JPS61236764A - 新規なインドール誘導体およびその酸付加塩ならびにそれらを含有する精神病治療剤 - Google Patents

新規なインドール誘導体およびその酸付加塩ならびにそれらを含有する精神病治療剤

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JPS61236764A
JPS61236764A JP61080293A JP8029386A JPS61236764A JP S61236764 A JPS61236764 A JP S61236764A JP 61080293 A JP61080293 A JP 61080293A JP 8029386 A JP8029386 A JP 8029386A JP S61236764 A JPS61236764 A JP S61236764A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、精神の変調特に精神病の治療で顕著な活性を
示す重要な薬理効果があると同時に、望ましくない副作
用の少ない新規なインドール誘導体に関する。
本発明はまた、該インドール誘導体の製造方法、該イン
ドール誘導体を含有する薬用調合物、および該インドー
ル誘導体の中の一つを人間も含めて生きている動物体に
治療上有効な量投薬することによって精神の変調特に精
神病を治療する方法に関する。
本発明の新規なインドール誘導体およびその製薬上受入
れられる酸付加塩は、次の式によって表わされる： 〔式中Ｒは、ハロゲンによって、低級アルキルによって
またはトリフルオロメチルによって場合によシ置換され
ていることのあシうるフェニルであるか或いは２−チェ
ニル、３−チェニル。
２−フロイル、３−７０イル、２−チアゾ−／Ｌ／。
２−オキサゾール、２−イミダゾール、２−ピリジル、
３−ピリジルまたは４−ピリジルのようなヘテロ芳香族
基であり； Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、低級アルキルチオ、ト
リフルオロメチル、低級アルキルスルホニル、アミノ、
低級アルキルアミノま友は低級ジアルキルアミノであシ
； 「ム」は窒素または炭素であシ１点線はＡが炭素の場合
に随意の結合を示し； Ｒ２は水素、シクロアルキル、低級アルキルまたは低級
アルケニルであり、１個もしくは２個のヒドロキシ基に
よって置換されていることがあシ、存在するどのヒドロ
キシ基も炭素原子を２ないし２４個もった脂肪族カルボ
ン酸基によってエステル化されていることがあシ、 或いはＲ２は （式中ｒｎＪは２〜６の整数であシ； Ｘは酸素または硫黄であり、或いは、０　＝　ＸはＹが
；Ｎ−または＝Ｏ）１−であるときにゝＯＢ、、＝なる
基を構成していることがあシ； Ｙは酸素、硫黄、ＯＨ１またはＮＲ８であり、Ｈａは水
素ま九は低級アルキル、低級アルケニル或いはシクロア
ルキルメチル基であり、該「シクロアルキル」は炭素原
子を３ないし６個もっておシ； ２は−（Ｃ馬）ｒｎ−であってｒｍＪは２または３であ
り、或いは２は−ＣＨ＝ＣＨ−ま之は１．２−７にレン
であってハロゲンによってまたはトリフルオロメチルに
よって置換されていることがあシ、或いは２は−ＣＯ（
またはＳ）Ｃ馬−であυ；Ｕは窒素または炭素である） なる基であるが、 Ｒ１がクロロであるときにはＡは窒素であシそしてＲ２
はメチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒはフェニルで
あってはいけない〕。
過去において、窒素原子がカルボン酸基によって置換さ
れた数種類のインドール誘導体は鎮痛および消炎特性を
有するということが見い出され念。最近、窒素原子がフ
ェニル基をもっているインドールも所望の鎮痛または消
炎作用があるかも知れないということがドイツ特許出願
公開第２８１１０５１号明細書で教示されたが、該明細
書に実際に開示された１−フェニル−５−クロロ−３−
メチルピペラジン−インドールｔ＊ｉｌ：１−フェニル
−５−クロロ−３−シクロヘキシルピペラジン−インド
ールについてデータが記載されていない。発明者等はこ
れらの化合物の中の最初に挙げたもの（Ｌｕ　２５−０
１５）を製造し、発明者等の実験室で行なった薬理試験
でそれには興味ある効果がないということを見いだした
。
ヨーロッパ特許出願第８０４０１００５．６号に、１位
に水素ま之は（炭素原子数が１〜５個の）アルキルをも
った幾つかのテトラヒドロビリジルーインドール銹導体
は神経弛緩剤であるということが記載された。しかし該
明細書に記載された薬理データによれば１弱度ないし中
位の神経弛緩活性を示すに過ぎない。
発明者等はこれらの化合物の中の一つである５−クロロ
−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）　−１，２，３
，６−テトラヒドロピリド−４−イル）インドール（Ｉ
、ｕ　２５−１４５　）を製造し、それが式Ｉの化合物
に比してほとんど不活性であるということを見いだした
。
ところで驚くべきことに、新規な式■のインドール誘導
体は薬理試験で、精神病の治療に普通に使用されるよく
知られた神経弛緩剤と比較して、インビボでもインビト
ロでも効能あるドーパミン作動拮抗物質であるというこ
とが見いだされた；そして特に、数日まで非常に長続き
する効果が、多くの弐Ｉの化合物で観察された。
更に、大部分の式■の化合物は、末梢でも中枢でも強い
５−ＨＴ拮抗物質であり、このことは精神の変調または
心臓脈管疾病の治療に重要であると思われる。
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオおよ
び低級アルキルスルホニルという用語は、１ないし４個
の炭素原子をもった基を指定する。そのような基の例は
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、５ｅａ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、メチルスルホニル、エチルスルホニル等である。
低級アルケニルという用語は、２ないし４個の炭素原子
をもったアルケニル基例えばエチニル、１−プロペニル
、２−ブ？ニル等ヲ指定ｔ−る。
本発明はまた、無毒の酸でつくった式Ｉの化合物の製薬
上受入れられる塩を包含する。そのような塩は、当該技
術に既に知られている方法によってたやすく製造される
。
塩基を計算量の有機もしくは無機酸と水混和性溶剤例え
ばアセトンまたはエタノール中で反応させて濃縮および
冷却して塩を単離するかまたは過剰の酸と水不混和性溶
剤例えばエチルエーテルもしくはクロロホルム中で反応
させて所望の塩をじかに分離する。
そのような有機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息
香酸、アスコルビン酸、エムボン酸、コハク酸、シュウ
酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エ
タンジスルホン酸。
酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、
グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、
シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミ
チン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香
酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸およびテオフィ
リン酢酸並びに８−ハロテオフィリン例えば８−ブロモ
テオフィリンとの塩である。そのような無機塩の例は塩
酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および
硝酸との塩である。もちろんこれらの塩は、適当な塩を
複分解させる古典的方法によって製造することもでき、
該方法は当該技術によく知られている。
式夏の化合物並びにその製薬上受入れられる酸付加塩は
経口的にも非経口的にも、例えば錠剤、カプセル剤、散
剤、シロップ剤または注射用溶液の形で投薬することが
できる。
式Ｉのインドールの中では、Ｒ１が５位の塩素。
フッ素、トリ゛フルオロメチル、メチル、ニトロまたは
アさノであり、Ｒが４′−または２′−位のフッ素によ
って置換されたフェニルであυ　Ｈｚがメチル、ヒドロ
キシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルでありそして
Ａが前記のとおりであるインドールが、薬理試験で特に
好ましい効果を示した；また、望ましくない副作用が１
１とんどなかった。
本発明は更に ｆａｔ　　次の式 （式中部およびＲは前記のとおシである）で示されるイ
ンドール誘導体と次の式 （式中Ｈ１は前記のとおシである） で示される４−ピペリドンとを反応させ、または （式中Ｒ１，ＲおよびＨｌは前記のとおシである）で示
される化合物を還元し、または （ｃｌ　　次の式 （式中Ｒ１、Ｒ１およびムは前記のとお夛である）で示
される化合物と次の式 ％式％ （式中Ｒは前記のとおシであＪ）「ｈａＩＪはハロゲン
である） で示される化合物とを金属触媒の存在下で反応させ、ま
たは （ｄ）　　次の式 （式中Ｒ１，ＲおよびＡは前記のとおシである）で示さ
れる化合物とハロゲン化低級アルキルまたは次の式 ％式％ （式中Ｒは水素、メチルまたはエチルである）で示され
るエポキシドとを反応させ、または（・）次の式 〔式中Ｒ１，ＲおよびＡは前記のとおシであ）。
Ｒ４は水素、（炭素原子数が１〜３個の）低級アルキル
または（炭素原子数が１〜３個の）低級アルコキシであ
る〕 で示される化合物を還元し、または （ｆ）　　次の式 （式中Ｒ１およびＲは前記のとお夛である）で示される
化合物を次の式 （式中Ｒ１は前記のとおυである） で示されるピペラジンと一緒に加熱し、または （式中Ｒ１，ＲおよびＲ１は前記のとおシである）で示
される化合物を適当な還元剤で還元し、次に式■のイン
ドールを遊離塩基またはその製薬上受入れられる酸付加
塩の形で単離し、基Ｈ２がヒトミキシ基を１もしくは２
個含む場合には所望によシ骸ヒドロキシ基を、炭素原子
を２ないし２４個もった脂肪族カルボン酸の反応性誘導
体でアシル化し、生じたエステルを遊離塩基またはその
製薬上受入れられる酸付加塩の形で単離すること−一よ
シ成る、式！で示される新規インドールの製造方法に関
する。
方法（ａ）では、強酸性の条件で加熱して反応を行なう
。エタノール中のトリフルオロ酢酸またはＨＯｌが酸触
媒として好ましい。弐■の出発化合物は１文献に記載さ
れた方法によって、例えばエイチｅシロウエジ（Ｊ８ｉ
ｒｏｗｅｊ　）等がシンセシス（Ｓｙｎｔｈｅａｉａ　
）等１９７２巻、第８４頁に記述した方法によって次の
反応式に従って、Ｒで置換されたイサチンまたはインド
ールを還元するととによって製造するのが便利である：
Ｒ イサチンおよびインドールはそれぞれフリーデル・クラ
フトの閉環反応によってＮ−オキサリルクロロ−または
Ｎ−（２−クロロアセチル）ジフェニルアミンから標準
条件で製造される。
弐■の化合物は、エム・エイ・カン（Ｍ、ム、Ｋｈａｎ
）およびイー・ケイ・ロチャ（ｍ、ｘ、Ｒｏｃｈａ）が
ケミカル・ファルマソーチカル・プレチン（Ｃｈｅｗ。
Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、）第２５巻第１１号、第！１
１１０〜３１１４頁（１９７７年”３に記述した方法に
よってＮ−無置換インドールを了り−ル化して製造する
こともできる。
弐Ｈの中間生成物を得る他の方法は、下記のようなイン
ドキシル−２−カルボン酸エステルから出発する方法で
ある： 方法（ｂ）では還元を、低い水素圧（３気圧）でカーボ
ンブラック上の白金またはパラジウムの存在下に行なう
のが好ましい。
方法（ｃｌでは、塩基としてｘ２ｃｏｓをそして触媒と
して鋼を用いて非プロトン性極性溶剤例えばＮ−メチル
−２−ピロリドンまたはへキサメチルリン酸トリアミド
中で約１６０〜２１０℃で了り−ル化を行々うのが好ま
しい。
方法（ｅ）では還元を、　ＴＨＦもしくはジエチルエー
テル中のＬ１ムＪＨ４でまたはＴＨＦ中のジボランで行
なうのが好ましい。
方ｍｆｌは、二工程の方法であり、先ず高い温度（１２
０〜１５０℃）で柵性溶剤例えばジグリン、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドまたはに−メチルー２−ピロリドン
中で無機塩例えばＬｌｏｌまたはＭｆＣｌ、の存在下に
脱カルボキシアルキルを行なう。最後に、適当量のピペ
ラジンを加えて温度を約２００℃に上げ、ＴＬＯ分析で
相当するインドキシルが消失するまでその温度に保つ、
式■の化合物は、ビー、シー、ウナングスト（Ｐ、Ｃ，
Ｕｎａｎｇａｔ　）およびエム・イー・カーサース（Ｍ
、に、Ｃａｒｅｔｈｅｒｓ　）　、ジャーナル・オプ・
ヘテロサイクリック・クミストリー（Ｊ、ＨａｔｅｒＯ
−ｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、　）第２１巻、第７０９頁
（１９８４年）に報告された方法によって製造するのが
便利である。
方法（ｇ）では、ＴＨＦ中のジポランを還元剤として使
用するのが便利である。式曹の化合物は、次の反応式に
従って相当するＲで置換されたイサチンから製造される
： 以下、幾つかの例を挙げて本発明の方法を更に詳しく説
明するが、本発明はそれらの例だけに制限されると解釈
してはいけない。
例１ （方法ａ） １−（４′−フルオロフエニル）−５−メチル−３−（
１−メチル−１，２，３，６−チトラヒドロヒリシンー
４−イル）−１Ｈ−インドール、塩酸塩（ｂｕ　２０−
０８９　）。
１−（４′−フルオロフエニル）−５−メチル−ＩＨ−
インドール（４，５Ｊ　＞および１−メチル−４−ピペ
リドン（５ｇ）を２５−の酢酸に溶解させ、はぼ沸点に
保った５０ｍのトリフル′　　　　オロ酢酸に情趣した
。この混合物を更１１ｃ３Ａ時間穏やかに還流させた。
過剰のトリフルオ四酢酸を蒸発させ、反応混合物を５０
ｄのｌ、ＭＨＯｔと５０ｍ１のエーテルに加えた。沈殿
した標題化合物をＦ取し、乾燥させた。収量：　１１　
Ｊ　（４５ｅｓ）。融点２６２〜２６６℃。
同様に次のテトラヒドロピリジン−４−イルインドール
を製造した： ５−フルオロ−１−（４’−フルオロメチル／Ｉ／）−
３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジン−４−イル）−１Ｈ−インドール。
塩酸塩。（Ｌｕ　２１−０１８　）。融点２５６℃。
１−　（４′−フルオロフエニル）−３−（１−メチル
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）
−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール、シュク
酸塩。（Ｌｕ　２１１２Ｇ　）　＝を融点２２８〜２２
９℃。
１−（４′−フルオロフエニル）−５−ニトロ−５−（
１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−
４−イル）−１Ｈ−インドール。
（Ｌｕ　２２−１３５　）　ａ融点１６８〜１７０℃。
１−（３′−フルオロフエニル）−５−ニトロ−５−（
１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−
４−イル）−１Ｈ−インドール、マレイン酸塩。（Ｌｕ
　２４−００４　）。融点２１６〜２１７℃。
１−（２′−フルオロフエニル）−５−ニトロ−５−（
１−メチル−１，２，Ｓ、６−テトラヒドロピリジン−
４−イル）−１Ｈ−インドール、マレエート。（ＩＪｕ
　２４−００３　）。融点２０８℃。
３−（１−（２−ヒドロキシエチル）　−１，２゜３．
６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（４’−
）ＩＪフルオロメチルフェニル−ＩＨ−インドール、フ
マル酸塩。（Ｌｕ　２４−０１２　）、融点１７４〜１
７５℃。
１−　（４′−フルオロフエニル）−５−（１−メチル
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）
−１Ｈ−インドール、塩酸塩。（Ｌｕ２３−０８５）。
融点２６８〜２７０℃。
１−（４′−フルオロフエニル）−５−ニトロ−３−（
１，２，３，Ｓ−テトラヒドロピリジン−４−イル）−
１Ｈ−インドール、マレイン酸塩。
（Ｌｕ　２５−１３３）、融点２０４〜２０５℃。
５−クロロ−１−（４′−フルオロフエニル）−３−（
１−（２−ヒドロキシエチル）　−’ｔ２ｓ３．６−テ
トラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
塩酸塩。（Ｌｕ　２３−１４６）。融点２８０〜２８２
℃。
５−クロロ−１−（４′−フルオロフエニル）−３−（
ｉ、２，３．６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−
１Ｈ−インドール。（Ｌｕ　２３−１４７）。
融点１０５〜１０７℃。
１−　（４′−フルオロフエニル）−５−（１−（２−
ヒドロキシエチル）　−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
。（Ｌｕ　２３−１５０）。融点　１５１〜１５２℃。
１−（４′−フルオロフエニル）−’−（１＊２ｐ５．
６−　ｆ　）ラヒドロピリジンー４−イル）−５−）　
ＩＪ　フルオロメチル−１Ｈ−インドール。（Ｌｕ２３
−１５５）。融点１２８〜１３０℃。
１−　（４′−フルオロフエニル）−３−（１−（２−
ヒドロキシエチル）　−１，２，Ｓ、６−テトラヒドロ
ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−１１
１１−インドール。（Ｌｕ　２３−１５６）。
融点１４０〜１４１℃。
５−フルオロ−１−（４′−フルオロフエニル）−５−
（１，２ｊ、６−テト２ヒドロピリジン−４−イル）　
−１Ｈ−インドール。（Ｌｕ　２３−１５９）。
融点７５〜７７℃。
５−フルオロ−１−（４′−フルオロフェニル）−５−
（１−（２−ヒドロキシエチル）　−Ｌ２＊３．６−テ
ト２ヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
シュウ酸塩。（１，ｕ　２５−１６０）融点１８０〜１
８４℃。
５−フルオロ−１−（４′−フルオロフエニル）−３−
（１−（２−プロピル）　−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、フ”ｖ
ル酸塩。（Ｌｕ　２５−１６７）。融点１９０〜１９５
℃　。
１−　（ａ′−フルオロフエニル）−５−（１−（３−
ヒドロキシプロピル）　−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチ＆−Ｉ
Ｈ−インドール。（Ｉｔｕ　２３−１７１　）。
融点１５９〜１６１℃。
５−フルオロ−１−（４′−フルオロフエニル）−３−
（１−（３−とドロΦシゾロビル）−１゜２．５．６−
テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
、シュウ酸塩。（Ｌｕ　２３−１７５）。
融点１７５〜１７５℃。
例２ （方法１）） １−（４′−フルオロフェニル）−ｓ−（１−メチル−
４−ピペリジル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イ
ンドール、シュウ酸塩。（Ｌｕ２１−１３１）。
化合物Ｌｕ２ｌ−１２０，シュウ酸塩（２，５１）をエ
タノール（２０１ＯＫ溶解させ、Ｉ’ｔＯ，（０，２ｇ
）を加える。水素添加を５時間３気圧で続ける。触媒を
戸別し、エタノールを蒸発させ、標題化合物をアセトン
／エーテルから晶出させた。
収量：１．２，９（４８チ）。融点２５１〜２５２℃。
同様に次の化合物も製造した： １−（４′−フルオロフエニル）−３−（１−（２−イ
ミダゾリジノン−１−イルエチル）−４−ピペリジ／Ｉ
／　）　−１Ｈ−インドール。（Ｌｕ　２５−０８６）
。
融点１７４〜１７５℃。
１＋＋　（ａｌ−フルオロフェニル）−５−（１−（１
−ピロリジン−２−オンイルエチル）−４−ピペリジル
）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール、フマ
ル酸塩。（Ｌｕ　２３−１５８）、融点２４０〜２４１
℃。
５−クロロ−１７（４′−７０オロ７エエル）−３−（
１−（２−イミダゾリジノン−１−イルエチル）−４−
ピペリジル）−１１１１−インドール、ＷＬ／イン酸塩
。（Ｌｕ２３−１７４）。融点１５５〜１６０　℃。
例３ （方法Ｃ） ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジン−４−イル）−５−ニトロ−１−ピリジン−３−イ
ル−１Ｈ−インドール。（Ｌｕ２４−０１６）。
３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（４
，５９）、３−ブロモピリジン（６，０、ｌｉ’）、（
０，ｕ　Ｂｒ　（４，５１７）およびに２ｃｏ、　（ａ
　、ｏ　１１　）を、かく拌しながら１６０℃で２．５
時間加熱した。冷却後、反応混合物ｔ−食薄なＮｌ１ｆ
４０Ｈ（５００ｄ）の中へそそぎ込み、酢酸エチル（２
Ｘ１５００１１１）で抽出した。合わせ九有機相を乾燥
させ（ＭＰ＋３０４）、溶剤を蒸発させた。アセトンで
再結晶することＫよって標題化合物を得九。収量＝５．
４　、ｉ９　（５８チ）。融点１７５〜１７７℃。
同様に次の化合物も製造した： ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジン−４−イル）−５−ニトロ−１−ピリジン−２−イ
ル−１Ｈ−インドール。（Ｌｕ２４−０１５）。融点１
３４℃。
３−（１−メチル−１ｖ２＊３ｅ６−テトラヒドロピリ
ジン−４−イル）−５−ニトロ−１−（２−チアゾロ−
１Ｈ−インドール。（Ｌｕ　２４−０２２　）。
融点２０４〜２０６℃。
５−クロロ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン−４−イル）−１−（３−チェニル）
−１Ｈ−インドール、マレイン酸塩。（ｘＪｕ　２４−
００１　）。融点１６８〜１７０℃。
３−（１−メチル−１，２，３，６−テト２ヒドロピリ
ジン−４−イル）−５−ニトロ−１−（２−チェニル）
−１Ｈ−インドール、マレイン酸塩。（Ｌｕ　２４−０
１４）。融点２０６〜２０８℃。
例４ （方法Ｃおよびｅ） ５−クロロ−１−（４′−フルオロフエニル）−３−（
１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−
４−イル）−１Ｈ−インドール、臭化水素酸塩。（Ｌｌ
ｌ　２２−１１７　）。
ＨＭＰム（５ｒＪ　Ｍｌ）中の５−クロロ−３−（１−
カルボエトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ン−４−イル）−１Ｈ−インドール（１０ｇ）、１．４
−７／Ｉ／オａｓ−ドベンゼン（１５Ｊｉｌ）、ＣｕＢ
ｒ（１０，１ｉｌ）およびｘ２ｃｏ、（ｔ５１を、かく
拌しながら３時間（１８０〜２００℃に）加熱した。
冷却後１反応混合物をＨ２Ｏ（１ｔ）とエチレンシア′
ミン（１ｏｏｍ）の中へそそぎ込んだ。エーテル／酢酸
エチル（２：１）で２回抽出することによって粗製生成
物を得た。合わせた有機相を乾燥させ（Ｍｆ８０４）　
、溶剤を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィー（溶離剤はジクロロメタン中の３０俤のエーテ
ル）によって、純粋な５−クロロ−１−（４’−フルオ
ロ　　　　　Ａフェニル）−３−、（１−カルボエトキ
シ−１，２゜３．６−テトラヒドロピリジン−４−イル
）−１Ｈ−インドールを得た。収量：　８．？　、９　
（６８％）。
融点１２０〜１２２℃。次に得られたカルボエトキシ化
合物（５１１）を乾燥ＴＨＦ　（５ａｍ）　Ｋ溶解すせ
、ＬｉｊｕＨ４ペレツ）　（２ｇ）を加えた。混合物を
１時間還流させ、冷却させ、Ｈ２０／ＴＨＩ’を加えて
過剰のＬｉｊｕＨ４を破壊した。沈殿をＦ取し％ＴＨ？
を蒸発させた。残つ九油をアセトンに溶解させ、標題化
合物を臭化水素酸塩の形で沈殿させた。収量：　２．４
　ｐ　（７５係）。融点２８５℃。
同様に次の化合物も製造した： ５−クロロ−１−（ａ′−フルオロフエニル）−３−（
１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ン−４−イル）−１Ｈ−インドール、臭化水素酸塩。（
Ｌｕ　２２−１３４）。融点２８５〜２８６℃。
５−フルオロ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン−４−イル）−１−（２−チアゾロ
）−１Ｈ−インドール、フマル酸塩。
ｐ　　　　　（Ｌｕ２４−０１３）ａ融点１９０〜１９
４℃。
例５ （方法ｄ） ５−フルオｏ　−２−（４′−フルオロフエニル）−３
−（１−（２−イミダゾリジノン−１−イ／’工？Ａｚ
）　−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イ
ル）−１Ｈ−インドール、シェフ酸塩。
（Ｌｕ２１−０４６）。
例１に記載したようにして製造した５−フルオロ−１−
（４′−フルオロフエニル）−３−（１，２，Ｓ、６−
テトラヒドロピリジン−４−イル）−１ａ−インドール
（２ｆ）；１−クロロエチル−２−イミダゾリジノン（
２ｆ）、４ｃｏ、　（ｓｆ）およびに工の小さな結晶を
、メチルイソブチルケトン（５ＯＮｌ）中で１６時間還
流させた。反応混合物を水の中へそそぎ込み、０Ｈ２０
１２（２００ｄ）を加えた。有機相を分離し、゛乾燥さ
せ（ＭｆＳＯ４）、溶剤を蒸発させた。粗製生成物をア
セトンに溶解させ、シェラ酸塩の形で沈殿させた。
収量：１，２ｆｌ（３６％’）、融点１８６〜１８９℃
。
同様に次のインドールを製造した： １−　（４’−フルオロフエニ＃）−５−（４−（２−
イミダゾリジノン−１−イルエチル）−１−ピペラジノ
）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール、二臭
化水素酸塩。（Ｌｕ２５−００１）。融点２６２〜２６
３℃。
１−（４′−フルオロフエニル）−５−（４−（１−ピ
ロリジン−２−オンイルエチル）−１−ピペラジノ）−
５−トリフルオロメゾルー１Ｈ−インドール。（Ｌｕ２
２−１３！ｌ）。融点２２４〜２２７℃。
１−　（４′−フルオロフエニル）−５−ニトロ−５−
（１−１：’ロリシンー２−オンイルエチル）−１，２
，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−
インドール、塩酸塩（Ｌｕ２３−ｏｚ４）。
融点２６５〜２６５℃。
１−　（４′−フルオロフエニル）−１−（１−（２−
イミダゾリジノン−１−イルエチル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１１１１−イン
ドール、塩酸塩（Ｌｕ２３−０７５）。
融点２５９〜２６２℃。
１−　（４′−フルオロフエニル）−５−ニトロ−３−
（１−（２−オキサゾリジノン−３−イルエチル）　−
１，２，Ｓ、＋５−テトラヒドロピリジン−４−イル）
−１Ｈ−インドール、マレイン酸塩。
（Ｌｕ２！１−１５４）。融点１２８〜１５０’Ｃ０１
−（４′−フルオロフエニル）−５−（１−（２−イミ
ダゾリジノン−１−イルエチル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−
インドール。（Ｌｕ２５−１４２）。融点１７７〜１７
９℃。
５−りｏｏ−１−（４′−フルオロフエニル）−３−（
１−（２−イミダゾリジノン−１−イルエチル）　−１
，２，３，Ｉｓ−テトラヒドロピリジン−４−イ＃）−
１Ｈ−インドール。（Ｌｕ２５−１４８）、融点１３８
〜１４０’Ｃ０ １−（４′−フルオロフエニル）−５−（１−（２−イ
ミダゾリジノン−１−イルエチル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−）　Ｉ）フル
オロメチル−１Ｈ−インドール。
（Ｌ１１２！ｌ−１５７）。融点１６４〜１６５℃。
１−　（２′−フルオロフエニル）−３−（１−（２−
イミダゾリジノン−１−イルエチル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１
Ｈ−インドール、マレイン酸塩。（Ｌｕ２４−０２４）
。融点２００’Ｃ０例６ （方法ｅ） １−　（４′−フルオロフエニル）、５−（１°−ピロ
ロ−２−エチル）　−１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジン−４−イル）−５−）リフロワメチル−１Ｈ−イ
ンドール、マレイン酸塩。（Ｌｕ２３−１７２）。
ｊ−（４’−７，Ａ／オロフエニ／Ｉ／）　−３−（１
−ピロロ−２−アセト）　−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン−４−イル）　−５−）　ＩＪフルオロメ
チル−１Ｅ−インドール（２，５９）を′Ｌａｔ＃Ｈ４
（１ｇ）と−緒に乾燥ＴＨＩＦ　（５０ｍ　）中で１．
５時間還流させた。冷却後、過剰のＬｉＡＪＨ４を破壊
するために馬０／ＴＨＦを加えた。沈殿を戸別し、ＴＨ
Ｆを蒸発させた。残った油を２−プロパツールに溶解さ
せ、標題化合物をマレイン酸塩として沈殿させた。収量
：１．３ｐ（４２％）。融点１９４〜１９５℃。
同様にして次の化合物も製造した： １−　（４′−フルオロフエニル）−３−（１−（２−
メチル−１−イミダゾール−２−エチル）−１，２，３
，６−テト２ヒドロピリジン−４−イル）−５−トリフ
ルオロメチ／Ｉ／−ｉ　Ｈ−インドール、ニフマル酸塩
。（Ｌｕ２３−１７３）。融点１８９〜１９１℃。
１−　（４′−フルオロフエニル）、５−（１−（１−
イミダゾール−２−エチル）　−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−インドール、ニマレイン酸塩。（Ｌｕ２４−
００２）。融点１６５〜１６７　℃。
例７ （方法で） １−　（４’−フルオロメチルＡ／）　−５−（４−メ
チルビベラ、ジノ）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−
インドール、二塩酸塩。（Ｌｕ２１−１２５）。
ＨＭＰＡ　（１０口０中の２−カルボキシメチル−１−
（４′−フルオロフエニル）−５−）リフルオロメチル
インドリン−３−オン（１５ｇ）およびＭｆｏｌ　２・
６Ｈ２０（３０ｇ）を、Ｎ２の下で１２０〜１４０℃で
１時間そして最後に１５０℃で更にＨ時間加熱した。１
−メチルピペラジン（２５ＷＬｌ）を加え、混合物をＮ
２の下で２００℃の油浴温度で１６時間還流させた。混
合物を冷却させ、１１　（Ｄ　Ｈ，Ｏの中へそそぎ込み
、エーテル（５Ｘ２００ｄ）で抽出した。合わせたエー
テル抽出物を０．５ＭＨｔＪ　（ｓ　ｘ　５　ｏ　ｏｗ
ｌ　）　テ洗ツ＊。酸性ｏｇ２゜相をアルカリ性にし、
エーテル（２ｘ２ｏｏｄ）で再抽出した。合わせた有機
相を乾燥させ（ｙｒＳ０４）、エーテルを蒸発させた。
残った油をア七トンに溶解させ、標題化合物を二塩酸塩
の形で沈殿させた。収量：６．７ｇ（３５％）。融点２
４５〜２４７　℃。
同様に次の３−ピベ２ジンインドールを製造した： １−　（４′−フルオロフエニル）−３−（４−（２−
ヒドロキシエチル）−ピペラジノ）−５−トリフルオロ
メチｌ−１Ｈ−インドール。（Ｌｕ２１−１５２）。融
点１６４℃。
１−（４′−フルオロフエニル）−３−１：’ペラシノ
ー５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール。（Ｌｕ
２１−１５３）。融点１６Ｅｌ　〜１７０℃。
１−　（４′−フルオロフエニル）−３−（４−インプ
ロピル−ピペラジノ）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ
−インドール、二塩酸塩。（Ｌｕ２３−０１６）。融点
２７８〜２８０℃。
５−クロロ−３−（４−メチルピペラジノ）−１−フェ
ニル−１Ｈ−インドール。（Ｌｕ　２５−０１５）。融
点１７４〜１７５℃。
例８ （方法ｆ） １−　（４′−フルオロフエニル）−５−メチル−３−
（１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−インドール、
臭化水素酸塩。（Ｌｕ２１−ｏｓ７）。
Ｍｆの切削くず１４９へ乾燥Ｔｉ１Ｆ　（５００ゴ）中
の４−クロロ−１−メチルピペリジン（３３，９）を加
えた。混合物を１時間還流させ、Ｎ２の下で濾過して乾
燥ＴＨＦ　（ｓ　ｏ　ｏ　ｍｌ　）中１−　（４′−フ
ルオロフエニル）−５−メチルイサチンＣ６０１１）の
氷冷溶液の中へ入れた。混合物を加熱して還流させ、Ｎ
Ｈ４Ｃｌで飽和し７１ｊ　Ｎ２０　（１１）の中へそそ
ぎ込み、エーテル（２Ｘ３０Ｇ耐）で抽出した。合わせ
た有機相を乾燥させ（Ｍｔｓｏ４）、エーテルを蒸発さ
せると４８．５ｇ（５８％）の１−　（４′−フルオロ
フエニル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−３−（１−
メチ　　　　。
ルー４−ピペリジル）インドリン−２−オンが得られた
。融点１７７〜１７９℃。
乾燥ＴＨＦ　（１００ゴ）中ｘ、１ｈｌＨ４（１１１）
の懸濁液へ、上で製造したインドリン−２−オン２．５
ｇを加えた。混合物を１時間還流させ、Ｎ２０／’ｒＨ
Ｆ’を加えて過剰のＬｉＡｌＨ４を破壊し、ｐ液に２Ｍ
Ｆ１（３１（ｓａｎｄ）を加え、穏かに加熱した。Ｎ２
０相をアルカリ性にし、生成物をエーテル（２Ｘ３００
−）で抽出した。合わせたエーテル相を乾燥させ（Ｍｒ
ｓｏ４）、エーテルを蒸発させた。残った油をアセトン
に溶解させ、１−　（４′−フルオロフエニル）−５−
メチル−３−（１−メチル−４−ヒヘリジル）インドリ
ン−２−オンをシュウ酸塩の形で沈殿させた。収−ｊｌ
：２．０．！ｉ＋（６６チ）。融点２２２℃。
Ｎ２の下で０℃に保ったＴＨＦ（１ｏｏｉ１）中Ｂ２Ｈ
６の溶液へ、上記の通υ製造したシュウ酸塩１１．０ｇ
を加えた。混合物を徐々に５０℃に加熱し、２時間５０
℃に保った。最後に氷（１１）にそそぎ、エーテル（ｚ
ｘｚｏｏｄ）で抽出した。
合わせたエーテル相を乾燥させ（ＭｆＳＯ４）　、エー
テルを蒸発させた。残った油を２−プロパツールに溶解
させ、標題化合物を臭化水素酸塩の形で沈殿させた。収
量：５．７９（５６ｑｂ）。融点２５４〜２５６℃。
例９ ５−アミノ−１−（４′−フルオロフエニル）−３−（
ｉ−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−
４−イ／Ｉ／　）　−１Ｈ−インドール、フマール酸塩
。（Ｌｕ　２５−１４　ｑ　）。
９０　％工ｆｉ／−＃（１５ｏ−）中ノｉ−（４′−フ
ルオロフエニル）−３−（１−メチル−１゜２．５．６
−テト２ヒドロピリジン−４−イル）−５−二）ｏ−１
１１１−インドール（Ｌｕ２２−１３５）（１０１を加
熱して還流させ、希塩酸（２ｄ）およびＷｅ粉（５ｇ）
をＯ，Ｓ時間で加えた。還流を更に１時間続は九。反応
混合物を濾過し、冷却させ、次Ｋ　ｉ　ｌ　（Ｄ　ＮＨ
４ＯＨの中へそそぎ込み、酢酸エチル（２ｘ４ｏｏｍｊ
）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｆＳＯ４
）、溶剤を蒸発させた。残った油を、シリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフィーによって製精した（２％のトリ
エチルアミンを含有する酢酸エチル／メタノ−ルに１で
溶離させた）。最後に標題化合物をエタノール／アセト
ン（１：１）から７マル酸塩の形で沈殿させた。収量４
．２，１ｉｔ（５４％）。
融点１２８〜１３４℃。
例１０ １−　（４′−フルオロフエニル）−５−（４−（２−
（ピロリジン−２−チオン−１−イル）−エチル）−１
−ピペラジノ）−５−）リフルオロメチ、ｖ−ＩＨ−イ
ンドール（Ｌｕ２３−０１８）。
例、４で製造したピロリドニルインドール誘導体（Ｌｕ
２２−１３３）（２，８，９）およびｐ−メトキシフェ
ニルチオノホスフィンスルフィドダイマー（２，１１）
（ラウエツソン試薬）をＨＭＰＡ（２５ｍ）中で１１０
℃で１時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０口０の
中へそそぎ込み、Ｋ２ＣＯ２（１０ｇ）を加えた。１０
チの酢酸エチルを含有するエーテル（２ｘ２ｏｏｄ）で
生成物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｆＳ
Ｏ４）、溶剤を蒸発させ、生じた結晶質の生成物をエタ
ノールで再結晶すると、２．１９　（７５％　）の標題
化合物が得られた。融点１９９〜２０１℃。
例１１ ５−（４−（１−アセチルオキシエチル）−１−ヒヘ９
シ／　）　−１−（４’−フルオロフエニ＃）−５−ト
リフルオロメチル−１Ｈ−インドール。（Ｌｕ２ｓ−１
６１）。
１−（４′−フルオロフエニル）−３−（４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−１−ピペラジノ）−５−）　ＩＪフ
ルオロメチル−ＩＥ［−インドール（Ｌｕ２１−１５２
）（５Ｊｉｌ　）をアセトｙ（５ｏ１１１１）中で加熱
して還流させた。塩化アセチル（２Ｍｌ）を徐々に加え
た。還流を１．５時間続けた。溶剤を蒸発させ、残った
油をＣＨ２Ｃｌ２Ｃ２Ｘ　２０　ｏｉ）でＮＨ４０１１
１からｐｉ（１０で抽出した。合わせた有機相を乾燥さ
せ（ＭｆＳＯ４）、溶剤を蒸発させた。
標題化合物をエーテルから沈殿させた。収量：３．７Ｊ
／（７２％）、融点１２９〜１３１℃。
同様に次のエステル化したインドール誘導体を製造した
： ５−（４−（１−デカノイルオキシエチル）−１−ピペ
ラジノ）　−１−（４′−フルオロフエニル”）　−５
−トリフルオロメチル−１Ｈ−イアドール。（Ｌｕ２３
−１６２）。融点７１〜７３℃。
１−　（４′−フルオロフエニル）−５−（４−（１−
オレイルオキシエチル）−１−ピペラジノ）−５−トリ
フルオロメチル−１Ｈ−インドール、二塩酸塩。（Ｌｕ
２３−１６３）。融点１５８〜１６２℃。
式■の化合物を、信頼しうる十分く認められてい不薬理
試験で次の通シ試験した： ｔメチルフエニデート拮抗作用 メチルフエニデートによって起こるマウス達のかむこと
を検体が阻止する効果を、ペデルゼンおよびクリステン
ゼン（１９７２）が記載したようにして測定する。
検体を種々の量で腹膜内注射し、検体を注射してから％
時間、２時間または２４時間後にメチルフエニデートを
６０■／に９の量皮下注射する。検体量毎に５×２匹の
マウス（古、１８〜２５ｇ）を使用する。結果を−１−
１一および−なる分数で示す；該分数の０．１、Ｓ ２および５は、検体を注射されてかまなかった対の数で
ある。
参照文献： ペデルゼン・ブイ（Ｐｅａｅｒｓｅｎ　Ｖ、）およびク
リステンゼン・エイ壷ブイ（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ、
Ａ。
Ｖ、）　：アクタ・ファルマコロジア・エト・トキシコ
ロジア（Ａｃｔａ　ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ｅｔ　ｔｏ
ｘｉｃｏＬ）第３１巻、第４８８〜４９６頁、１９７２
年。
λカタレプシー アーン）（１９８３年）に従ってカタレプシーを評価す
る。垂直な針金の網の目（網の目の径は１２ｕ）の上に
ラットを載せ、ラットが１５秒以上不動のままであるな
らばラットはカタレプシーであると考えられる。検体を
経口投与してから１時間、１〜６時間および２４時間後
にそれぞれ各用量の群のカタレプシーのラッテの数を数
える。おのおのが少々くとも４匹のラッテから成る少な
くとも３つの用量の群のおのおのにおけるカタレプシ−
のラッテの最大数を記録する。これらの数を、対数プロ
ビット分析でＫＤｔＡ値の計算に使用する。
参照文献： アーント・ジエイ（Ａｒｎｔ、　Ｊ、　）　：ヨーロツ
ピアン・ジャーナル・オブ・ファルマーロジ−（Ｅｕｒ
ｏｐｅａｎ　Ｊ＋Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　）第９０巻、第
４７〜５５頁、１９８３年。
五キパジン阻害 中枢神経系の５−　ＨＴ２受容体の活性を増加させるキ
パジンおよび多数の他の化合物は頭の特有の速い振シ（
れん縮）を起こす。この応答は５−ＨＴ２受容体拮抗剤
によって阻止される〔ベツラニ（Ｖｅｔｕｌ＆ｎｉ　）
等１９８０年、アーント（Ａｒｎｔ　）等１９８４年〕
。
キパジン半マレイン酸塩を（１５μｍｏ７！／＃）皮下
注射する２時間前に試験化合物ｔたは食塩水を皮下注射
する。おのおのが少なくとも４匹の２ツテから成る少な
くとも３つの用量の群を使用する。ラッチを１匹ずつ観
察おり（１２ｘ２５ｃｍ）に入れ、キパジンを注射して
から３０〜４０分後に頭のれん縮の数を数える。頭のれ
ん縮の阻止を、対照群の頭のれん縮の数のチで表わす。
ＫＤ、を対数プロビット分析で計算する。
参照文献： ベツラニ・ジエイ（Ｖａｔ、ｕｘａｎｔ　、　Ｊ、　）
　　ビー・ビー・ベドウアークツイク（Ｂ　、　Ｂ　、
Ｂｅｄｕａｒｃｇｙｋ）、ケイ・ライヘンペルク（Ｋ、
Ｒｅｌｃｈｅｎｂｅｒｇ）およびエイ・ロコスト（ｈ、
Ｒｏｋｏｓｔ）　：ノイロファ、Ａ／　フコ０ジー（Ｍ
ｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）第１９巻、第１５
５〜１５Ｂ頁、１９８３年。
アーント・ジエイ（Ａｒｎｔ、　Ｊ−）、ジエイ・ヒラ
チル（Ｊ、　ｉ！ｙｔｔｅ’ｌ　）　Ｔｈよびジエイ・
ジエイ・ラルセン（Ｊ、　−Ｊ、　Ｌａｒｓｅｎ　）　
：アクタ・フ７Ａ／マコロジア・エト・トキシコロジア
（Ａｃｔａｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ａｔ　ｔｏｘｌｃｏ
ｌ、）第５５巻、第３６３〜３７２頁、１９８４年。
４．３トスピーペリドールの結合 ドーパミン（ＤＡ）　Ｄ　−２受容体およびセμト二７
２（５−ＨＴ２）受容体への化合物の親和力を試験管内
の受容体結合技術で測定した。ラットの線条体の膜のＤ
Ａ　　Ｄ−２受容体への、また、ラットの皮質の膜の５
−　ＨＴ２受容体への、３Ｈ−スピロベリドールの結合
を、アー／ト（ムｒｎｔ　）等（１９８４年）の詳細な
記述に従って測定した。
参照文献： アーント・ジエイ（Ａｒｎｔ、　Ｊ、　）ジエイ・ヒラ
チル（Ｊ、Ｈｙｔｔθ１）およびジエイ・ジエイ・ラル
セン（Ｊ、−Ｊ、Ｌａｒｓｅｎ）　：アクタ・ファルマ
コロジア・ニド・トキシコロジア（Ａｃｔａｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、　ａｔ　ｔｏｘｌｃｏｌ、）第５５巻、３６
３〜３７２頁、１９８４年。
Ｌｕ２ｌ−１５２およびＬｕ　２２−１３５　Ｋツいて
、マウス達で静脈内のＬＤ５ｏを測定した結果それぞれ
１ａ　７　ａ　ｍｏｔ／に９および２７６　、ｇ　ｍｏ
ｌ／ｊｃｇであったので、既知の神経弛緩剤例えば１２
０μｍｏｌ／ｉｃｅから１８０μｍｏｌ１ｋｇまでの間
の値を示すクロルプロマジン、シス（Ｚ）　−フルベン
≠キソールおよびテフルダジンよ）も急性毒性がかなル
低いということがわかった。
式Ｉの化合物およびその無毒の酸付加塩は、人間を含め
た動物例えば犬、ねこ、馬、羊等に経口的にも非経口的
にも投薬することができ、例えば錠剤、カプセル剤、散
剤、シロップ剤の形でまたは通常の注射用無菌溶液の形
で使用することができる。人間に投薬した結果は非常に
満足であった。
最も便利に式■の化合物は単位用量の形例えば錠剤また
はカプセル剤で経口投与され、各用量単位は該化合物の
中の一つの遊離アミンまたは無毒の酸付加塩を、遊離ア
ミンとして計算して約０．１０ないし約１００■、しか
し最も好ましくは約５ないし５０■の量含有し、−日の
総量は通常的１．０ηから約５００〜までに及ぶ。
もちろん、特別の場合の正確な個々の用量並びに−日量
は、医師の指導のもとに確立された医学原理によって決
定される。
錠剤を製造するときにはたいがい、有効成分を通常の錠
剤補薬例えばコーンスターチ、ジャガイモ殿粉、滑石、
ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴ
ム等と混合する。
式Ｉの化合物がエステル、％ｌＣデカン酸エステル、パ
ルミチン酸エステルまたにべへ７酸エステルのときには
調合物は有利に油性注射液であることができ、そのよう
な注射液は、相轟するエステル化しなかった化合物の場
合と比較してしばしば非常に長側いた効果を示す。
七 有効成分トして１−　（４′−フルオロフエニル）−３
−（４−（２−ヒドロキシエチル−１−ビペ２ジニル）
−５−）リフルオロメチルインドール（略してＩａｕ２
１−１５２と呼ぶ）ｔ−含有する調合物の処方の代表例
は次の通夛である：（リ　遊離塩基として計算して５岬
のＬｕ　２１−１５２を含有する錠剤： Ｉ、ｕ　２１−１５２　　　　　　　　５　”Ｆラクト
ース　　　　　　　１８■ じゃがいも殿粉　　　　　２７■ 蔗糖　　　　　　　　　　５８■ ソルビトール　　　　　　　３ｑ 滑石　　　　　　　　　　　５岬 ゼラチン　　　　　　　　　　２”Ｐ ポビドン　　　　　　　　　　１■ ステアリン酸マグネシウム　ｏ、５１ＮＩ（２）遊離塩
基として計算して５０１ＮｉのＬｕ２ｌ−１５２を含有
する錠剤： Ｌｕ　２１−１５２　　　　　　　５０１９ラクトース
　　　　　　　１６■ じゃがいも殿粉　　　　　４５■ Ｍｍ　　　　　　　　　　１０６ＨＩ ソルビトール　　　　　　　６岬 滑石　　　　　　　　　９キ ゼラチン　　　　　　　　４η ポビドン　　　　　　　　　　３■ ステアリン酸マグネシウム　　０．６■（３）１ｉ１当
シ次のものを含有するシロップ：Ｌｕ　２１−１５２　
　　　　　　１０１４ソルビトール　　　　　５００ク ト２ガカン）　　　　　　　　　７ｔｒｑグリセリン　
　　　　　５０■ メチルパラベン　　　　　　１■ プロピルパラベン　　　　０．１１９ エタノール　　　　　　０．００５１１４水を加え全量
　　　　　　　１Ｈ１ （４）　　１ｄｆｉシ次のものを含有する注射液：Ｌｕ
　２１−１５２　　　　　　　５０　ｍｌ酢酸　　　　
　　　　１７，９■ 滅菌水を加えて全ｔ　　　　１ゴ （５）１１１１１７当り次のものを含有する注射液：Ｌ
ｕ　２１−１５２　　　　　　　　１０　ｍｌｆソルビ
トール　　　　　　４１．９　ｔＮＩ酢酸　　　　　　
　　０．６３■ 水酸化ナトリウム　　　　２２キ 滅菌水を加えて全量　　　　１ｄ 他のどんな製薬用錠剤化補薬も、有効成分と相容性があ
るならば使用することができ、追加の調合物および投与
形式は神経弛緩薬たとえばクロルベンチキソール、ブル
ペンチキソールまたはフル７エナジンのために現在使用
されているものと類似であることができる。
式Ｉの化合物並びにその無毒の酸付加塩と他の有効成分
、４１！ｉＦＫ他の神経弛緩剤、感情調整剤、トラ？キ
ライザー、鎮病剤等との組合わせも本発明の範囲にはい
る。
前記のように、式Ｉの化合物を酸付加塩の形で単離する
場合には、少なくとも通常の治療の用量で無毒で製薬上
受入れられるアニオンを含むように酸ｔ−選択するのが
好ましい。この好ましい群の中に含まれている代表的な
塩は１式■のアミ／の塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
酢酸塩、リン酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、乳剤塩、クエン酸塩、コハク酸塩また
は重コハク酸塩。パモアート（ｐａｍｏａｔｅａ　）お
よびマレイン酢塩である。他の酸も適し、所望により使
用することができる。例えば７マルｍ、安息香酸、アス
コルビン酸、コハク酸、サリチル酸、ビスメチレンサリ
チル酸。
プロピオン酸、グルコン酸、リンゴ酸、−ｖＩ：Ｉン酸
、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、ステアリン酸
、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ベンゼン
スルホン酸、およびスルファミノ酸も、酸付加塩形成用
の酸として使用することができる。
本発明の化合物を遊離塩基の形で単離したいときには、
従来の方法によって例えば単離させた塩または未単離の
塩を水に溶解させ、適当なアルカリ物質で処理し、遊離
し九遊離塩基を適当な有機溶剤で抽出し、抽出物を乾燥
させ、蒸発乾固または分留して遊離の塩基性アミンを単
離することによって、これを行なうことができる。
本発明にまた、人間を含めた生きている動物体に、適当
量の式■の化合物またはその無毒の酸付加塩を投与する
ことによって、精神病を含め九動物のある一定の生理的
心理的異常の現われを軽減、一時おさえ、緩和または阻
止する方法を包含する。適当量は各単位用量において体
重１にｇ当夛約０．００１■から約１０■まで、１日当
シ体重１ｉｃｇ当υ約ｏ、ｏ　ｏ　ｓ　ｙｉｇから約７
■までであろう。
当該技術分野に属する者には明白な変更物および均等物
が明らかであろうから、本発明は示し記載したままの操
作の詳細または示し記載したｉまの化合物もしくは調合
物だけに限らないと解釈すべきである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒは、ハロゲンによつて、低級アルキルによつて
    またはトリフルオロメチルによつて場合により置換され
    ていることのありうるフエニルであるか或いは２−チエ
    ニル、３−チエニル、２−フロイル、３−フロイル、２
    −チアゾール、２−オキサゾール、２−イミダゾール、
    ２−ピリジル、Ｓ−ピリジルまたは４−ピリジルのよう
    なヘテロ芳香族基であり； Ｒ＾１は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、 低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、 低級アルキルスルホニル、アミノ、低級ア ルキルアミノまたは低級ジアルキルアミノ であり； 「Ａ」は窒素または炭素であり、点線はＡが炭素の場合
    に随意の結合を示し； Ｒ＾２は水素、シクロアルキル、低級アルキルまたは低
    級アルケニルであり、１個もしくは ２個のヒドロキシ基によつて置換されてい ることがあり、存在するどのヒドロキシ基 も炭素原子を２ないし２４個もつた脂肪族 カルボン酸基によつてエステル化されてい ることがあり、 或いはＲ＾２は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中「ｎ」は２〜６の整数であり； Ｘは酸素または硫黄であり、或いは＞Ｃ＝ＸはＹが＝Ｎ
    −または＝ＣＨ−であるときに ▲数式、化学式、表等があります▼なる基を構成してい
    ることがあり； Ｙは酸素、硫黄、ＣＨ＿２またはＮＲ＾３であり、Ｒ＾
    ３は水素または低級アルキル、低級アルケニ ル或いはシクロアルキルメチル基であり、 該「シクロアルキル」は炭素原子を３ない し６個もつており； Ｚは−（ＣＨ＿２）＿ｍ−であつて「ｍ」は２または５
    であり、或いはＺは−ＣＨ＝ＣＨ−または１，２−フエ
    ニレンであつてハロゲンによつてま たはトリフルオロメチルによつて置換され ていることがあり、或いはＺは−ＣＯ（またはＳ）ＣＨ
    ＿２−であり； Ｕは窒素または炭素である） なる基であるが、 Ｒ＾１がクロロであるときにはＡは窒素でありそしてＲ
    ＾２はメチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒはフエニ
    ルであつてはいけない〕 で示されるインドール誘導体並びにその製薬上受入れら
    れる酸付加塩。 ２、Ｒ＾１が５位の塩素、フッ素、トリフルオロメチル
    、メチル、ニトロまたはアミノであり、Ｒが４′−また
    は２′−位のフッ素によつて置換されたフエニルであり
    、Ｒ＾２がメチル、２−ヒドロキシエチルまたは５−ヒ
    ドロキシプロピルであり、Ａは特許請求の範囲第１項に
    記載した通りである、特許請求の範囲第１項記載のイン
    ドール誘導体。 ３、１−（４′−フルオロフエニル）−３−（４−（２
    −ヒドロキシエチル）−ピペラジノ）−５−トリフルオ
    ロメチル−１Ｈ−インドール； １−（４′−フルオロフエニル）−５−ニトロ−３−（
    １−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−
    ４−イル）−１Ｈ−インドール； ５−クロロ−１−（４′−フルオロフエニル）−５−（
    １−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−
    ４−イル）−１Ｈ−インドール；１−（４′−フルオロ
    フエニル）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１
    ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５
    −ニトロ−１Ｈ−インドール； １−（４′−フルオロフエニル）−３−（１−（２−ヒ
    ドロキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
    ジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イ
    ンドール； ５−フルオロ−１−（４′−フルオロフエニル）−３−
    （１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，３，６−
    テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール 並びにそれらの製薬上受入れられる酸付加塩である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒは、ハロゲンによつて、低級アルキルによつて
    またはトリフルオロメチルによつて場合により置換され
    ていることのありうるフエニルであるか或いは２−チエ
    ニル、５−チエニル、２−フロイル、３−フロイル、２
    −チアゾール、２−オキサゾール、２−イミダゾール、
    ２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルのよう
    なヘテロ芳香族基であり； Ｒ＾１は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ、
    トリフルオロメチル、低級アルキルスルホニル、アミノ
    、低級アルキルアミノまたは低級ジアルキルアミノであ
    り；「Ａ」は窒素または炭素であり、点線はＡが炭素の
    場合に随意の結合を示し； Ｒ＾２は水素、シクロアルキル、低級アルキルまたは低
    級アルケニルであり、１個もしくは２個のヒドロキシ基
    によつて置換されていることがあり、存在するどのヒド
    ロキシ基も炭素原子を２ないし２４個もつた脂肪族カル
    ボン酸基によつてエステル化されていることがあり、 或いはＲ＾２は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中「ｎ」は２〜６の整数であり； Ｘは酸素または硫黄であり、或いは＞Ｃ＝ＸはＹが＝Ｎ
    −または＝ＣＨ−であるときに ▲数式、化学式、表等があります▼なる基を構成してい
    ることがあり； Ｙは酸素、硫黄、ＣＨ＿２またはＮＲ＾３であり、Ｒ＾
    ３は水素または低級アルキル、低級アルケニル或いはシ
    クロアルキルメチル基であり、該 「シクロアルキル」は炭素原子を３ないし ６個もつており； Ｚは−（ＣＨ＿２）＿ｍ−であつて「ｍ」は２または３
    であり、或いはＺは−ＣＨ＝ＣＨ−または１，２−フエ
    ニレンであつてハロゲンによつてまたはトリフルオロメ
    チルによつて置換されていることがあり、或いはＺは−
    ＣＯ（またはＳ）ＣＨ＿２−であり； Ｕは窒素または炭素である） なる基であるが、 Ｒ＾１がクロロであるときにはＡは窒素でありそしてＲ
    ＾２はメチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ＾はフエ
    ニルであつてはいけない〕 で示されるインドール誘導体並びにその製薬上受入れら
    れる酸付加塩を製造する方法にして、 （ａ）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＾１およびＲは前記のとおりである）で示され
    るインドール誘導体と次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾２は前記のとおりである） で示される４−ピペリドンとを反応させ、 または （ｂ）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｒ＾１、ＲおよびＲ＾２は前記のとおりである） で示される化合物を還元し、または （ｃ）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＡは前記のとおりである） で示される化合物と次の式 Ｒ＾−ｈａｌ （式中Ｒは前記のとおりであり「ｈａｌ」はハロゲンで
    ある） で示される化合物とを金属触媒の存在下で 反応させ、または （ｄ）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中Ｒ＾１、ＲおよびＡは前記のとおりである） で示される化合物とハロゲン化低級アルキ ルまたは次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素、メチルまたはエチルであ る） で示されるエポキシドとを反応させ、また は （ｅ）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI 〔式中Ｒ＾１、ＲおよびＡは前記のとおりであり、Ｒ＾
    ４は水素、（炭素原子数が１〜３個の）低級アルキルま
    たは（炭素原子数が１〜３ 個の）低級アルコキシである〕 で示される化合物を還元し、または （ｆ）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中Ｒ＾１およびＲは前記のとおりである）で示され
    る化合物を次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾２は前記のとおりである） で示されるピペラジンと一緒に加熱し、または （ｇ）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中Ｒ＾１、ＲおよびＲ＾２は前記のとおりである） で示される化合物を適当な還元剤で還元し、次に式 I
    のインドールを遊離塩基またはそ の製薬上受入れられる酸付加塩の形で単離 し、基Ｒ＾２がヒドロキシ基を１もしくは２個含む場合
    には所望により該ヒドロキシ基 を、炭素原子を２ないし２４個もつた脂肪 族カルボン酸の反応性誘導体でアシル化し、生じたエス
    テルを遊離塩基またはその製薬 上受入れられる酸付加塩の形で単離するこ とより成る方法。 ５、Ｒ＾１が５位の塩素、フッ素、トリフルオロメチル
    、メチル、ニトロまたはアミノであり、Ｒが４′−また
    は２′−位のフッ素によつて置換されたフエニルであり
    、Ｒ＾２がメチル、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒ
    ドロキシプロピルであり、Ａは特許請求の範囲第４項に
    記載したとおりである、特許請求の範囲第４項記載の方
    法。 ６、次の化合物： １−（４′−フルオロフエニル）−５−（４−（２−ヒ
    ドロキシエチル）−ピペラジノ）−５−トリフルオロメ
    チル−１Ｈ−インドール； １−（４′−フルオロフエニル）−５−ニトロ−３−（
    １−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−
    ４−イル）−１Ｈ−インドール； ５−クロロ−１−（４′−フルオロフエニル）−３−（
    １−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−
    ４−イル）−１Ｈ−インドール；１−（４′−フルオロ
    フエニル）−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１
    ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５
    −ニトロ−１Ｈ−インドール； ４−（４′−フルオロフエニル）−３−（１−（２−ヒ
    ドロキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
    ジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イ
    ンドール； ５−フルオロ−１−（４′−フルオロフエニル）−３−
    （１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，３，６−
    テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール 並びにそれらの製薬上受入れられる酸付加塩を製造する
    、特許請求の範囲第４項または第５項記載の方法。 ７、有効成分として一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒは、ハロゲンによつて、低級アルキルによつて
    またはトリフルオロメチルによつて場合により置換され
    ていることのありうるフエニルであるか或いは２−チエ
    ニル、５−チエニル、２−フロイル、３−フロイル、２
    −チアゾール、２−オキサゾール、２−イミダゾール、
    ２−ピリジル、５−ピリジルまたは４−ピリジルのよう
    なヘテロ芳香族基であり； Ｒ＾１は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ、
    トリフルオロメチル、低級アルキルスルホニル、アミノ
    、低級アルキルアミノまたは低級ジアルキルアミノであ
    り；「Ａ」は窒素または炭素であり、点線はＡが炭素の
    場合に随意の結合を示し； Ｒ＾２は水素、シクロアルキル、低級アルキルまたは低
    級アルケニルであり、１個もしくは２個のヒドロキシ基
    によつて置換されていることがあり、存在するどのヒド
    ロキシ基も炭素原子を２ないし２４個もつた脂肪族カル
    ボン酸基によつてエステル化されていることがあり、或
    いはＲ＾２は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中「ｎ」は２〜６の整数であり； Ｘは酸素または硫黄であり、或いは＞Ｃ＝ＸはＹが＝Ｎ
    −または＝ＣＨ−であるときに▲数式、化学式、表等が
    あります▼なる基を構成していることがあり； Ｙは酸素、硫黄、ＣＨ＿２またはＮＲ＾３であり、Ｒ＾
    ３は水素または低級アルキル、低級アルケニル或いはシ
    クロアルキルメチル基であり、該「シクロアルキル」は
    炭素原子を３ないし６個もつており； Ｚは−（ＣＨ＿２）＿ｍ−であつて「ｍ」は２または３
    であり、或いはＺは−ＣＨ＝ＣＨ−または１，２−フエ
    ニレンであつてハロゲンによつてまたはトリフルオロメ
    チルによつて置換されていることがあり、或いはＺは−
    ＣＯ（またはＳ）ＣＨ＿２−であり； Ｕは窒素または炭素である） なる基であるが、 Ｒ＾１がクロロであるときにはＡは窒素でありそしてＲ
    ＾２はメチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒはフエニ
    ルであつてはいけない〕 で示されるインドール誘導体やその製薬上受入れられる
    酸付加塩を含有し且つ一つ以上の薬用希釈剤もしくは担
    体を含有する単位用量の形の薬用配合物。 ８、有効成分が単位用量当０．１０ｍｇから１００ｍｇ
    までの量存在する、特許請求の範囲第７項記載の、単位
    用量の形の薬用配合物。 ９、有効成分を、１−（４′−フルオロフエニル）−３
    −（４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジノ）−５
    −トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール； ４−（４′−フルオロフエニル）−５−ニトロ−３−（
    １−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−
    ４−イル）−１Ｈ−インドール； ５−クロロ−１−（４′−フルオロフエニル）−５−（
    １−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−
    ４−イル）−１Ｈ−インドール；１−（４′−フルオロ
    フエニル）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１
    ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５
    −ニトロ−１Ｈ−インドール； １−（４′−フルオロフエニル）−５−（１−（２−ヒ
    ドロキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
    ジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イ
    ンドール； ５−フルオロ−１−（４′−フルオロフエニル）−３−
    （１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，３，６−
    テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール およびそれらの製薬上受入れられる酸付加塩の中から選
    ぶ、特許請求の範囲第７項記載の、単位用量の形の薬用
    配合物。
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