-1-piperidinil-csoport,
2-(4-hidroxi-2-fluor-1-naftil-karbonil-amino)-1-pirrolidinil-csoport.
Amint ezt az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban leírtuk, a találmány oltalmi köre kiterjed az említett általános képlet által meghatározott vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira is. A találmány szerinti vegyületek képesek reakcióba lépni számos nemtoxikus szervetlen vagy szerves sav bármelyikével, és így gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek. A savaddíciós sók képzésére szokásosan alkalmazott savak lehetnek szervetlen savak, mint például a sósav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, kénsav, foszforsav, vagy szerves savak, mint például a p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, p-bróm-fenilszulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, ecetsav. így egy gyógyászatilag elfogadható só lehet például egy szulfát, piroszulfát, hidrogénszulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebacát, fumarát, maleát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, italát, szulfonát, xilol-szulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, gamma-hidroxi-butirát, glikollát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-1-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, mandelát. Előnyös, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók az ásványi savakkal, például a sósavval és bróm-hidrogénsavval képzett sók, továbbá a szerves savakkal, mint például a maleinsawal és a metánszulfonsavval képzett sók.
A leírásban ismertetett valamennyi vegyület hatásos és hasznos, de a vegyületekben előforduló bizonyos csoportok különösen érdekesek és előnyösek. Az alábbiakban bemutatunk egyes, az előnyös vegyületekben szereplő, különféle csoportokat. Nyilvánvaló, hogy ezeket a csoportokat kombinálhatjuk más csoportokkal, és így az előnyös vegyületek további, szélesebb vagy szűkebb körű csoportjait képezhetjük.
a) R jelentése hidrogénatom.
b) R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy
5- 6 szénatomos cikloalkilcsoport.
c) R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
d) R jelentése hidrogénatom vagy szekunder
1-6 szénatomos alkilcsoport.
e) R1 jelentése hidrogénatom.
f) R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport vagy alkoxicsoport.
g) R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
h) R2 jelentése hidrogénatom.
i) m, n és o összege 2, 3 vagy 4.
j) R3 és R4 együttes jelentése, azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 1-pirrolidinilcsoport, 1-piperazinilcsoport vagy 1 -piperidinilcsoport.
k) Az R3, R4 és a nitrogénatom által képzett heterociklusos csoport helyettesítője fenilcsoport, naftilcsoport, vagy fenilcsoporttal vagy naftilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport.
l) Az R3, R4 és a nitrogénatom által képzett heterociklusos csoport helyettesítője aminocsoport vagy mono- vagy di(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoport.
m) Az R3, R4 és a nitrogénatom által képzett heterociklusos csoport helyettesítője -NH-Y-R5 általános képletű csoport.
η) Y jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport. ο) Y jelentése amino-karbonil-csoport vagy oxi-karbonil-csoport.
p) R5 jelentése alkilcsoport vagy cikloalkilcsoport.
q) R5 jelentése adamantilcsoport vagy norbornilcsoport.
r) R5 jelentése fenilcsoport, naftilcsoport, vagy fenilcsoporttal vagy naftilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport.
s) R5 helyettesítőként 1-3 hidroxilcsoportot visel,
t) R5 jelentése 1-3 hidroxilcsoporttal helyettesített adamantilcsoport.
u) R5 jelentése 1-3 hidroxilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport.
v) A vegyület egy gyógyászatilag elfogadható só.
A vegyületek előállítása
A találmány szerinti vegyületeket az önmagában ismert, a kívánt R1 helyettesítőt viselő 1 H-indazol-3karbonsavakból kiindulva állítjuk elő. A szintézis alapvető reakciója egy karboxamidkötés kialakítása az indazol-karbonsav és egy olyan aminvegyület között, amely tartalmazza az összekötő csoportot és az -N(R3)(R4) általános képletű szerkezeti elemet. Az amidot egyszerűen elkészíthetjük valamely szokásos, önmagában ismert módon, például valamely semleges oldószerben, mérsékelt hőmérsékleten, például aktiválószerként 1,1’-karbonil-diimidazolt alkalmazva. A tetrahidrofurán általában célszerű és előnyös oldószer, és az eljárást körülbelül 0 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten, és szokásos módon előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
Az aminocsoportot tartalmazó reagenst valamely szokásos, önmagában ismert módon állítjuk elő, miután e reagens a szokásosan alkalmazott és könnyen reakcióba vihető szerkezeti egységekből áll. Nyilvánva4
HU 223 973 Β1 ló, hogy a reakció során a szabad aminocsoportokat, hidroxilcsoportokat és más, hasonlókat tartalmazó reagenseket valamely szokásos, önmagában ismert módon meg kell védenünk, és a termék elkülönítése előtt a védőcsoportokat le kell hasítanunk.
Gyakran célszerű, ha az R3 és R4 csoportokat egyesítő heterociklusos csoport helyettesítőit egy második, külön reakciólépésben építjük be, például egy ilyen heterociklusos csoportot tartalmazó vegyületet egy aroil-halogeniddel reagáltatva, és így például benzoilszármazékhoz vagy naftil-karbonil-származékhoz juthatunk. Hasonló módon reagensként alkalmazhatunk helyettesített szulfonil-halogenideket is, és így olyan, helyettesített szulfonamidoszármazékokhoz jutunk, ahol
Y jelentése szulfonilcsoport.
Általában előnyös, ha az R csoportot egy második, külön reakciólépésben építjük be, miután a molekula többi részét már előállítottuk. A kívánt R csoportot tartalmazó, jódatommal helyettesített származékot egy nagyon erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében reagáltatva könnyen megkaphatjuk a kívánt terméket. A reakciót célszerűen szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten, például körülbelül 0 °C és körülbelül szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, oldószerként gyakran előnyösen alkalmazhatjuk a dimetil-formamidot.
A jelen találmány szerinti eljárás egyik különösen előnyös kivitelezési módja, amelyet az alábbi 37. és 38. példával szemléltetünk, váratlanul egyszerű módon szolgáltatja a hidroxilcsoporttal helyettesített R5 csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket. Egy szakember azt várhatná, hogy a kiindulási vegyület hidroxilcsoportját meg kell védeni, hogy így megakadályozzuk a nemkívánatos polimer anyagok képződését. Az alábbi példák azonban azt szemléltetik, hogy a nem védett hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek reakciója simán lejátszódik, kitűnő hozamot és tisztaságot biztosít. Az eljárást körülbelül 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, és előnyösen szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük, mégpedig valamely aprotikus oldószerben, például egy halogénezett alkánban, mint például diklórmetánban, kloroformban vagy 1,2-diklór-etánban; valamely amidban, mint például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban; vagy pedig valamely éterben, mint például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban. Nem szükséges az elegyet nedvességtől vagy az oxigén jelenlététől különösebben védeni. Az előnyös kondenzálószer a karbonil-diimidazol, de használhatunk bármely más, az amidkötés kialakítását elősegítő, és különösen a peptidkémiában szokásosan használt más kondenzálószert is. Az ilyen kondenzálószereket lásd például a következő műben: The Peptides (A peptidek), szerkesztette: Gross és Meienhofer, Academic Press, 1979, 2. fejezet.
A találmány szerinti vegyületek előállítását a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. A szakértő olvasó számára nyilvánvaló lesz, hogy e példák csak a szemléltetést szolgálják, és nem kizárólagosak, továbbá, hogy az olvasó az eljárás számos más hasznos változatát is el tudja képzelni. A példákban - amennyiben másként nem jelöljük - a %-os értékek tömegszázalékot, az oldószerarányok térfogatarányt jelentenek.
1. példa
N-[2-(1-Piperidinil)-etíl]-1H-indazol-3-karboxamidhidroklorid
0,778 g (4,8 mmol) 1H-indazol-3-karbonsav 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,778 g (4,8 mmol) 1,1’-karbonil-diimidazolt. A kapott oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzácsepegtetjük 0,615 g (4,8 mmol) 1-(2amino-etil)-piperidin 3,0 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel hígítjuk. Az elegyet etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. így 1,14 g, alacsony olvadáspontú szilárd anyagot kapunk. A termék sósavas sóját etilacetát és metanol elegyéből kristályosítva 0,407 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 252 °C.
Tömegspektrum: M+=273.
Analízis a Ci5H2iCIN4O képlet alapján:
számított; C: 58,34, H: 6,85, N: 18,14;
talált: C: 58,57, H: 6,97, N: 18,02%.
2. példa
N-[2-( 1-Piperidinil)-etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazol-3karboxamid-hidroklorid
Az 1. példa szerinti vegyület szabad bázis formájának egy 1,41 g tömegű (5,17 mmol) részletét 35 ml dimetil-formamiddal szobahőmérsékleten keverjük, és hozzáadunk 0,207 g (5,17 mmol) 60%-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-diszperziót. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges fürdőben 15 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzácsepegtetünk 0,57 ml (5,7 mmol) 2-jód-propánt. A kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot 10%-os nátrium-karbonát-oldattal, utána vízzel, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert ledesztillálva 1,76 g olajat kapunk. Ezt az anyagot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 85:15 arányú elegyét használjuk. így 1,35 g olajat kapunk. A sósavas sót etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítva 1,109 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: >250 °C.
Tömegspektrum; M+=314.
Analízis a C18H27CIN4O képlet alapján:
számított: C: 61,61, H: 7,76, N: 15,97;
talált: C:61,85, H: 7,79, N: 15,98%.
3. példa
N-[3-(1-Piperidinil)-propil]-1H-indazol-3-karboxamid
Az 1. példában leírt módon járunk el, és a reagensek következő mennyiségeit használjuk: 0,65 g
HU 223 973 Β1 (4 mmol) 1 H-indazol-3-karbonsav, 0,65 g (4 mmol) 1,1’-karbonil-diimidazol és 0,57 g (4 mmol) 1-(3amino-propil)-piperidin. Az etil-acetátos oldatról az oldószert ledesztillálva 0,906 g olajat kapunk. Ezt az anyagot szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid-oldat 100:10:0,5 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,457 g olajat kapunk.
Tömegspektrum: M+=287.
4. példa
N-[3-(1-Piperidinil)-propil]-1-(2-propil)-1H-indazol3-karboxamid-hidroklorid
A 2. példában leírt módon járunk el, és a reagensek következő mennyiségeit használjuk: 0,457 g (1,6 mmol), a 3. példa szerinti vegyület, 0,064 g (1,6 mmol) 60%-os, ásványi olajjal készült nátriumhidrid-diszperzió és 0,18 ml (1,76 mmol) 2-jód-propán. A terméket szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid-oldat 100:2,5:0,5 arányú elegyét használjuk. így 0,366 g olajat kapunk. A sósavas sót etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítva 0,145 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 156-158°C.
Tömegspektrum: M+=329.
Analízis a C19H29CIN4O képlet alapján:
számított: C: 62,54, H:8,01, N: 15,35;
talált: C: 62,69, H:7,91, N: 15,60%.
5. példa
N-[N-( 1-Piperidinil)-butil]-1 H-indazol-3-karboxamid
0,745 g (4,6 mmol) 1 H-indazol-3-karbonsav 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,745 g (4,6 mmol) 1,1’-karbonil-diímidazolt. A kapott elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetjük 0,718 g (4,6 mmol) 1-(4-aminobutil)-piperidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Ezután az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az illékony részeket ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel hígítjuk. A vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk, majd vízzel, és utána telített nátrium-kloridoldattal mossuk. Ily módon 1,40 g olajat kapunk, amely kellően tiszta ahhoz, hogy a következő reakcióban felhasználjuk.
Tömegspektrum: M+=301.
6. példa
N-[4-(1-Piperidinil)-butil]-1-(2-propil)-1H-indazol-3karboxamid-oxalát
A 2. példában leírt módon járunk el, és a reagensek következő mennyiségeit használjuk: 1,40 g (4,66 mmol), az 5. példa szerinti vegyület, 0,190 g (4,66 mmol) 60%-os, ásványi olajjal készült nátriumhidrid-diszperzió és 0,52 ml (5,13 mmol) 2-jódpropán. Az etil-acetátos oldatból 1,48 g olajat kapunk. Az oxalátsót izopropanolból kétszer kristályosítva 0,41 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 143 °C.
Tömegspektrum: M+=343.
Analízis a C22H32N4O5 képlet alapján:
számított: C: 61,09, H: 7,46, N: 12,95;
talált: C: 61,05, H:7,51, N: 13,02%.
I. köztitermékpélda
1-(2-Amino-etil)-4-(benzil-oxi-karbonil-amino)-piperidin
15,2 g (80 mmol) 4-amino-1-benzil-piperidin, 9,54 g (110 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát, 310 ml tetrahidrofurán és 155 ml víz lehűtött (10 °C hőmérsékletű) elegyéhez keverés közben hozzácsepegtetünk 14,0 ml (98 mmol) klór-hangyasav-benzil-észtert. A kapott elegyet 2 órán át 5-10 °C hőmérsékleten keverjük, majd 1000 ml vízre öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. Az etil-acetátot ledesztillálva viszkózus olajat kapunk. Ez utóbbit hexánnal (izomerkeverék) eldörzsölve 18,56 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 74-76 °C.
Tömegspektrum: M+=324.
18,5 g (57 mmol), az előző bekezdésben leírt módon előállított köztitermék és 300 ml 1,2-diklór-etán elegyét jeges fürdőben 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzácsepegtetünk 12,3 ml (114 mmol) klór-hangyasav-(1-klór-etil)-észtert. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az 1,2-diklór-etánt ledesztilláljuk. A maradékhoz 300 ml metanolt adunk, és az oldatot 1 órán át forraljuk. Utána a metanolt ledesztílláljuk, a maradékhoz 300 ml etil-acetátot adunk, és a szilárd részeket kiszűrjük. Ily módon 15,65 g sárga színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 178 °C. Tömegspektrum: M+=235.
2,07 g (7,6 mmol), az előző bekezdésben leírt módon előállított köztitermék, 1,94 g (7,6 mmol) N-(2bróm-etil)-ftálimid és 2,83 g (26,6 mmol) nátriumkarbonát 40 ml dimetil-formamiddal készült elegyét 18 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána a dimetil-formamidot ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel hígítjuk. A vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 3,15 g szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot etanolból kristályosítva 1,58 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 159-161 °C.
Tömegspektrum: M+=407.
Analízis a C23H25N3O4 képlet alapján:
számított: C: 57,80, H:6,18, N: 10,31;
talált: C: 57,71, H: 6,32, N: 10,20%.
II, 9 g (29,2 mmol), az előző bekezdésben leírt módon előállított köztitermék 600 ml etanollal készült elegyéhez keverés közben hozzáadunk 15,8 ml hidrazinhidrátot. A kapott elegyet 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük. A csapadékot kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz óvatosan hozzáadunk 250 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot, majd mindaddig adunk hozzá szilárd nátrium-kloridot, míg az oldat telített nem lesz. A kapott elegyet dietil-éterrel többször kirázzuk, a szerves részt megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 8,19 g olajat kapunk. Tömegspektrum: M+=278.
HU 223 973 Β1
7. példa
N-[2-(4-/Benzil-oxi-karbonil-amino/-1 -piperidinil)etil]-1 H-indazol-3-karboxamid
Az 5. példában leírt módon járunk el, és a reagensek következő mennyiségeit használjuk: 4,70 g (29 mmol) 1 H-indazol-3-karbonsav, 4,70 g (29 mmol) 1,1’-karbonil-diimidazol és 8,10 g (29 mmol), az 1. köztitermékpélda szerinti köztitermék. Az etil-acetátos részről az oldószert ledesztillálva 11,17 g szilárd anyagot kapunk, amely kellően tiszta ahhoz, hogy a következő reakcióban felhasználjuk, olvadáspont: 184-187°C.
Tömegspektrum: M+=422.
8. példa
N-[2-(4-/Benzil-oxi-karbonil-amino/-1-piperidinil)etil]-1-(2-propil)-1H-indazol-3-karboxamid-oxalát A 2. példában leírt módon járunk el, és a reagensek következő mennyiségeit használjuk: 11,1 g (26,3 mmol), a 7. példa szerinti vegyület, 1,05 g (26,3 mmol) 60%-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-diszperzió és 2,90 ml (29 mmol) 2-jód-propán. A terméket szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. így 10,60 g olajat kapunk. Az oxalátsót etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítva színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 149-151 °C. Tömegspektrum: M+=463.
Analízis a C28H35N5O7 képlet alapján:
számított: C: 60,75, H: 6,37, N: 12,65;
talált: C: 60,53, H: 6,37, N: 12,47%.
9. példa
N-[2-( 1 -Pirrolidinil)-etil]-1H-indazol-3-karboxamid
Az 1. példában leírt módon járunk el, és a reagensek következő mennyiségeit használjuk: 0,65 g (4 mmol) 1 H-indazol-3-karbonsav, 0,65 g (4 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazol és 0,458 g (4 mmol) 1-(2amino-etil)-pirrolidin. Az etil-acetátos részről az oldószert ledesztillálva 0,754 g olajat kapunk. A terméket szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid-oldat 100:10:0,5 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,421 g olajat kapunk.
Tömegspektrum: M+=258.
10. példa
N-[2-(1 -Pirrolidinil)-etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazol-3karboxamid-hidroklorid
A 2. példában leírt módon járunk el, és a reagensek következő mennyiségeit használjuk: 0,421 g (1,63 mmol), a 9. példa szerinti vegyület, 0,065 g (1,63 mmol) 60%-os, ásványi olajjal készült nátriumhidrid-diszperzió és 0,18 ml (1,77 mmol) 2-jód-propán. Az etil-acetátos részről az oldószert ledesztillálva 0,526 g olajat kapunk. A terméket szilikagélen, flashkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid-oldat 100:5:0,5 arányú elegyét használjuk. így 0,385 g olajat kapunk. A sósavas sót etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítva 0,197 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 210-212 °C.
Tömegspektrum: M+=300.
Analízis a C17H25CIN4O képlet alapján:
számított: C: 60,61, H: 7,48, N: 16,63;
talált: C: 60,44, H:7,21, N: 16,58%.
2. köztitermékpélda
N-(2-Amino-etil)-hexametilén-imin
5,7 ml (50 mmol) hexametilén-imin, 12,7 g (50 mmol) N-(2-bróm-etil)-ftálimid és 13,3 g (125 mmol) nátrium-karbonát 250 ml dimetil-formamiddal készült elegyét 18 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána a dimetil-formamidot ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel hígítjuk. A vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk, és a szerves részt először vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 12,71 g olajat kapunk. A tozilátsót izopropanolból kristályosítva 13,29 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 180-182 °C. Tömegspektrum: M+=272.
Analízis a C23H28N2O5S képlet alapján:
számított: C: 62,14, H: 6,35, N: 6,30;
talált: C: 62,37, H: 6,19, N: 6,35%.
A fenti köztitermék szabad bázis formájának 3,33 g tömegű (12,2 mmol) részletét 220 ml etanollal keverjük, és hozzáadunk 5,0 ml hidrazin-hidrátot. A reakcióelegyet 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük. A csapadékot kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal óvatosan meghígítjuk, és az elegyet dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 1,33 g olajat kapunk, amely alkalmas arra, hogy a következő reakcióban felhasználjuk.
11. példa
N-[2-(Hexametilén-imin-1-il)-etil]-1H-indazol-3-karboxamid
Az 5. példában leírt módon járunk el, és a reagensek következő mennyiségeit használjuk: 1,33 g (9,3 mmol), a 2. köztitermékpélda szerinti köztitermék, 1,51 g (9,3 mmol) 1 H-indazol-3-karbonsav és 1,51 g (9,3 mmol) 1,T-karbonil-diimidazol. Az etil-acetátos részről az oldószert ledesztillálva szilárd anyagot kapunk. Ez utóbbihoz ciklohexánt adunk, és a szilárd részeket kiszűrjük, ily módon 2,46 g szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 104-115 °C.
Tömegspektrum: M+=287.
12. példa
N-[2-(Hexametilén-imin-1 -il)-etil]-1 -(2-propil)-1Hindazol-3-karboxamid-hídrokloríd
A 2. példában leírt módon járunk el, és a reagensek következő mennyiségeit használjuk: 2,45 g (8,55 mmol), a 11. példa szerinti vegyület, 0,342 g (8,55 mmol) 60%-os, ásványi olajjal készült nátriumhidrid-diszperzió és 0,94 ml (9,4 mmol) 2-jód-propán. Az etil-acetátos oldatról az oldószert ledesztillálva 3,0 g olajat kapunk. Ezt az anyagot szilikagélen, flashkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként
HU 223 973 Β1 diklór-metán és metanol 85:15 arányú elegyét használjuk. így 1,39 g olajat kapunk. A sósavas sót etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítva 1,05 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 216-218 °C. Tömegspektrum: M+=328.
Analízis a C19H29CIN4O képlet alapján:
számított: C: 62,54, H:8,01, N: 15,35;
talált: C: 62,52, H: 8,09, N: 15,48%.
13. példa
N-[2-(4-Morfolinil)-etil]-1H-indazol-3-karboxamid
Az 1. példában leírt módon járunk el, és a reagensek következő mennyiségeit használjuk: 0,65 g (4 mmol) 1 H-indazol-3-karbonsav, 0,65 g (4 mmol) 1,1’-karbonil-diimidazol és 0,52 ml (4 mmol) 4-(2amino-etil)-morfolin. Az etil-acetátos részről az oldószert ledesztillálva 0,468 g szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot etil-acetátból átkristályosítva 0,267 g színtelen, kristályos anyagot kapunk.
Tömegspektrum: M+=274.
14. példa
N-[2-(4-Morfolinil)-etilJ-1-(2-propil)-1 H-indazol-3karboxamid-hidroklorid
A 2. példában leírt módon járunk el, és a reagensek következő mennyiségeit használjuk: 0,267 g (0,97 mmol), a 13. példa szerinti vegyület, 0,040 g (0,97 mmol) 60%-os, ásványi olajjal készült nátriumhidrid-diszperzió és 0,107 ml (1,07 mmol) 2-jód-propán. Az etil-acetátos oldatról az oldószert ledesztillálva 0,324 g olajat kapunk. A sósavas sót etil-acetát és metanol elegyéből kétszer kristályosítva 0,122 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 201-203 °C. Tömegspektrum: M+=316.
Analízis a C17H25CIN4O2 képlet alapján:
számított: C: 57,87, H: 7,14, N: 15,88;
talált: C: 57,71, H: 7,04, N: 16,07%.
3. köztitermékpélda
1-(2-Amino-etil)-4-benzil-piperazin
8,81 g (50 mmol) 1-benzil-piperazin, 12,7 g (50 mmol) N-(2-bróm-etil)-ftálimid és 13,25 g (125 mmol) nátrium-karbonát 250 ml dimetil-formamiddal készült elegyét 18 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána a dimetil-formamidot ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel hígítjuk. A vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 18,47 g olajat kapunk. A díhidrokloridsót metanolból kristályosítva 8,70 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: >250 °C. Tömegspektrum: M+=349.
Analízis a C21H25Cl2N3O2 képlet alapján: számított: C: 59,72, H: 5,97, N: 9,95;
talált: C: 60,04, H: 6,00, N: 10,04%.
8,48 g (20 mmol) fenti köztiterméket 400 ml etanollal keverünk, és hozzáadunk 10,0 ml hidrazin-hidrátot. Az elegyet 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük. A szilárd részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 300 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal óvatosan meghígítjuk, majd dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 3,69 g olajat kapunk. Tömegspektrum: M+=219.
15. példa
N-[2-(4-Benzil-1-piperazinil)-etil]-1H-indazol-3-karboxamid
Az 5. példában leírt módon járunk el, és a reagensek következő mennyiségeit használjuk: 2,72 g (16,7 mmol) 1 H-indazol-3-karbonsav, 2,72 g (16,7 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazol és 3,68 g (16,7 mmol), a 3. köztitermék példa szerinti vegyület. Az etil-acetátos oldatról az oldószert ledesztillálva 5,72 g szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum: M+=364.
16. példa
N-[2-(4-Benzil-1-piperazinil)-etil]-1-(2-propil)-1Hindazol-3-karboxamod-dihidroklorid
A 2. példában leírt módon járunk el, és a reagensek következő mennyiségeit használjuk: 5,72 g (15,7 mmol), a 15. példa szerinti vegyület, 0,630 g (15,7 mmol) 60%-os ásványi olajjal készült nátriumhidrid-diszperzió és 1,73 ml (17,3 mmol) 2-jód-propán. Az etil-acetátos oldatról az oldószert ledesztillálva 7,24 g olajat kapunk. Ezt az anyagot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 93:7 arányú elegyét használjuk. így 2,85 g olajat kapunk. A dihidrokloridsót izopropanolból kristályosítva színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 242 °C.
Tömegspektrum: M+=405.
Analízis a C24H33CI2N5O képlet alapján:
számított: C: 60,25, H: 6,95, N: 14,64;
talált: C: 60,04, H:7,01, N: 14,53%.
17. példa
N-[2-(1-Piperazinil)-etil]-1-(2-propil)-1H-indazol-3karboxamid
A 16. példa szerinti vegyület szabad bázis formájának 2,35 tömegű (5,8 mmol) részletét etanolos oldatban 5%-os csontszenes palládium jelenlétében 40 °C hőmérsékleten 18 órán át 4,5χ 105 Pa nyomáson gáz alakú hidrogénnel reagáltatjuk. Utána a katalizátort kiszűrjük, és az etanolt ledesztilláljuk. A kapott 1,49 g olajat szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid-oldat 100:15:0,5 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,951 g olajat kapunk.
Tömegspektrum: M+=315.
18. példa
N-[2-(4-Benzoil-1-piperazinil)-etil]-1-(2-propil)-1Hindazol-3-karboxamid-oxalát
0,315 g (1 mmol), a 17. példa szerinti vegyület és
0,146 ml (1,05 mmol) trietil-amin 10,0 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét keverés közben rövid ideig egy jeges fürdőben lehűtjük. Az elegyhez hozzácsepegtetünk 0,116 ml (1 mmol) benzoil-kloridot, és a kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána
HU 223 973 Β1 az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. így olajat kapunk. Az oxalátsót etilacetát és metanol elegyéből kristályosítva 0,284 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 105 °C. Tömegspektrum: M+=419.
Pontos molekulatömeg:
számított: 419,2321;
talált: 419,2315.
4. köztitermékpélda
1-(2-Amino-etil)-4-benzil-piperidin
5,30 ml (30 mmol) 4-benzil-piperidin, 7,6 g (30 mmol) N-(2-bróm-etil)-ftálimid és 7,95 g (75 mmol) nátrium-karbonát 150 ml dimetil-formamiddal készült elegyét 18 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána a dimetil-formamidot ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel hígítjuk. A vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt vízzel, majd telített nátrium-kloridoldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 11,61 g olajat kapunk. A tozilátsót etanolból kristályosítva 10,39 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 194-196 °G.
Tömegspektrum: M+=348.
Analízis a C29H32N2O5S képlet alapján:
számított: C: 66,90, H: 6,20, N: 5,38;
talált: C: 66,68, H: 6,40, N: 5,16%.
Az előző bekezdésben leírt módon nyert köztitermék szabad bázis formájának 5,05 g tömegű (14 mmol) részletét 225 ml etanollal keverjük, és hozzáadunk 5,0 ml hidrazin-hidrátot. Az elegyet 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal óvatosan meghígítjuk, majd dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 3,13 g olajat kapunk.
Tömegspektrum: M+=218.
19. példa
N-[2-(4-Benzil-1 -piperidinil)-etil]-1 H-indazol-3-karboxamid
Az 5. példában leírt módon járunk el, és a reagensek következő mennyiségeit használjuk: 1,62 g (10 mmol) 1 H-indazol-3-karbonsav, 1,62 g (10 mmol) 1,1 ’-karbonil-diimidazol és 2,18 g (10 mmol), a 4. köztitermékpélda szerinti vegyület. Az etil-acetátos oldatról az oldószert ledesztillálva szilárd anyagot kapunk. Ehhez ciklohexánt adunk, és az oldatlan részeket kiszűrjük. Ily módon 3,52 g szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum: M+=363.
20. példa
N-[2-(4-Benzil-1-piperidinil)-etil]-1-(2-propil)-1Hindazol-3-karboxamid-oxalát
A 2. példában leírt módon járunk el, és a reagensek következő mennyiségeit használjuk: 3,50 g (9,7 mmol), a 19. példa szerinti vegyület, 0,390 g (9,7 mmol) 60%os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-diszperzió és 1,07 ml (10,7 mmol) 2-jód-propán. Az etil-acetátos oldatról az oldószert ledesztillálva 4,30 g olajat kapunk.
Ezt az anyagot szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 93:7 arányú elegyét használjuk. így 2,52 g olajat kapunk. Az oxalátsót etanolból kristályosítva 2,51 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 149 °C. Tömegspektrum: M+=404.
Analízis a C27H34N4O5 képlet alapján:
számított: C: 65,57, H: 6,93, N: 11,33;
talált: C: 65,32, H: 6,86, N: 11,48%.
5. köztitermékpélda
2-(2-Amino-etil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
3,76 ml (30 mmol) 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 7,6 g (30 mmol) N-(2-bróm-etil)-ftálimid és 8,0 g (75 mmol) nátrium-karbonát 150 ml dimetil-formamiddal készült elegyét 18 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána a dimetil-formamidot ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel hígítjuk. A vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt vízzel, majd telített nátrium-kloridoldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 10,46 g olajat kapunk. A tozilátsót etanolból kristályosítva 10,30 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 196-198 °C.
Tömegspektrum: M+=306.
Analízis a C26H26N2O5S képlet alapján:
számított: C: 65,26, H: 5,48, N: 5,85;
talált: C: 65,37, H: 5,45, N: 5,95%.
A fenti köztitermék szabad bázis formájának 3,06 g tömegű (10 mmol) részletét 200 ml etanollal keverjük, és hozzáadunk 5,0 ml hidrazin-hidrátot. Az elegyet 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal óvatosan meghígítjuk, majd dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt megszárítva, és az oldószert ledesztillálva 1,62 g olajat kapunk.
Tömegspektrum: M+=176.
21. példa
N-[2-( 1,2,3,4-Tetrahidro-2-izokinolinil)-etil]-1H-indazol-3-karboxamid
Az 5. példában leírt módon járunk el, és a reagensek következő mennyiségeit használjuk: 1,49 g (9,2 mmol) 1 H-indazol-3-karbonsav, 1,49 g (9,2 mmol) 1,1’-karbonil-diimidazol és 1,62 g (9,2 mmol), az 5. köztitermékpélda szerinti vegyület. Az etil-acetátos részekről az oldószert ledesztillálva szilárd anyagot kapunk. Ciklohexán hozzáadásával és a szilárd részek kiszűrésével 2,73 g szilárd terméket kapunk.
Tömegspektrum: M+=321.
22. példa
N-[2-( 1,2,3,4- Tetrahidro-2-izokinolinil)-etil]-1 -(2propil)-1H-indazol-3-karboxamid-oxalát
A 2. példában leírt módon járunk el, és a reagensek következő mennyiségeit használjuk: 2,70 g (8,5 mmol), a 21. példa szerinti vegyület, 0,340 g (8,5 mmol) 60%os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-diszperzió és 0,94 ml (9,4 mmol) 2-jód-propán. Az etil-acetátos oldatról az oldószert ledesztillálva 3,28 g olajat kapunk. Ezt
HU 223 973 Β1 az anyagot szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 97:3 arányú elegyét használjuk. így 2,62 g olajat kapunk. Az oxalátsót etanolból kristályosítva 2,47 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 191 °C. Tömegspektrum: M+=362.
Analízis a C24H28N4O5 képlet alapján:
számított: C: 63,70, H: 6,24, N: 12,38;
talált: C: 63,96, H: 6,47, N: 12,26%.
23. példa
N-[2-(4-Amino-1-piperidinil)-etil]-1-(2-propil)-1Hindazol-3-karboxamid-dioxalát
A 8. példa szerinti vegyület szabad bázis formájának 8,71 g tömegű (18,8 mmol) részletét etanolos oldatban, 5%-os csontszenes palládium jelenlétében, 25 °C hőmérsékleten 18 órán át 4,2* 105 Pa nyomáson gáz alakú hidrogénnel reagáltatjuk. Utána a katalizátort kiszűrjük, majd az etanolt ledesztillálva 5,0 g olajat kapunk. A dioxalátsót metanol és víz elegyéből kristályosítva színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 232 °C.
Tömegspektrum: M+=329.
Analízis a C22H31N5O9 képlet alapján:
számított: C: 51,86, H: 6,13, N: 13,75;
talált: C: 51,61, H: 6,04, N: 13,48%.
24. példa
N-[2-(4-/Metil-szulfonil-amino/-1-piperidinil)-etil]-1(2-propil)-1H-indazol-3-karboxamid-oxalát
0,330 g (1 mmol), a 23. példa szerinti vegyület (szabad bázis) és 0,15 ml (1,05 mmol) trietil-amin 10,0 ml tetrahidrofúránnal készült elegyét keverés közben rövid ideig jeges fürdőben hűtjük. Hozzácsepegtetünk 0,08 ml (1 mmol) metánszulfonil-kloridot, és a kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott 0,401 g olajat szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegyét használjuk. így 0,147 g olajat kapunk. Az oxalátsót etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítva 0,149 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 204 °C.
Tömegspektrum: M+=407.
Pontos molekulatömeg:
számított: 408,2069;
talált: 408,2066.
25. példa
N-[2-(4-/Benzoil-amino/-1-piperidinil)-etil]-1-(2propil)-1H-indazol-3-karboxamid-oxalát
0,330 g (1 mmol), a 23. példa szerinti vegyület (szabad bázis) és 0,15 ml (1,05 mmol) trietil-amin 10,0 ml tetrahidrofúránnal készült elegyét keverés közben rövid ideig jeges fürdőben hűtjük. Hozzácsepegtetünk 0,116 ml (1 mmol) benzoil-kloridot, és a kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. így 0,498 g olajat kapunk. Az oxalátsót etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítva 0,265 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 130 °C.
Tömegspektrum: M+=433.
Analízis a C27H33N5O6 képlet alapján:
számított: C: 61,94, H: 6,35, N: 13,38;
talált: C: 61,73, H: 6,35, N: 13,33%.
26. példa
N-[2-(4-/Benzil-karbonil-amino/-1 -piperidinil)-etil]1-(2-propil)-1H-indazol-3-karboxamid-oxalát
0,310 g (0,94 mmol), a 23. példa szerinti vegyület (szabad bázis) és 0,13 ml (0,94 mmol) trietil-amin 10,0 ml tetrahidrofúránnal készült elegyét keverés közben rövid ideig jeges fürdőben hűtjük. Hozzácsepegtetünk 0,12 ml (0,94 mmol) fenil-acetil-kloridot, és a kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. így olajat kapunk. Az oxalátsót etilacetát és metanol elegyéből kristályosítva 0,176 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 168 °C. Tömegspektrum: M+=447.
Analízis a C28H35N5O6 képlet alapján:
számított: C: 62,56, H: 6,56, N: 13,03;
talált: C: 62,61, H: 6,65, N: 12,83%.
27. példa
N-[2-[4-( 1-Adamantil-karbonil-amino)-1-piperidinil]-etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazol-3-karboxamidoxalát
0,330 g (1 mmol), a 23. példa szerinti vegyület (szabad bázis) és 0,15 ml (1,05 mmol) trietil-amin 10,0 ml tetrahidrofúránnal készült elegyét keverés közben rövid ideig jeges fürdőben hűtjük. Részletekben hozzáadunk 0,199 g (1 mmol) 1-adamantán-karbonil-kloridot, és a kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. így 0,565 g olajat kapunk. Az oxalátsót etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítva 0,267 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 228 °C.
Tömegspektrum: M+=491.
Analízis a C31H43N5O6 képlet alapján:
számított: C: 64,01, H: 7,45, N: 12,04;
talált: C: 63,89, H: 7,53, N: 12,12%.
28. példa
N-[2-(4-/Acetil-amino/-1-piperidinil)-etil]-1-(2propil)-1H-indazol-3-karboxamid-oxatát
0,330 g (1 mmol), a 23. példa szerinti vegyület (szabad bázis) és 0,15 ml (1,05 mmol) trietil-amin 10,0 ml tetrahidrofúránnal készült elegyét keverés közben rövid ideig jeges fürdőben hűtjük. Hozzácsepegtetünk 0,071 ml (1 mmol) acetil-kloridot, és a kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. így 0,360 g olajat kapunk. Az oxalátsót etilacetát és metanol elegyéből kristályosítva 0,243 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 176 °C. Tömegspektrum: M+=371.
HU 223 973 Β1
Analízis a C22H31N5O6 képlet alapján:
számított: C: 57,25, H: 6,77, N: 15,17;
talált: C: 56,95, H: 6,74, N: 14,99%.
29. példa
N-[2-(4-/Propionil-amino/-1 -piperidinil)-etil]-1-(2propil)-1 H-indazol-3-karboxamid-oxalát
0,310 g (0,94 mmol), a 23. példa szerinti vegyület (szabad bázis) és 0,13 ml (0,94 mmol) trietil-amin 10,0 ml tetrahidrofüránnal készült elegyét keverés közben rövid ideig jeges fürdőben hűtjük. Hozzácsepegtetünk 0,08 ml (0,94 mmol) propionil-kloridot, és a kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. így olajat kapunk. Az oxalátsót etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítva 0,168 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 169 °C.
Tömegspektrum: M+=385.
Analízis a C23H33N5O6 képlet alapján:
számított: C: 58,09, H: 6,99, N: 14,73;
talált: C: 57,79, H: 6,93, N: 14,46%.
30. példa
N-[2-(4-/Butiril-amino/-1 -piperidinil)-etil]-1 -(2propil)-1 H-indazol-3-karboxamid-oxalát
0,330 g (1 mmol), a 23. példa szerinti vegyület (szabad bázis) és 0,15 ml (1,05 mmol) trietil-amin 10,0 ml tetrahidrofüránnal készült elegyét keverés közben rövid ideig jeges fürdőben hűtjük. Hozzácsepegtetünk 0,1 ml (1 mmol) butiril-kloridot, és a kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. így 0,389 g olajat kapunk. Az oxalátsót etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítva 0,149 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 122 °C.
Tömegspektrum: M+=399.
Analízis a C24H35N5O6 képlet alapján:
számított: C: 58,88, H:7,21, N: 14,32;
talált: C: 58,60, H:7,15, N: 14,30%.
31. példa
N-[2-(4-/Valeril-amino/-1-piperidinil)-etil]-1-(2propil)-1 H-indazol-3-karboxamid
0,330 g (1 mmol), a 23. példa szerinti vegyület (szabad bázis) és 0,15 ml (1,05 mmol) trietil-amin 10,0 ml tetrahidrofüránnal készült elegyét keverés közben rövid ideig jeges fürdőben hűtjük. Hozzácsepegtetünk 0,12 ml (1 mmol) valeril-kloridot, és a kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. így 0,385 g olajat kapunk. Ezt az anyagot dietil-éterből kristályosítva 0,176 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 107-109 °C.
Tömegspektrum. M+=413.
Analízis a C23H35N5O2 képlet alapján:
számított: C: 66,80, H: 8,53, N: 16,93;
talált: C: 66,59, H: 8,66, N: 17,04%.
32. példa
N-[2-(4-/lzobutiril-amino/-1 -piperidinil)-etil]-1-(2propil)-1H-indazol-3-karboxamid-oxalát
0,330 g (1 mmol), a 23. példa szerinti vegyület (szabad bázis) és 0,15 ml (1,05 mmol) trietil-amin 10,0 ml tetrahidrofüránnal készült elegyét keverés közben rövid ideig jeges fürdőben hűtjük. Hozzácsepegtetünk 0,1 ml (1 mmol) izobutiril-kloridot, és a kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. így 0,417 g olajat kapunk. Az oxalátsót izopropanolból kristályosítva 0,194 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 193 °C.
Tömegspektrum: M+=399.
Analízis a C24H35N5O6 képlet alapján:
számított: C: 58,88, H:7,21, N: 14,30;
talált: C: 58,60, H: 6,95, N: 14,11%.
33. példa
N-[2-(4-fTrimetil-acetil-amino/-1 -piperidinil)-etil]-1 (2-propil)-1H-indazol-3-karboxamid-oxalát
0,330 g (1 mmol), a 23. példa szerinti vegyület (szabad bázis) és 0,15 ml (1,05 mmol) trietil-amin 10,0 ml tetrahidrofüránnal készült elegyét keverés közben rövid ideig jeges fürdőben hűtjük. Hozzácsepegtetünk 0,12 ml (1 mmol) trimetil-acetil-kloridot, és a kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. így 0,384 g olajat kapunk. Az oxalátsót izopropanolból kristályosítva 0,297 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 194 °C.
Tömegspektrum: M+=413.
Analízis a C25H37N5O6 képlet alapján:
számított: C: 59,63, H:7,41, N: 13,91;
talált: C: 59,47, H: 7,62, N: 13,63%.
34. példa
N-[2-(4-/Benzil-amino-karbonil-amino/-1-piperidinil)-etil]-1-(2-propil)-1H-indazol-3-karboxamidoxalát
0,330 g (1 mmol), a 23. példa szerinti vegyület (szabad bázis) 8 ml tetrahidrofüránnal készült elegyét jeges fürdőben 10 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzácsepegtetünk 0,12 ml (1 mmol) benzil-izocianátot, és a kapott elegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, így olajat kapunk. Az oxalátsót etanolból kristályosítva 0,319 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 168 °C. Tömegspektrum: M+=463.
Pontos molekulatömeg:
számított: 463,2821;
talált: 463,2838.
35. példa
N-[2-(4-/Fenil-amino-karbonil-amino/-1-piperidinil)-etil]-1-(2-propil)-1H-indazol-3-karboxamidoxalát
0,330 g (1 mmol), a 23. példa szerinti vegyület (szabad bázis) és 8 ml tetrahidrofüránnal készült ele11
HU 223 973 Β1 gyét jeges fürdőben 10 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzácsepegtetünk 0,11 ml (1 mmol) fenil-izocianátot, és a kapott elegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, így olajat kapunk. Az oxalátsót etanolból kristályosítva 0,299 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 198 °C.
Tömegspektrum: M+=449.
Analízis a C27H34N6O6 képlet alapján:
számított: C: 60,21, H: 6,36, N: 15,60;
talált: C: 60,42, H: 6,60, N: 15,47%.
36. példa
N-[2-[4-(4-Fluor-fenil-amino-karbonil-amino)-1piperidinil]-etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazol-3-karboxamid-oxalát
0,330 g (1 mmol), a 23. példa szerinti vegyület (szabad bázis) és 8 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét jeges fürdőben 10 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzácsepegtetünk 0,11 ml (1 mmol) 4-fluorfenil-izocianátot, és a kapott elegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, így olajat kapunk. Az oxalátsót etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítva 0,147 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 158 °C.
Tömegspektrum: M+=466.
Analízis a C27H33FN6O6 képlet alapján:
számított: C: 58,27, H: 5,98, N: 15,10;
talált: C: 58,48, H: 6,23, N: 14,94%.
37. példa
N-[2-[4-(3-Hidroxi-1-adamantil-karboníl-amino)-1piperidinil]-etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazol-3-karboxamid-oxalát
1,07 g (5,45 mmol) 3-hidroxi-1-adamantil-karbonsav és 0,88 g (5,45 mmol) 1,1’-karbonil-diimidazol 10 ml dimetil-formamiddal készült elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz hozzácsepegtetjük 1,80 g (5,45 mmol), a 23. példa szerinti vegyület 7 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot diklór-metánnal hígítjuk, és a szilárd részeket kiszűrjük. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. így habos anyag formájában 1,30 g (hozam: 47%) kívánt terméket kapunk. Ezt az anyagot 20 ml etanolban 0,23 g (2,62 mmol) oxálsavval kezelve, és az oldatot betöményítve 1,51 g LSN343031 kódszámú oxalátsót kapunk.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, DMSO-d6), delta: 8,51 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,9 (br s, 3H), 7,78 (d, 1H),
7,44 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 5,06 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,52 (m, 2H),
3,24 (brt, 2H), 3,07 (brt, 2H), 2,11 (brs, 2H), 1,82 (m, 4H), 1,64 (m, 6H), 1,55 (m, 10H), 1,48 (brs, 2H).
38. példa
N-[2-[4-(4-Hidroxi-1-adamantil-karbonil-amino)-1piperidinil]-etil]-1-(2-propil)-1 H-indazol-3-karboxamid-oxalát
0,50 g (2,55 mmol) 4-hidroxi-1-adamantil-karbonsav és 0,44 g (2,71 mmol) 1,1’-karbonil-diimidazol 10 ml dimetil-formamiddal készült elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzácsepegtetjük 0,90 g (2,75 mmol), a 23. példa szerinti vegyület 7 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot diklór-metánnal hígítjuk, és a szilárd részeket kiszűrjük. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk, így habos anyag formájában 0,71 g (hozam: 55%) kívánt terméket kapunk. Ennek az anyagnak egy 500 mg tömegű részletét 15 ml etanolban 88 mg oxálsavval kezelve, és az oldatot betöményítve 580 mg LSN343032 kódszámú oxalátsót kapunk.
1 H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6), delta: 8,47 (t, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,3 (br s, 3H), 5,04 (m, 1H),
3,74 (m, 1H), 3,59 (m, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,13 (m,
2H), 2,95 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 1,69 (m, 13H), 1,47 (d, 6H), 1,25 (d, 2H).
Kezelési eljárás
Biológiai vizsgálat segítségével mutatjuk ki a találmány szerinti jellemző vegyületek kölcsönhatását az 5-HT4 receptorral. A vizsgálatot 250-300 g testtömegű Wistar törzsbeli patkányok frissen kipreparált nyelőcsövének simaizommintáján végezzük. A patkányokat nyakcsigolyáik diszlokációjával (kimozdításával) leöljük, nyelőcsövüket eltávolítjuk, és megtisztítjuk a kötőszövetektől. A nyelőcsöveket hosszanti készítmények formájában használjuk, minden állatból két preparátumot nyerünk. A szövetmintákat mindkét végükön fonallal lekötjük, mégpedig alsó végüket egy rögzített helyzetű üvegbothoz, felső végüket pedig egy erőhatást mérő és jelátvivő műszerhez kötjük.
A szövetmintákat szervfürdőkbe tesszük, a fürdők 10-10 ml módosított, alábbi összetételű Krebs-féle oldatot tartalmaznak: 118,2 mmol nátrium-klorid; 4,6 mmol kálium-klorid; 1,6 mmol kalcium-kloriddihidrát; 1,2 mmol kálium-dihidrogén-foszfát; 1,2 mmol magnézium-szulfát; 10,0 mmol dextróz és 24,8 mmol nátrium-hidrogén-karbonát. A szövetmintákat tartalmazó szervfürdőkben levő oldatot 37 °C hőmérsékleten tartjuk, és 95% oxigénből és 5% szén-dioxidból álló gázelegyet vezetünk bele. A szövetmintákat optimális nyugalmi feszültség (1 g) alá helyezzük, és 1 órán át hagyjuk az egyensúlyt beállni, mielőtt a mintákat a hatóanyagok hatásának tennénk ki. Grammokban kifejezett feszültségváltozásként mérjük az izometrikus (alakváltozás nélkül fellépő) összehúzódásokat egy M4000 jelzésű adatrögzítő berendezés (Modular Instruments Inc., Malvern, Pa) és egy MBL 5514-02 jelzésű jelátvivő műszer (Sensotec, Columbus, Ohio) segítségével.
HU 223 973 Β1
A parciális agonistákkal vagy antagonistákkal végzett vizsgálatokhoz a szövetmintákat 45 percig a vivőanyaggal vagy az antagonistával előinkubáljuk. Minden hatóanyagmintát ionmentesített vízzel naponta frissen készítünk, és a mintákat a kísérlet során jegelve tároljuk. A szövetmintákban 1CE7-10~5 mól karbamil-kolin segítségével összehúzódásokat (kontrakciókat) idézünk elő, majd 10~s—1O~10 mól szerotonin hozzáadásával a mintákat elernyesztjük (relaxáltatjuk). Ez utóbbi kezelés elernyeszti a szövetmintákat, és csökkenti a karbamilkolin által kiváltott összehúzódást. A jelen találmány szerinti vegyületek hozzáadása antagonizálja a szerotoninra adott válaszreakciót, és csökkenti a szövetminta megfigyelt elernyedését. Minden vegyületet több koncentrációban ismételten megvizsgálunk, és kiszámítjuk az elernyedés! görbe kétszeres eltolódását okozó koncentrációt. A jelen leírásban e koncentrációértékek negatív logaritmusait adjuk meg. Minden esetre kiszámítjuk az átlagértékek standard hibáját, valamint az egyes vegyületekkel végzett vizsgálatok számát.
Vegyület, példa száma -Lóg KB
1. 7,5±0,01 (4)
2. 8,0+0,3 (9)
4. 8,1 ±0,4 (3)
6. 8,2±0,1 (5)
8. 8,8+0,2 (15)
10. 7,7±0,1 (3)
12. 8,0+0,6 (4)
14. 7,6±0,2 (7)
16. 8,0±0,3 (6)
18. 7,5±0,4 (4)
20. 7,3±0,2 (5)
22. 8,0±0,3 (4)
23. 6,8±0,1 (4)
24. 7,9+0,6 (4)
25. 8,6±0,2 (8)
26. 8,4±0,2 (8)
27. 9,9±0,4 (6)
28. 8,3±0,3 (4)
29. 8,5±0,2 (3)
30. 7,8+0,3 (4)
31. 7,7±0,4 (4)
32. 8,6±0,2 (5)
33. 8,5±0,3 (3)
34. 8,3±0,4 (3)
35. 8,0+0,2 (3)
36. 7,6±0,5 (3)
37. 8,9
38. 8,7
A fenti adatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületeknek rendkívül nagy az affinitásuk az 5-HT4 receptorhoz. Továbbá azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületeknek jól kihasználható, hosszan tartó in vivő hatásuk van, különösen a Cisapridhoz képest, amely utóbbi vegyület ismeretes módon nagy affinitást mutat az 5-HT4 receptorhoz. Az is figyelemre méltó, hogy a találmány szerinti vegyületek kifejezettebben aktívabbak az 5-HT4 receptorhoz való affinitásuk tekintetében, mint más hatásaik és más receptorokhoz való affinitásuk tekintetében; e szelektivitás több esetben is abban mutatkozik meg, hogy az ugyanazon mértékű kötődés eléréséhez szükséges koncentrációk két nagyságrendnyi vagy ennél nagyobb különbséget mutatnak.
Ennek megfelelően, a találmány szerinti vegyületek nagyon hatékonyan befolyásolják az 5-HT4 receptort, és különösen erős antagonista hatást fejtenek ki erre a receptorra. A találmány szerinti vegyületnek a hatás kifejtéséhez szükséges mennyisége adagolható egy olyan egyednek, akinek/amelynek szüksége van az 5-HT4 receptoron megmutatkozó ilyen hatásra, vagy az 5-HT4 receptornak a normálistól eltérő működése vagy rendellenessége megelőzésére vagy gyógykezelésére. A hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségen az adott vegyület azon mennyiségét értjük, amely elegendő a kívánt hatás eléréséhez vagy a rendellenesség kezeléséhez. E vegyületek általában egészen kis dózisokban, és számottevően széles dózistartományban fejtik ki hatásukat. A szokásos esetekben a hatásos dózisok naponta és a testtömeg 1 kg-jára számítva körülbelül 0,001 mg és körülbelül 30 mg közé esnek. Amint ez a gyógykezelések során szokásos, a napi dózis beadható egyszerre vagy több részre osztva, ezt a kezelésért felelős orvos dönti el. A dózisok egy előnyösebb tartománya naponta és a testtömeg 1 kg-jára számítva körülbelül 0,1 mg és körülbelül 3,0 mg közé esik. Az olvasó számára nyilvánvaló, hogy egy adott egyed esetében az alkalmazható dózist mindig a kezelőorvos ítéli meg, és hogy e dózis változhat olyan tényezők függvényében, mint például a beteg testtömege, sovány vagy kövér alkata, a kezeléshez kiválasztott konkrét vegyület jellemzői, a kezelt egyed tüneteinek erőssége, betegségének mértéke, továbbá olyan lélektani tényezők, amelyek befolyásolhatják az adott egyed élettani válaszreakcióit.
A találmány szerinti vegyületek hatékonyan alkalmazhatók olyan emlősökön, amelyekben jelen vannak az 5-HT4 receptorok; az előnyös egyed az ember.
Amint ezt a fentiekben röviden említettük, kimutatták, hogy az 5-HT4 receptor különféle élettani folyamatokat befolyásol. Ennek megfelelően, a találmány szerinti vegyületek körébe beletartoznak olyan megelőzésre vagy gyógykezelésre szolgáló vegyületek, amelyek alkalmazhatók például a központi idegrendszer bizonyos betegségei, mint például a szorongás, fájdalom, depresszió, skizofrénia, az emlékezet zavarai és az elbutulás; a gyomor- és bélrendszer bizonyos betegségei, mint például a bél-túlérzékenységi tünetegyüttes, a hányinger, a gyomortartalomnak a nyelőcsőbe való visszafolyása, az emésztési zavarok, a gyomor- és bélrendszer mozgási zavarai és a székrekedés; a szív- és érrendszer bizonyos betegségei, mint például a pitvari fibrilláció, a szív ritmuszavarai és a tachycardia; továbbá a húgy-ivar rendszer bizonyos betegségei, mint például a vizeletrekedés, a képtelenség a vizelet visszatartására, továbbá a vizelés során fellépő fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszerkészít13
HU 223 973 Β1 mények előállítására. A fent említett betegségek kezeléséhez használható dózisok ugyanazok, mint amelyeket az előzőekben az 5-HT4 receptor gátlására hatásos dózisokként megadtunk.
Gyógyászati készítmények
Szokásos, hogy a gyógyászati hatóanyagokat gyógyszerformákká alakítjuk, így szabályozhatjuk a hatóanyagok dózisát, és a termékeknek a szállítás és tárolás során megnyilvánuló stabilitását. A gyógyszerformák elkészítéséhez szokásosan alkalmazott módszerek tökéletesen megfelelnek az (I) általános képletű vegyületek esetében is. Az ilyen készítmények, amelyek legalább egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaznak, a bennük jelen levő (I) általános képletű vegyületek révén értékesek és újak. Habár a gyógyszervegyészek jól ismernek számos olyan, hatékony módszert, amelyekkel a hatóanyagokból gyógyszerformákat lehet készíteni, és amely módszerek a találmány szerinti vegyületek esetében is alkalmazhatók, az olvasó kényelmét szolgálandó, az alábbiakban bizonyos terjedelemben tárgyaljuk a témát.
Alkalmazhatjuk a gyógyszerészeti tudományban szokásosan használt gyógyszerforma-készítési módszereket és a szokásos készítménytípusokat. Ilyen típusok például a tabletták, szétrágható tabletták, kapszulák, oldatok, a parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével adagolt) oldatok, az orron át adható permetek vagy porok, szögletes tabletták, kúpok, a bőrön át való adagolást megvalósító tapaszok és a szuszpenziók. A készítmények összesen általában 0,5% és 50% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, a kívánt dózistól és az alkalmazni kívánt készítmény típusától függően. A hatóanyag mennyiségét azonban célszerűen úgy határozzuk meg, hogy az a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiség, vagyis minden egyes vegyület esetében azon mennyiség legyen, amely elegendő egy ilyen kezelést igénylő beteg esetében a kívánt dózis eléréséhez. A hatóanyagok aktivitása nem függ a készítmény jellegétől, így a készítmények összetételét és a gyógyszer formáját kizárólag a célszerűség és gazdaságosság alapján választjuk meg. Bármely hatóanyagot formázhatjuk bármely kívánt gyógyszerformává. Az alábbiakban bizonyos terjedelemben tárgyaljuk a különböző készítményeket, majd megadunk néhány jellemző gyógyszerformát.
Kapszulákat úgy készítünk, hogy a hatóanyagot összekeverjük valamely alkalmas hígítószerrel, és a keverék megfelelő mennyiségeit kapszulákba töltjük. Szokásos hígítószerek például a semleges, porított anyagok, mint például a sokféle keményítő valamelyike, por alakú cellulóz, és különösen a kristályos vagy mikrokristályos cellulóz, egyes cukrok, mint például a fruktóz, mannit vagy szacharóz, a gabonákból készült lisztek és hasonló, étkezési célokra alkalmazható, porszerű anyagok.
A tablettákat közvetlen préseléssel, nedves granulálással vagy száraz granulálással készítjük. E gyógyszerformákban a hatóanyagon kívül általában hígítószerek, kötőanyagok, csúsztatószerek és szétesést elősegítő anyagok vannak jelen. Jellemző hígítószerek például a keményítő különböző típusai, a laktóz, mannit, kaolin, kalcium-foszfát vagy kalcium-szulfát, továbbá szervetlen sók, mint például a nátrium-klorid, valamint a por alakú cukor. Hasznosak továbbá a por alakú cellulózszármazékok is. Tipikus tabletta-kötőanyagok például a keményítő, zselatin és bizonyos cukrok, mint például a laktóz, fruktóz, glükóz és más, hasonlók. Célszerűen használhatunk természetes és szintetikus eredetű mézgákat is, ilyenek például a gumiarábikum, az alginátok, metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidin). Kötőanyagként szolgálhatnak továbbá a polietilénglikol, etil-cellulóz, valamint a viaszok.
A tabletták készítése során szükséges, hogy csúsztatószert is alkalmazzunk, ezzel akadályozzuk meg, hogy a tabletta beleragadjon a szerszámba. A csúsztatószert olyan csúszós, szilárd anyagok közül választjuk ki, mint például a talkum, magnézium-sztearát, kalcium-sztearát, sztearinsav és a hidrogénezett növényi olajok.
A tabletták szétesését elősegítő anyagok olyan anyagok, amelyek nedvesítés hatására megduzzadnak, így megbontják a tablettát, és elősegítik a hatóanyag felszabadulását. Ilyen vegyületek például a keményítőféleségek, agyagok, cellulózok, alginátok és a mézgák. Részletesebben, alkalmazhatunk kukoricavagy burgonyakeményítőt, metil-cellulózt, agart, bentonitot, fából nyert cellulózt, por alakú természetes szivacsokat, kationcserélő gyantákat, alginsavat, guarmézgát, citrusféle gyümölcsök húsát vagy karboximetil-cellulózt, továbbá nátrium-lauril-szulfátot.
Az enterális (bélben oldódó) készítményeket gyakran arra használjuk, hogy megvédjük a hatóanyagot a gyomor erősen savas tartalmától. Az ilyen készítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy szilárd gyógyszerformát valamely olyan polimerből készült filmmel vonunk be, amely savas közegben oldhatatlan, de bázikus körülmények között feloldódik. Ilyen filmképző anyagok például a cellulóz-acetát-ftalát, poli(vinil-acetát)-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát és a hidroxi-propilmetil-cellulóz-acetát-szukcinát.
A tablettákat gyakran bevonják az ízesítöanyagként szolgáló cukorral és valamely tömítőszerrel, vagy valamely filmképző, a hatóanyagot védő szerrel, hogy így megváltoztassák a tabletta feloldódási tulajdonságait. Készíthetünk a hatóanyagokból szétrágható tablettákat is, az ilyen készítményekhez valamely kellemes ízű anyagnak, például mannitnak nagy mennyiségeit használjuk, ez ma már egy elterjedt gyakorlat. Továbbá, jelenleg használnak azonnal feloldódó, tablettaszerű készítményeket is, ezzel biztosítják, hogy a beteg valóban bevegye az adott gyógyszerformát, és elkerüljék a szilárd testek lenyelésével járó nehézségeket, amelyek egyes betegeknek problémát jelentenek.
Ha a készítményt kúp formájában kívánják adagolni, akkor ehhez a szokásos alapanyagokat lehet használni. Az egyik hagyományos kúpalapanyag a kakaóvaj, amelyet viaszok hozzáadásával módosítani lehet, és így kismértékben meg lehet emelni az alapanyag
HU 223 973 Β1 olvadáspontját. Széles körben használják a vízzel elegyíthető kúpalapanyagokat is, ilyenek például különösen a különböző molekulatömegű polietilénglikolok.
A közelmúltban népszerűek lettek a transzdermális (a hatóanyagot a bőrön át adagoló) tapaszok. Ezek jellemző módon valamely gyantaszerű összetevőt tartalmaznak, amelyben a hatóanyag feloldódik vagy részben feloldódik, és e gyantaszerű anyagot egy film közvetítésével tartjuk a bőrrel kapcsolatban, e film védi a készítményt. A közelmúltban számos szabadalmi leírás jelent meg e tárgykörben. Használnak továbbá más, ennél bonyolultabb, tapasz formájú készítményeket is, különösen olyanokat, amelyekben egy membrán számos pórust tartalmaz, és e pórusokon keresztül az ozmózisnyomás juttatja be a hatóanyagot a bőrbe.
A gyógyszerészeti tudományokkal foglalkozó olvasó kedvéért és tájékoztatása céljából az alábbiakban megadunk néhány tipikus gyógyszerformát.
1. készítménypélda
Keményzselatin-kapszulákat az alábbi összetevők felhasználásával állítunk elő:
Mennyiség (mg/kapszula)
27. példa szerinti vegyület 20 mg
Keményítő, szárított 200 mg
Magnézium-sztearát 10 mg
Összesen 230 mg
2. készltménypélda
Tabletta formájú készítményt az alábbi összetevők felhasználásával állítunk elő:
Mennyiség (mg/tabletta)
28. példa szerinti vegyület 10 mg
Mikrokristályos cellulóz 400 mg
Szilícium-dioxid, kolloid 10 mg
Sztearinsav 5 mg
Összesen 425 mg
Az összetevőket összekeverjük, és a keveréket 425 mg egyedi tömegű tablettákká préseljük.
3. készítménypélda mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbi összetevők felhasználásával állítunk elő:
Mennyiség (mg/tabletta)
8. példa szerinti vegyület 10 mg
Keményítő 45 mg
Mikrokristályos cellulóz 35 mg
Poli(vinil-pirrolidon) (10%-os, vizes oldat) 4 mg Nátrium-karboxi-metil-keményítő 4,5 mg
Magnézium-sztearát 0,5 mg
Talkum 1 mg
Összesen 100 mg
A hatóanyagot, keményítőt és a cellulózt átnyomjuk egy 0,325 mm nyílásméretű szitán, és alaposan összekeverjük. A poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatát összekeverjük az előbbiekben kapott porral, és a keveréket átnyomjuk egy 1,19 mm nyílásméretű szitán. Az így elkészített granulátumot 50 °C hőmérsékleten megszárítjuk, és átnyomjuk egy 0,92 mm nyílásméretű szitán. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot átnyomjuk egy 0,25 mm nyílásméretű szitán, majd hozzáadjuk a fenti granulátumhoz, és a keveréket összekeverés után egy tablettázógépen 100 mg egyedi tömegű tablettákká préseljük.
4. készítménypélda mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat az alábbi összetevők felhasználásával állítunk elő:
Mennyiség (mg/kapszula)
11. példa szerinti vegyület 30 mg
Keményítő 59 mg
Mikrokristályos cellulóz 59 mg
Magnézium-sztearát 2 mg
Összesen 150 mg
A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és a magné-
zium-sztearátot összekeverjük, átnyomjuk egy 0,325 nyílásméretű szitán, és a keveréket 150 mg tömegű részletekben keményzselatin-kapszulákba töltjük.
5. készítménypélda mg hatóanyagot tartalmazó kúpokat az alábbi összetevők felhasználásával állítunk elő:
Mennyiség (mg/kúp)
21. példa szerinti vegyület 5 mg
Telített zsírsavgliceridek 2000 mg
Összesen 2005 mg
A hatóanyagot átnyomjuk egy 0,25 mm nyílásméretű szitán, majd a megolvasztáshoz szükséges legkisebb mértékű melegítés útján felolvasztott telített zsírsavgliceridekben szuszpendáljuk. Utána a keveréket 2 g névleges befogadóképességű kúp öntőformákba töltjük, majd hagyjuk lehűlni.
6. készítménypélda ml térfogatban 10 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókat az alábbi összetevők felhasználásával állítunk elő:
Mennyiség (mg/5 ml)
6. példa szerinti vegyület 10 mg
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg
Szirup 1,25 ml
Benzoesavoldat 0,10 ml
Ízesítőszer a szükséges mennyiség
Színezőanyag a szükséges mennyiség
Tisztított víz 5 ml térfogatig
A hatóanyagot átnyomjuk egy 0,325 nyílásméretű szitán, majd a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal összekeverve egyenletes, kenőcsszerű anyaggá keverjük. A benzoesavoldatot, az ízesítőszert és a színezőanyagot a víz egy részletével felhígítjuk, és keverés közben hozzáadjuk a kenőcsszerű anyaghoz. Végül a kívánt térfogat eléréséhez szükséges mennyiségű vizet adunk a keverékhez.
7. készítménypélda
Egy intravénás készítményt az alábbi összetevők felhasználásával állítunk elő:
Mennyiség
32. példa szerinti vegyület 10 mg
Izotóniás sóoldat 1000 ml
HU 223 973 Β1

Claims (23)

1. (I) általános képletű indazol-karboxamid-származék, ahol a képletben
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, trifluor-metil-csoport, karboxamidocsoport, mono- vagy di(1—4 szénatomos alkilj-karboxamido-csoport;
m, n és o jelentése egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, azzal a megkötéssel, hogy m, n és o összege 2, 3, 4 vagy 5;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 és R4 együttes jelentése, azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 1 -pirrolidinilcsoport, 1-piperazinilcsoport, 1,2,3,4-tetrahidro-2izokinolinil-csoport, 2,3-dihidro-1-indolinil-csoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperidinilcsoport vagy hexametilén-imin-1 -il-csoport, amely csoportok bármelyike helyettesítőként fenilcsoportot, naftilcsoportot, fenilcsoporttal vagy naftilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoportot, fenilcsoporttal vagy naftilcsoporttal helyettesített 2 vagy 3 szénatomos alkanoilcsoportot, aminocsoportot, mono- vagy di(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoportot vagy -NH-Y-R5 általános képletű csoportot visel; azzal a megkötéssel, hogy a piperazinilcsoport vagy morfolinilcsoport helyettesítője aminocsoporttól, mono- vagy di(1—4 szénatomos alkil)amino-csoporttól vagy -NH-Y-R5 általános képletű csoporttól eltérő;
ahol a fenilcsoport vagy naftilcsoport helyettesítetlen vagy 1-3 halogénatommal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített;
Y jelentése karbonilcsoport, szulfonilcsoport, aminokarbonil-csoport vagy oxi-karbonil-csoport;
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-11 szénatomos bicikloalkilcsoport, 6-11 szénatomos tricikloalkilcsoport, fenilcsoporttal vagy naftilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy naftilcsoport;
ahol a cikloalkilcsoport, bicikloalkilcsoport, tricikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy naftilcsoport helyettesítetlen vagy 1-3 hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, vagy e vegyűlet gyógyászatilag elfogadható sója.
2. Az 1. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű indazol-karboxamid-származék, ahol m, n és o összege 2, 3 vagy 4.
3. A 2. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű indazol-karboxamid-származék, ahol R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport.
4. A 3. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű indazol-karboxamid-származék, ahol R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport vagy alkoxicsoport.
5. A 4. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű indazol-karboxamid-származék, ahol az R3 és R4, valamint a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatom kombinációja révén létrejövő csoport helyettesítőként fenilcsoportot, naftilcsoportot, fenilcsoporttal vagy naftilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoportot, vagy fenilcsoporttal vagy naftilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkanoilcsoportot visel.
6. A 4. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű indazol-karboxamid-származék, ahol az R3 és R4, valamint a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatom kombinációja révén létrejövő csoport helyettesítőként -NH-Y-R5 általános képletű csoportot visel.
7. Az 1. igénypont szerinti
N-[2-[4-(3-hidroxi-1-adamantil-karbonil-amino)-1piperidini l]-etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazol-3-karboxamid; vagy
N-[2-[4-(4-hidroxi-1-adamantil-karbonil-amino)-1piperidinil]-etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazol-3-karboxamid, vagy bármelyikük gyógyászatilag elfogadható sója.
8. Az 1. igénypont szerinti N-[2-(4-/benzil-oxi-karbonil-amino/-1-piperidinil)-etil]-1-(2-propil)-1H-indazol3-karboxamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
9. Az 1. igénypont szerinti N-[2-(4-/acetil-amino/-1piperidinil)-etil]-1-(2-propil)-1H-indazol-3-karboxamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
10. Az 1. igénypont szerinti N-[2-[4-(1-adamantilkarbonil-amino)-1-piperídinil]-etil]-1-(2-propil)-1Hindazol-3-karboxamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
11. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, és hatóanyagként az 1. igénypont szerinti valamely (I) általános képletű indazol-karboxamid-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
12. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, és hatóanyagként a 3. igénypont szerinti valamely (I) általános képletű indazol-karboxamid-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
13. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, és hatóanyagként a 4. igénypont szerinti valamely (I) általános képletű indazol-karboxamid-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
14. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, és hatóanyagként a 10. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza.
HU 223 973 Β1
15. (I) általános képletű vegyület, ahol
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, trifluor-metil-csoport, karboxamidocsoport, mono- vagy di(1—4 szénatomos alkil)-karboxamido-csoport;
m, n és o jelentése egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, azzal a megkötéssel, hogy m, n és o összege 2, 3, 4 vagy 5;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 és R4 együttes jelentése, azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 1 -pirrolidinilcsoport, 1-piperazinilcsoport, 1,2,3,4-tetrahidro-2izokinolinil-csoport, 2,3-dihidro-1-indolinil-csoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperidinilcsoport vagy hexametilén-imin-1 -il-csoport, amely csoportok bármelyike helyettesítőként fenilcsoportot, naftilcsoportot, fenilcsoporttal vagy naftilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoportot, fenilcsoporttal vagy naftilcsoporttal helyettesített 2 vagy 3 szénatomos alkanoilcsoportot, aminocsoportot, mono- vagy di(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoportot vagy -NH-Y-R5 általános képletű csoportot visel; azzal a megkötéssel, hogy a piperazinilcsoport vagy morfolinilcsoport helyettesítője aminocsoporttól, mono- vagy di(1—4 szénatomos alkil)amino-csoporttól vagy -NH-Y-R5 általános képletű csoporttól eltérő;
ahol a fenilcsoport vagy naftilcsoport helyettesítetlen vagy 1-3 halogénatommal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített;
Y jelentése karbonilcsoport, szulfonilcsoport, aminokarbonil-csoport vagy oxi-karbonil-csoport;
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-11 szénatomos bicikloalkilcsoport, 6-11 szénatomos tricikloalkilcsoport, fenilcsoporttal vagy naftilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy naftilcsoport; ahol a cikloalkilcsoport, bicikloalkilcsoport, tricikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy naftilcsoport helyettesítetlen vagy 1-3 hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, vagy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása az 5-HT4 receptor befolyásolására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
16. A 15. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletben m, n és o összege 2, 3 vagy 4, és R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport.
17. A 16. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként az N[2-(4-(1-adamantil-karbonil-amino)-1-piperidinil]-etil]-1(2-propil)-1 H-indazol-3-karboxamidot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját használjuk.
18. (I) általános képletű vegyületek, ahol
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, trifluor-metil-csoport, karboxamidocsoport, mono- vagy di(1—4 szénatomos alkil)karboxamido-csoport;
m, n és o jelentése egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, azzal a megkötéssel, hogy m, n és o összege 2, 3, 4 vagy 5;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 és R4 együttes jelentése, azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 1-pirrolidinilcsoport, 1-piperazinilcsoport, 1,2,3,4-tetrahidro-2izokinolinil-csoport, 2,3-dihidro-1-indolinil-csoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperidinilcsoport vagy hexametilén-imin-1-il-csoport, amely csoportok bármelyike helyettesítőként fenilcsoportot, naftilcsoportot, fenilcsoporttal vagy naftilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoportot, fenilcsoporttal vagy naftilcsoporttal helyettesített 2 vagy 3 szénatomos alkanoilcsoportot, aminocsoportot, mono- vagy dí(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoportot vagy -NH-Y-R5 általános képletű csoportot visel; azzal a megkötéssel, hogy a piperazinilcsoport vagy morfolinilcsoport helyettesítője aminocsoporttól, mono- vagy dí(1—4 szénatomos alkil)amino-csoporttól vagy -NH-Y-R5 általános képletű csoporttól eltérő;
ahol a fenilcsoport vagy naftilcsoport helyettesítetlen vagy 1-3 halogénatommal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített;
Y jelentése karbonilcsoport, szulfonilcsoport, aminokarbonil-csoport vagy oxi-karbonil-csoport;
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-11 szénatomos bicikloalkilcsoport, 6-11 szénatomos tricikloalkilcsoport, fenilcsoporttal vagy naftilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy naftilcsoport; ahol a cikloalkilcsoport, bicikloalkilcsoport, tricikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy naftilcsoport helyettesítetlen vagy 1-3 hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak alkalmazása szorongás, fájdalom, depresszió, skizofrénia, az emlékezet zavarai, az elbutulás, a bél-túlérzékenységi tünetegyüttes, hányinger, a gyomortartalomnak a nyelőcsőbe való visszafolyása, emésztési zavarok, a gyo17
HU 223 973 Β1 mór- és bélrendszer mozgási zavarai, székrekedés, pitvari fibrilláció, a szív ritmuszavarai, vizeletrekedés, a képtelenség a vizelet visszatartására, továbbá a vizelés során fellépő fájdalom kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
19. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletben m, n és o összege 2, 3 vagy 4, és R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport.
20. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként az N[2-[4-(1 -adamantil-karbonil-amino)-1 -pi peridinil]-etil]-1 (2-propil)-1 H-indazol-3-karboxamidot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját használjuk.
21. Eljárás (I) általános képletű indazol-karboxamid-származék előállítására, ahol a képletben
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, trifluor-metil-csoport, karboxamidocsoport, mono- vagy di(1-4 szénatomos alkil)-karboxamido-csoport;
m, n és o jelentése egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, azzal a megkötéssel, hogy m, n és o összege 2, 3, 4 vagy 5;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 és R4 együttes jelentése, azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 1-pirrolidinilcsoport, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil-csoport,
2,3-dihidro-1-indolinil-csoport, 1-piperidinilcsoport vagy hexametilén-imin-1-il-csoport, amely csoportok bármelyike helyettesítőként -NH-Y-R5 általános képletű csoportot visel;
Y jelentése karbonilcsoport;
R5 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
6-11 szénatomos bicikloalkilcsoport, 6-11 szénatomos tricikloalkilcsoport, fenilcsoporttal vagy naftilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy naftilcsoport; ahol a cikloalkilcsoport, bicikloalkilcsoport, tricikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy naftilcsoport helyettesítőként 1-3 hidroxilcsoportot visel, vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol
R3 és R4 együttes jelentése, azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, aminocsoporttal helyettesített 1-pirrolidinilcsoport, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil-csoport, 2,3-dihidro-1 -indoliniIcsoport, 1-piperidinilcsoport vagy hexametilénimin-1-il-csoport, valamely, az amidképzési reakciókhoz használatos kondenzálószer jelenlétében egy HO2C-R5 általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az előállított (I) általános képletű vegyületben R5 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, bicikloalkilcsoport vagy tricikloalkilcsoport.
23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az előállított (I) általános képletű vegyületben R5 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített adamantilcsoport.
HU 223 973 Β1 Int. Cl.7: A 61 K 31/415
R2
I
CO-NH-(CHj)n-(CH)m-
R2
-(cH2)n-(cH)^-fcH2Y· (a)
CHj CHjCHj
-CH2-CH- -ch-ch2-ch2 ch3 —CH—CH-
-CHe-CH2-CH2-CH-
-CH,-CH-CH-CH,-CH2I
HU9801386A 1995-03-16 1996-03-14 Indazol-karboxamid-származékok, előállításuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU223973B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40511995A 1995-03-16 1995-03-16
US08/485,956 US5654320A (en) 1995-03-16 1995-06-07 Indazolecarboxamides
PCT/US1996/003551 WO1996033713A1 (en) 1995-03-16 1996-03-14 Indazolecarboxamides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9801386A2 HUP9801386A2 (hu) 1999-06-28
HUP9801386A3 HUP9801386A3 (en) 2000-03-28
HU223973B1 true HU223973B1 (hu) 2005-03-29

Family

ID=27018928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9801386A HU223973B1 (hu) 1995-03-16 1996-03-14 Indazol-karboxamid-származékok, előállításuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5798367A (hu)
EP (1) EP0732333B1 (hu)
JP (1) JPH11502230A (hu)
CN (1) CN1112923C (hu)
AT (1) ATE203748T1 (hu)
AU (1) AU700842B2 (hu)
BR (1) BR9608223A (hu)
CA (1) CA2215359A1 (hu)
DE (1) DE69614164T2 (hu)
DK (1) DK0732333T3 (hu)
EA (1) EA000699B1 (hu)
ES (1) ES2159345T3 (hu)
GR (1) GR3037029T3 (hu)
HU (1) HU223973B1 (hu)
IL (1) IL117438A (hu)
NO (1) NO312833B1 (hu)
NZ (1) NZ315971A (hu)
PL (1) PL183867B1 (hu)
PT (1) PT732333E (hu)
RO (1) RO119617B1 (hu)
SK (1) SK283924B6 (hu)
TR (1) TR199700956T1 (hu)
WO (1) WO1996033713A1 (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1291569B1 (it) * 1997-04-15 1999-01-11 Angelini Ricerche Spa Indazolammidi come agenti serotoninergici
US5914405A (en) * 1997-10-07 1999-06-22 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-substituted indazoles
US6069152A (en) * 1997-10-07 2000-05-30 Eli Lilly And Company 5-HT4 agonists and antagonists
EE05054B1 (et) * 1998-08-21 2008-08-15 Novartis Ag 5-HT4 agonisti v?i antagonisti peroraalne ravimkoostis ja selle kasutamine meditsiinis
CA2340952C (en) 1998-09-10 2009-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
WO2002004411A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Methods for protection of stratified squamous epithelium against injury by noxious substances and novel agents for use therefor
US20050032866A1 (en) * 2000-08-07 2005-02-10 Bonhomme Mireille Marguerite Jeanne The use of 5ht4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions
EP1321142A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-25 Novartis AG Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod
AU2003208711A1 (en) 2002-02-12 2003-09-04 Akzo Nobel N.V. 1-arylsulfonyl-3-substituted indole and indoline derivatives useful in the treatment of central nervous system disorders
ITMI20030287A1 (it) 2003-02-18 2004-08-19 Acraf Indazolammidi dotate di attivita' analgesica metodo, per
ITMI20031467A1 (it) * 2003-07-18 2005-01-19 Acraf Farmaco attivo nel dolore neuropatico
ITMI20031468A1 (it) * 2003-07-18 2005-01-19 Acraf Farmaco ativo nel dolore neuropatico
SE0401969D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives
DE602006010563D1 (de) 2005-07-22 2009-12-31 Pfizer Indazolcarbonsäureamidderivate als agonisten des 5ht4-rezeptors
WO2009106980A2 (en) * 2008-02-29 2009-09-03 Pfizer Inc. Indazole derivatives
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3145215A (en) * 1961-12-19 1964-08-18 Sterling Drug Inc Indazole derivatives
JP2795460B2 (ja) * 1988-06-20 1998-09-10 協和醗酵工業株式会社 ピラゾロアクリドン誘導体
US5017573A (en) * 1988-07-29 1991-05-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Indazole-3-carboxylic acid derivatives
EP0410509A1 (en) * 1989-07-25 1991-01-30 Duphar International Research B.V New substituted 1H-indazole-3-carboxamides
HU211081B (en) * 1990-12-18 1995-10-30 Sandoz Ag Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
NZ243993A (en) * 1991-08-20 1994-10-26 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical compositions having 5-ht4 receptor antagonist activity and selected compounds having such activity
US5552398A (en) * 1991-09-12 1996-09-03 Smithkline Beecham P.L.C. Azabicyclic compounds as 5-HT4 receptor antagonists
AU4081393A (en) * 1992-05-23 1993-12-30 Smithkline Beecham Plc Medicaments for the treatment of anxiety
WO1994000113A2 (en) * 1992-06-27 1994-01-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments containing 5-ht4 receptor antagonists
MX9305947A (es) * 1992-09-29 1994-06-30 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.
TW251287B (hu) * 1993-04-30 1995-07-11 Nissei Co Ltd
GB9310582D0 (en) * 1993-05-22 1993-07-07 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
PL183867B1 (pl) 2002-07-31
GR3037029T3 (en) 2002-01-31
NZ315971A (en) 1999-01-28
EP0732333A1 (en) 1996-09-18
NO974221D0 (no) 1997-09-12
CN1112923C (zh) 2003-07-02
IL117438A0 (en) 1996-07-23
EP0732333B1 (en) 2001-08-01
ATE203748T1 (de) 2001-08-15
HUP9801386A3 (en) 2000-03-28
DK0732333T3 (da) 2001-10-08
RO119617B1 (ro) 2005-01-28
AU700842B2 (en) 1999-01-14
TR199700956T1 (xx) 1998-02-21
US5817676A (en) 1998-10-06
DE69614164D1 (de) 2001-09-06
EA000699B1 (ru) 2000-02-28
MX9706967A (es) 1997-11-29
HUP9801386A2 (hu) 1999-06-28
IL117438A (en) 2001-12-23
PT732333E (pt) 2001-11-30
DE69614164T2 (de) 2002-04-25
EA199700242A1 (ru) 1998-04-30
SK283924B6 (sk) 2004-05-04
NO312833B1 (no) 2002-07-08
CN1183041A (zh) 1998-05-27
NO974221L (no) 1997-10-27
BR9608223A (pt) 1998-12-29
CA2215359A1 (en) 1996-10-31
AU6894896A (en) 1996-11-18
ES2159345T3 (es) 2001-10-01
US5798367A (en) 1998-08-25
SK124297A3 (en) 1998-02-04
PL322362A1 (en) 1998-01-19
WO1996033713A1 (en) 1996-10-31
JPH11502230A (ja) 1999-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5654320A (en) Indazolecarboxamides
US6069152A (en) 5-HT4 agonists and antagonists
RU2270833C2 (ru) Гетероциклическое соединение
JP5346292B2 (ja) ５−ｈｔ２ａセロトニン受容体に関連する障害の処置に有用な５−ｈｔ２ａセロトニン受容体の調整因子としてのピラゾール誘導体
US7378431B2 (en) Amide derivatives as NMDA receptor antagonists
HU223973B1 (hu) Indazol-karboxamid-származékok, előállításuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JPS61236764A (ja) 新規なインドール誘導体およびその酸付加塩ならびにそれらを含有する精神病治療剤
US20040147546A1 (en) Heterocyclic compounds
KR20010043032A (ko) 1-[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체, 그의제조방법, 그것을 함유하는의약조성물 및 이 화합물의중간체
PL216636B1 (pl) Pochodne amidów kwasów karboksylowych, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania pochodnych amidów kwasów karboksylowych, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i zastosowanie pochodnych amidów kwasów karboksylowych
CA2574155A1 (en) Indole-2 -carboxamidine derivatives as nmda receptor antagonists
SK50192004A3 (sk) Spôsob prípravy (S)-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1-[1-(2- tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4- piperidinyl]benzamidu, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento derivát a opis medziproduktu tohto derivátu
MX2007001049A (es) Nuevos derivados de amida de acido carboxilico heterociclicos.
MX2008010644A (es) Derivado de pirrol o sal del mismo.
SK284802B6 (sk) Deriváty N-triazolylmetylpiperazínu s antagonistickou aktivitou k neurokinínovým receptorom, spôsob ich výroby, medziprodukt a liečivá s ich obsahom
JP2001122784A (ja) １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体からなる医薬
KR20090103932A (ko) 카나비노이드-ｃｂ1 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제가 조합된 화합물
MXPA97006967A (en) Indazolcarboxami
WO2021175848A1 (en) Alpha-methyl-substituted diazabicyclo[4.3.1] decane derivates for treatment of psychiatric disorders
Schaus et al. 5-HT 4 agonists and antagonists
KR20140120903A (ko) 여포 자극 호르몬수용체의 아고니스트로서 중수소화 티아졸리디논 유사체
MXPA99001751A (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
IE20010862A1 (en) Indole derivatives as 5-HT1 like agonists

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050217

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees