NO312833B1 - Indazolkarboksamider, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene samt farmasöytiske preparaterinneholdende disse - Google Patents
Indazolkarboksamider, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene samt farmasöytiske preparaterinneholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO312833B1 NO312833B1 NO19974221A NO974221A NO312833B1 NO 312833 B1 NO312833 B1 NO 312833B1 NO 19974221 A NO19974221 A NO 19974221A NO 974221 A NO974221 A NO 974221A NO 312833 B1 NO312833 B1 NO 312833B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- mmol
- indazole
- piperidinyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 82
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=NNC2=C1 DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- -1 1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical class C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 3
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QEZYDSSGVBTNBH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(adamantane-1-carbonylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN1CCC(NC(=O)C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)CC1 QEZYDSSGVBTNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims 1
- FEDKTGOMGVYEHB-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-[2-[(1-propan-2-ylindazole-3-carbonyl)amino]ethyl]piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN(CC1)CCC1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FEDKTGOMGVYEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KHGJIEFWRMMWSG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-acetamidopiperidin-1-yl)ethyl]-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN1CCC(NC(C)=O)CC1 KHGJIEFWRMMWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HMNUTMYCGLRBNS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[(3-hydroxyadamantane-1-carbonyl)amino]piperidin-1-yl]ethyl]-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN1CCC(NC(=O)C23CC4(O)CC(CC(C4)C2)C3)CC1 HMNUTMYCGLRBNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MIDLORDGBDNOLV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[(4-hydroxyadamantane-1-carbonyl)amino]piperidin-1-yl]ethyl]-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN1CCC(NC(=O)C23CC4CC(CC(C4O)C3)C2)CC1 MIDLORDGBDNOLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 5
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 abstract description 4
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 abstract description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 49
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 49
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 37
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 32
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 32
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 32
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 19
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 19
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 18
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 15
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 14
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 10
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 10
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 2-carbamoyloxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(N)=O VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000025609 Urogenital disease Diseases 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBEXYUYWZQWGOS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-hydroxysulfanylbenzene Chemical compound OSC1=CC=C(Br)C=C1 ZBEXYUYWZQWGOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1 DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAAVFKVJCVJARM-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yl-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)indazole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN1CCCC1 YAAVFKVJCVJARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTEJMGHPAYJBTA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2CN(CCN)CCC2=C1 JTEJMGHPAYJBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXEJMFLWEVKOGS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperazin-1-yl)ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCN1CC1=CC=CC=C1 CXEJMFLWEVKOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDXYHWLSHXMV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCC1CC1=CC=CC=C1 PCNDXYHWLSHXMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHRBDFUMZORTQD-UHFFFAOYSA-N 2-(azepan-1-yl)ethanamine Chemical compound NCCN1CCCCCC1 QHRBDFUMZORTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJMAWPEZKYJAP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyadamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(O)CC1(C(=O)O)C3 CJJMAWPEZKYJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMUCXULQKPWSTJ-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1CCCCC1 JMUCXULQKPWSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFNDMKWFBDOGMU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyadamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3C(O)C1CC2(C(O)=O)C3 DFNDMKWFBDOGMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACOXURKIHJSMAC-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCN1CCCCC1 ACOXURKIHJSMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)Cl)C3 MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLKOXJASENXZGO-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CN(CCN)CCC1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WLKOXJASENXZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASQGEKGOWNBXRG-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-[2-(1h-indazole-3-carbonylamino)ethyl]piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CN(CCNC(=O)C=2C3=CC=CC=C3NN=2)CCC1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ASQGEKGOWNBXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDJYYTWDXPCFEE-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-[2-[(1-propan-2-ylindazole-3-carbonyl)amino]ethyl]piperidin-4-yl]carbamate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN(CC1)CCC1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZDJYYTWDXPCFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Inorganic materials [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC#CC(O)=O KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N hypobromous acid Chemical group BrO CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PFPFGQUBDPUEGZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-ylethyl)-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 PFPFGQUBDPUEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOTPCUQGGCHTPD-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-ylethyl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)NCCN1CCOCC1 HOTPCUQGGCHTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQXKOUADTSLDDV-UHFFFAOYSA-N n-(2-piperazin-1-ylethyl)-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN1CCNCC1 LQXKOUADTSLDDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZTKGWRDPXLXJE-UHFFFAOYSA-N n-(2-piperidin-1-ylethyl)-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN1CCCCC1 OZTKGWRDPXLXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMMDPHIADIWHNP-UHFFFAOYSA-N n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)NCCN1CCCC1 OMMDPHIADIWHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNYFKMZHRFOTR-UHFFFAOYSA-N n-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)NCCCN1CCCCC1 WYNYFKMZHRFOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQAHOCFFAJHLDD-UHFFFAOYSA-N n-(4-piperidin-1-ylbutyl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)NCCCCN1CCCCC1 ZQAHOCFFAJHLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COSBFJMTHRMLNX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethyl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(NCCN3CC4=CC=CC=C4CC3)=O)=NNC2=C1 COSBFJMTHRMLNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAXJLMJWQDMNLX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-aminopiperidin-1-yl)ethyl]-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN1CCC(N)CC1 PAXJLMJWQDMNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWIFQIWWFGXKKP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)ethyl]-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 HWIFQIWWFGXKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYLJUVDPLUKOX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)ethyl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)NCCN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 VTYLJUVDPLUKOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- AUQLBJIKGXTTPL-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;n-(4-piperidin-1-ylbutyl)-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCCCN1CCCCC1 AUQLBJIKGXTTPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001688 serotonin response Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Det er beskrevet indazolkarboksamider som anvendes som antagonister eller partsielle agonister for serotoninreseptoren 5-HT. Det er videre tilveiebrakt terapeutiske fremgangsmåter for behandling av sykdomstilstander forårsaket av, eller påvirket ved,. dysfunksjon av 5-HTreseptoren.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører indazolkarboksamider, fremgangsmåte for
fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene samt farmasøytiske preparater inneholdende disse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører feltene farmakologi og syntetisk organisk kjemi, og tilveiebringer en serie av indazolkarboksamider som er partielle agonister og antagonister av serotonin 5-HT4 reseptoren.
Prosesser i hjernen og andre organer innbefattende serotonin som en neurotransmitter
har vært et hovedfelt for farmakologisk forskning i noen dekader. Et stort antall prosesser som er avhengig av serotonin er identifisert, og tallrike terapeutiske forbindelser som bevirker slike prosesser er i vid anvendelse. Mer enn ett dusin reseptorer som påvirkes av serotonin er identifisert. Noen av reseptorenes fysiologiske mekanismer er identifisert, og andre er fremdeles gjenstand for omfattende og aktiv forskning.
En av de senere identifiserte serotoninreseptorene er kjent som 5-HT4. Terapeutiske fremgangsmåter som gjør bruk av 5-HT4 reseptoren har vært holdt tilbake ved mangelen på forbindelse som påvirker 5-HT4 reseptoren uten betydelig virkning på andre reseptorer. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en serie av nye farmasøytiske midler som har høy affinitet og selektivitet ved 5-HT4 reseptoren.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser av formelen
hvori
R er hydrogen, CrC6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl;
R1 er hydrogen,
m, n og o er uavhengig av hverandre 0-5, forutsatt at summen av m, n og o er 2-5;
R<2> er hydrogen eller CrC4 alkyl;
R<3> og R<4> kombineres med nitrogenatomet som det er knyttet til for å danne 1-pyrrolidinyl, 1-piperazinylo, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-isoquinolinyl, 1-piperidinyl eller 1-heksametyleniminyl, substituert med
fenyl, naftyl, (fenyl eller naftyl) (CrC3 alkyl), (fenyl eller naftyl) (CrC3 alkanoyl), amino, mono- eller di(Ci-C4 alkyl)amino, eller en gruppe av formelen
-NH-Y-R<5>; forutsatt at en piperazinyl eller morfolinyl gruppe ikke kan være substituert med amino, mono- eller di (Ci-C4 alkyl) amino, eller -NH- alkyl)
amino, eller -NH-Y-R<5>;
Y er karbonyl, sulfonyl, aminokarbonyl eller oksykarbonyl;
R<5> er Ci-C6 alkyl, C3-C8 cykloalkyl, C6-Cn bicyklo, eller tricykloalkyl, (fenyl eller naftyl) (CrC3 alkyl), fenyl eller naftyl;
hvori en cykloalkyl, bicyklo- eller tricykloalkyl, fenyl eller naftyl gruppe er usubstituert eller substituert med 1 hydroksy-, halogen-, CrC3 alkyl
eller CrC3 alkoksy gruppe;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre farmasøytiske preparater innbefattende forbindelsene ovenfor og en farmasøytisk askeptabel bærer, og anvendelsen av forbindelsene med formel (I) for fremstilling av farmasøytiske preparater.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i en fremgangsmåte for å påvirke 5-HT4 reseptoren, og spesielt for å tilveiebringe partsiel agonist og antagonist aktivitet ved denne reseptoren. Følgelig kan forbindelsene anvendes for behandling og profylakse av tilstander forårsaket ved, eller påvirket av, dysfunksjon av 5-HT4 reseptoren. Slike tilstander for hvilke forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved behandling eller profylakse innbefatter patologier av sentralnervesystemet såsom angst, smerte, depresjon, schizofreni, hukommelsessykdomstilstander og demens; patologier i gastrointestinalkanalen så som irritabelt tarmsyndrom, kvalme, gastroøsofageat reflukssykdom, dyspepsi, gastrointestinale motilitettilstander og konstipasjon; kardiovaskulære tilstander så som atriel fibrillering, arrytmi og tachykardi; og genitourinære sykdomstilstander så som urinretensjon, urininkontinens og smerte ved urinering.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av de forbindelsene av formel I hvori
R er hydrogen, CrC6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl;
R<1> er hydrogen,
m, n og o er uavhengig av hverandre 0-5, forutsatt at summen av m, n og o er 2-5;
R<2> er hydrogen eller CrC4 alkyl;
R<3> og R<4> kombineres med nitrogenatomet som det er bundet til for å danne 1-pyrrolidinyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-isoquinolinyl, 1-piperidinyl eller 1-heksametyleniminyl, substituert med én gruppe av formelen -NH-Y-R<5>;
Y er karbonyl;
R<5> er C3-C8 cykloalkyl, C6-Cn bicyklo- eller tricykloalkyl, (fenyl eller naftyl) (CrC3 alkyl), fenyl eller naftyl;
hvori en cykloalkyl, bicyklo- eller tricykloalkyl, fenyl eller naftylgruppe er substituert med 1-3 hydroksygruppe:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
kjennetegnet ved at den innbefatter omsetning av en forbindelse av formelen I hvori R<3 >og R<4> kombineres med nitrogenatomet som de er bundet til for å danne aminosubstituert 1-pyrrolidinyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-isoquinolinyl, 2, 3-dihydro-l-indolinyl, 1-piperidinyl eller 1-heksametylemminyl, med en forbindelse av formelen
i nærvær av et koblingsmiddel for amiddannende reaksjoner.
I foreliggende dokument vil alle utrykk for konsentrasjon, prosent, forhold o.l. være utrykt ved vektenheter med mindre annet er angitt, bortsett fra blandinger av opp-løsningsmidler som vil bli utrykt i volumenheter. Alle temperaturer hvor ikke annet er angitt, vil være utrykt i grader Celsius.
Forbindelser
I den ovenfor angitte generelle formelen har de generelle kjemiske termene deres vanlige betydning. For eksempel innbefatter betegnelsen CrC6 alkyl, CrC4 alkyl og Cr C3 alkyl grupper så som metyl, etyl, propyl, isobutyl, isopropyl, T-butyl, 2-etylbutyl, heksyl, isoheksyl o.l. Betegnelsene C3-C6 cykloalkyl og C3-C8 cykloalkyl innbefatter grupper så som cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cyklooctyl. Ci-C4 alkoksy, Cr C4 alkyltio og CrC3 alkoksy grupper innbefattende de tilsvarende alkylgruppene forbundet via et oksygenatom eller svovelatom. Betegnelsen CrC3 alkanoyl innbefatter karbonyl, acetyl og propionyl.
Betegnelsen C6-Cn bicyklo- eller tricykloalkyl innbefatter grupper så som (2.2) heksyl, bicyklo(2.1.1)heksyl, bicyklo(3.2.0)heptyl, spiro(3.4)oktyl, bicyklo(3.1.1)heptyl, bicyklo(4.2.0)octyl, spiro(3.5)nonyl, bicyklo(5.2.0)nonyl, bicyklo(7.2.0)undecyl, bicyklo(3.3.0)octyl, norbornyl, spiro(4.4)nonyl, bicyklo(4.3.0)nonyl, bicyklo(3.2.1)octyl, spiro(4.5)decyl, bicyklo(0.3.5)decyl, spiro(4.6)undecyl, adamantyl, tricyklo(1.3.3.0)nonyl, tricyklo(1.3.3.0)nonyl, tricyklo(3.3.0.0)octyl, og spiro(cyklofenyl-l, 7')norbomyl.
Betegnelsen halogen innbefatter klor, fluor, brom og jod.
Den seks-leddede ringen av indazolgruppen kan være substituert ved en hvilken som helst av de fire tilgjengelige posisjonene med en av R1 gruppene, såsom fluor, etyl, hydroksy, propoksy, metyltio, cyano, trifluormetyl, karboksamid, N-etylkarboksamido eller N,N-dipropylkarboksamido.
Nitrogenatomet på 1-stillingen av indazol kan være substituert med en R gruppe, så som metyl, propyl eller cyklopentyl.
R<2>
Den alkylenforbindende gruppen (CH2)m-(CH)n-(CH2)0 kan være substituert med en alkyl R<2> gruppe så som metyl eller isopropyl. Det vil fremgå at den forbindende gruppen innbefatter fra 2 til 5 metylengrupper, og at hvilke som helst av metylengruppene kan være fraværende. Følgelig kan den forbindende gruppen være substituert på hvert metylen, eller kan være usubstituert, eller kan ha en alkyl R<2> substituent ved en hvilken som helst posisjon i gruppen. Følgelig innbefatter egnede forbindende grupper etylen, propylen, pentylen, og følgende grupper:
Ved konseptet for de nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen kombinerer gruppene R<3> og R<4> seg med nitrogenatomet som de er festet til for å danne en heterocyklisk gruppe. Ved konseptet av de nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er den heterocykliske gruppen som derved dannes substiuert.
Cykliske grupper som er substituenter på den heterocykliske gruppen, eller som er komponenter av en substituent på den heterocykliske gruppen kan være usubstituerte eller substituerte med en eller flere grupper så som klor, hydroksy, brom, metyl, methoksy, etyl, propoksy eller isopropyl.
Siden de heterocykliske gruppene dannet ved R3 og R<4> kan være noe komplekse i sin oppbygning vil et antall slike grupper bli illustrert nedenfor for å sikre leserens fulle forståelse.
3 -fenyl-1 -piperidinyl
3-(4-kloro-6-etyl-2-naftyl)-1 -piperazinyl
5-2(-(3-metylfenyl)etyl)-l, 2, 3,4-tetrahydro-2-isokinolinyl
5- (2, 4, 6-triklorofenyl)acetyl-2, 3-dihydro-l-indolinyl
3- (2-norbornylkarbonylamino)-l-pyrrolidinyl 3 -(cyklooctylsulfonylamino) -1 -piperidinyl 3 -(heksylaminokarbonylamino)-1 -heksametyleniminyl
4- (2-(4-kloro-3,5-dimetylfenyl)etyl)-oksykarbonylamino-1 -piperidinyl 2- (4-brom-3-etoksy-1 -naftyl)karbonylamino-1 -pyrrolidinyl
4-(6-fluor-8-propyl-2-naftyl)metylsulfonyl-amino-1 -indolinyl
3 -(1 -adamantyl)oksykarbonylamino-1 -pyrrolidinyl
6- (4-etyl-2,6-difluorofenyl)aminokarbonylamino-2,3-(iihydro-l-indolinyl 3- (3-fenylpropyl)karbonylamino-l-piperidinyl
3-(4-hydroksy-2-norbornylkarbonylamino)-l-pyrrolidinyl
3 -(3 -hydroksylcykloheptylsulfonylamino)-1 -piperidinyl
2-(4-hydroksy-2-fluor-1 -naftyl)karbonylamino-1 -pyrrolidinyl
Som beskrevet i formel I omfatter oppfinnelsen farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene definert ved den ovenfor angitte formelen. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse reagerer med et antall ikke-toksiske uorganiske og organiske syrer for å danne et farmasøytisk akseptabelt salt. Syre som er vanlig anvendt for å danne syreaddisjonssalter er uorganiske syrer så som saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, fosforsyre o.l., og organiske syrer så som p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, oksalsyre, p-bromfenylsulfensyre, karbonsyre, ravsyre, sitronsyre, benzosyre, eddiksyre o.l. Eksempler på slike farmasøytiske akseptable salter er følgelig sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, fosfat, monohydrogensulfat, dihydrogensulfat, metafosfat, pyrofosfat, klor, brom, iod, acetat, propionat, decanoat, caprylat, acrylat, format, isobutyrat, kaproat, heptanoat, propiolat, oksalat, malonat, succinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, butyn-1, 4-dioat, heksyn-1, 6-dioat, benzoat, klorobenzoat, metylbenzoat, dinitrobenzoat, hydroksybenzoat, metoksybenzoat, ftalat, sulfonat, xylensulfonat, fenylacetat, fenylpropionat, fenylbutyrat, citrat, laktat, gamma-hydroksybutyrat, glykollat, tartrat, metansulfonat, propansulfonat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, mandelat o.l. Foretrukne farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter er de som dannes med mineralsyrer, så som saltsyre og hydrobromsyre, og de som dannes med organiske syrer så som maleinsyre og metansulfonsyre.
Alle forbindelsene beskrevet i foreliggende dokument er aktive og nyttige, men visse grupper av forbindelsene er spesielt interresante og er foretrukne. Den følgende opp-listingen angir flere grupper av flere foretrukne forbindelser. Det skal understrekes at hver av opplistingene kan kombineres med andre opplistinger for å skape ytterligere, bredere eller mere begrensede grupper av foretrukne forbindelser.
a) R hydrogen.
b) R er CrC3 alkyl eller C5-C6 cykloalkyl.
c) R er hydrogen eller C1-C3 alkyl.
d) R er hydrogen eller sekundær CrC3 alkyl.
e) R<1> er hydrogen.
f) R<1> er hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy.
g) R er hydrogen eller metyl.
h) R<2> er hydrogen.
i) Summen av m, n og o er 2-4.
j) R<3> og R<4> kombineres med nitrogenatomet som de er knyttet til for å danne 1-pyrrolidiriyl, 1-piperazinyl eller 1-piperidinyl.
k) Substituenten på den heterocykliske gruppen dannet ved R<3>, R<4> og
nitrogenatomet er fenyl, naftyl eller (fenyl eller naftyl) (CpC3 alkyl).
1) Substituenten på den heterocykliske gruppen dannet ved R<3>, R<4> og
nitrogenatomet er amino, eller mono- eller di (C1-C4 alkyl)amino.
m) Substituenten på den heterocykliske gruppen dannet ved R<3>, R<4> og
nitrogenatomet er -NH-Y-R<5>.
n) Y er karbonyl eller sulfonyl.
o) Y er aminokarbonyl eller oksykarbonyl.
p) R<5> er alkyl eller cykloalkyl.
q) R<5> er adamantyl eller norbornyl.
r) R<5> er fenyl, naftyl eller (fenyl eller naftyl) (CrC3 alkyl).
s) R<5> er substituert med 1 -3 hydroksygrupper.
t) R<5> er adamantylsubstituert med 1-3 hydroksygruppe.
u) R<5> er cykloalkyl substituert med 1-3 hydroksygrupper.
v) Forbindelsen er et farmasøytisk akseptabelt salt.
Syntese
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles fra lH-indazol-3-karboksylsyre, som bærer den ønskede R<1> substituenten som er vedkjente forbindelser. Den grunnleggende reaksjonen i syntesen er dannelsen av et karboksamid mellom indazolkarboksylsyren og en aminforbindelse dannet av den forbindende gruppen og - N(R<3>)(R<4>) systemet. Dannelse av amidet utføres lett på konvensjonell måte, som med 1,1 '-karbonyldiimidazol som et aktiverende middel i et hvilket som helst inert oppløsningsmiddel ved en moderat temperatur. Tefrahydrofuran er vanligvis et hensiktsmessig og foretrukket oppløsningsmiddel, i en fremgangsmåte utført ved en temperatur på 0° til 50°, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Syntese av aminreaktantene er konvensjonell, siden reaktanten dannes av konvensjonelt anvendte og lett reaktive enheter. Det skal understrekes at reaktanter som har frie aminogrupper, hydroksygrupper o.l. må beskyttes på konvensjonell måte under reaksjonen, og beskyttende grupper fjernes før isolering av produktet.
Videre kan substituentgrupper på den heterocyklisk kombinerte R<3> og R<4> gruppen ofte hensiktsmessig tilsettes som et andre trinn, f.eks. ved reaksjonen av en slik heterocyklisk gruppe med f.eks. et aroylhalogenid for å tilveiebringe f.eks. en benzoyl-eller naftylkarbonylsubstituent. Tilsvarende kan substituerte sylfonylhalogenider anvendes som reåktant for å tilveibringe substituerte sulfonamidosubstituenter hvor Y ef~ sulfonyl.
Det er vanligvis foretrukket å tilsette R substituenten i et andre trinn, etter at resten av molekylet er syntetisert. Reaksjon med et jod-substituert derivat av den ønskede R substituenten, i nærvær av en meget sterk base så som natriurnhydrid, tilveiebringer lett det ønskede produktet. Reaksjonen utføres best ved en lav temperatur i området fra ca. 0°C til romtemperatur; dimetylformamid er ofte et foretrukket oppløsningsmiddel. Den spesielt foretrukne fremgangsmåten ifølge forliggende oppfinnelse, illustrert i eksempel 37 og 38 nedenfor, tilveiebringer forbindelser av formel I som har hydroksysubstituerte R<5> grupper på en uventet enkel måte. En fagmann ville vente at hydroksygruppen av utgangsforbindelsen må beskyttes for å forhindre dannelsen av uønskede polymerstoffer. Eksemplene nedenfor demonstrerer imidlertid at reaksjonen med de ubeskyttede hydroksygruppene forløper glatt i utmerket utbytte. Fremgangsmåten kan utføres ved temperaturer fra 0°C til 80°C, fortrinnsvis romtemperatur til 60°C, i protiske oppløsningsmidler så som halogenerte alkaner så som metylenklorid, kloroform og etylendiklorid, amider så som dimetylformamid og dimetylacetamid, og etere så som dietyletere og tetrahydrofuran. Ingen spesiell beskyttelse mot fuktighet eller oksygen er påkrevet. Det foretrukne koblingsmidlet er karbonyldiimidazol, men et hvilket som helst koblingsmiddel så som de som er vanlig anvendt for å assistere ved dannelsen av amidbindinger, spesielt innen peptidkjemien er nyttige. Se f.eks. The peptides. Gross og Meienhofer, red., Academic Press (1979), Ch. 2, for slike koblingsmidler.
Ytterligere informasjon vedrørende syntesen av foreliggende forbindelser kan oppnås fra følgende preparative eksempler.
Eksempel 1 ( Mellomprodukt)
Fremstilling av N-(2-(l-piperidinyl)etyl)-lH-indazole, 3- karboksamin hydroklorid
Til en oppløsning av lH-indazol-3-karboksylsyre (0.778 g, 4.8 mmol) i 25 ml. tetrahydrofuran, ble det tilsatt l,l'-karbonyl-diimidazol (0.778 g, 4.8 mmol). Denne oppløsingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Til dette ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 1-(2-aminoetyl) piperidin (0.615 g, 4.8 mmol) oppløst i 3.0 mL tetrahydrofuran. Denne oppløsningen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 18 timer, og ble inndampet og fortynnet med vann. Ekstraksjon med etylacetat etterfulgt av vaskinger med vann og saltvannsoppløsing ga 1.14 g av det lavtsmeltende faststoffet. Krystallisasjon som hydrokloirdsaltet fra etylacetat/metanol ga 0.407 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 252°C. Massespektrum m+ = 273 analyse (Ci5H2iClN40) teori C, 58.34; H, 6.85; N, 18.14; funnet C, 58.57; H, 6.97; N, 18.02.
Eksempel 2 ( Mellomprodukt)
Fremstilling av N-(2-(l-piperidinyl)etyl)-l-(2-propyl)- lH-indazol-3-karboksamid hydroklorid
En posjon av den frie basen fra eksempel 1 (1.41 g, 5.17 mmol) ble omrørt i 35 mL dimetylformamid ved romtemperatur mens natriumhydrid (0.207 g, 5.17 mmol, som en 60% mineraloljedispersjon) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 4 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt i et isbad til 15°C og 2-jodpropan (0.57 mL, 5.7 mmol) ble dråpevis tilsatt. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, og oppløsningsmiddelet ble avdampet og resten ble oppløst i etylacetat. Etter vasking av etylacetatoppløsingen med en 10% natriumkarbonatoppløsing, vann og saltvanns-oppløsing ga inndampning 1.76 g olje. Flashkromatografi (silikagel, metylen klorid/metanol(85/15)) ga 1.35 g olje.Krystallisasjon som hydrokloirdsaltet fra etyl acetat/metanol ga 1.109 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt >250°C. Massespektrum, m+ = 314. Analyse (C18H27C1N40) teori C, 61.61; H, 7.76; N, 15.97; funnet C, 61.85; H, 7.79; N, 15.98.
Eksempel 3 ( Mellomprodukt)
Fremstilling avN-(3-(l-piperidinyl)propyl)-lH-indazol-3-karboksamid
Det blir fulgt samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 .De følgende mengdene ble anvendt: lH-indazol-3-karboksylsyre (0.65 g, 4 mmol), 1,1'-karbonyldiimidazol (0.65 g, 4 mmol) og l-(3-aminopropyl)piperidin (0.57 g, 4 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til 0.906 g olje. Flashkromatografi (silikagel, metylenkloridVmetanoyammoniumhydroksid (100/10/0.5)) ga 0.457 g olje. Massepektrum, m + = 287.
Eksempel 4 ( Mellomprodukt) Fremstilling av N-(3-(lpiperidinyl)propyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamid hydroklorid
Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 2. De følgende mengdene ble anvendt: Produkt fra eksempel 3 (0.457 g, 1.6 mmol), natriumhydrid (0.064 g, 1.6 mmol som en 60% mineraloljedispersjon) og 2-jodpropan (0.18 mL, 1.76 mmol). Flashkromatografi (silikagel, metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksid (100/2.5/0.5)) ga 0.366 g olje. Krystallisasjon som hydrokloirdsaltet fra etyl acetat/metanol ga 0.145 g fargeløse grystaller. Smeltepunkt 156-158°C. Massespektrum, m<+> = 329. Analyse (C19H29C1N40) teori C, 62.54; H, 8.01; N, 15.35; funnet C, 62.69; H,7.91;N, 15.60.
Eksempel 5 ( Mellomprodukt')
Fremstilling av N-(4-( 1 -piperidinyl)butyl)-1 H-indazol-3-karboksamid
Til en oppløsning av lH-indazol-3-karboksylssyre (0.745 g, 4.6 mmol) i 20 mL dimetylformamid ble det tilsatt l,r-karbonyldiimidazol (0.745 g, 4.6 mmol). Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, og til den ble det dråpevis tilsatt en oppløsing av l-(4-aminobutyl)piperidin (0.718 g, 4.6 mmol) oppløst i 3 mL dimetylformamid. Denne oppløsningen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 18 timer, de flyktige bestanddelene ble avdampet og resten ble fortynnet med vann. Ekstraksjon ved etylacetat etterfulgt av vasking med vann og saltvannsoppløsing ga 1.40 g av en olje som var tilstrekkelig ren for anvendelse i neste reaksjon. Massespektrum, m+ = 301.
Eksempel 6 ( Mellomprodukt)
Fremstilling av N-(4-( 1 -piperidinyl)butyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamid oksalat
Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 2. De følgende mengdene ble anvendt: Produkt fra eksempel 5 (1.40 g, 4.66 mmol) natriumhydrid (0.190 g, 4.66 mmol, som en 60% mineraloljedispersjon) og 2-jodpropan (0.57 mL, 5.13 mmol). Etylacetatekstraktene ga 1.48 g olje. To krystallisasjoner som oksalatsalt fra 2-propanol ga 0.41 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt >143°C. Massespektrum, m+ = 343. Analyse (C22H32N405) teori C, 61.09; H, 7.46; N, 12.95; funnet C, 61.05; H, 7.51; N, 13.02.
Preparering 1 Fremstilling av l-(2-aminoetyl)-4-benzyloksykarbonylaminopiperidin
Til en kald (10°C) omrørt blanding av 4-amino-l-benzyl-piperidin (15.2 g, 80 mmol), natrium bicarbonat (9.54 g, 100 mmol), 310 mL tetrahydrofuran og 155 mL vann ble det dråpevis tilsatt benzylkloroformat (14.0 mL, 98 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 5-10°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på 1000 mL vann. Ekstraksjon med etylacetat, vasking med saltvannsoppløsing, tørking og inndampning av etylacetatet ga en viskøs olje. Triturering med heksaner ga 18.56 g fast stoff. Smeltepunkt 74-76°C. Massespektrum, m+ = 324.
Mellomproduktet ovenfor (18.5 g, 57 mmol) ble omrørt i 300 mL 1,2-dikloretan og avkjølt i et isbad til 5°C mens 1-kloretylkloroformat (12.3 mL, 114 mmol) ble tilsatt dråpevis. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble 1,2-dikloretan inndampet til en rest.300 mL metanol ble tilsatt til resten og oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløps-temperatur i time. Inndampning av metanolen, tilsetning av 300 mL etylacetat og filtrering ga 15.67 g gult fast stoff. Smeltepunkt 178°C. Massespektrum m+ = 235.
Mellomproduktet ovenfor (2.07 g, 7.6 mmol), N-(2-brometyl) ftalimid (1.94 g, 7.6 mmol) og natriumkarbonat (2.83 g, 26.6 mmol) ble oppvarmet sammen i 40 mL dimetylformamid ved 100°C i 18 timer. Inndampning av dimetylformamidet, fortynnet med vann og ekstraksjon med etylacetat etterfulgt av vasking med vann, saltvannsvasking og tørking ga, etter inndampning, 3.15 g fast stoff. Krystallisasjon fra etanol ga 1.58 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 159-161°C. Massespektrum, m+ = 407. Analyse (C23H25N304) teori C, 57.80; H, 6.18; N, 10.31; funnet C, 57.71; H, 6.32; N, 10.20.
Mellomproduktet fremstilt som ovenfor (11.9 g, 29.2 mmol) ble omrørt i 600 mL etanol mens 15.8 mL hydrazinhydrat ble tilsatt. Denne blandingen ble oppvarmet ved tilbake-løpstemperatur i 4 timer. Etter avkjøling ble utfellingen filtrert og filtratet ble inndampet til en rest. Til denne resten ble det forsiktig tilsatt 250 mL IN natriumhydroksyd-oppløsning, etterfulgt av fast natriumklorid inntil oppløsningen var mettet. Gjentatt ekstraksjon med dietyleter, tørking, og inndampning ga 8.19 g olje. Massespektrum, m+ = 278.
Eksempel 7
Fremstilling avN-(2-(4-benzyloksykarbonylamino-l-piperidinyl)etyl)-lH-indazol-3-karboksamid
Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 5. Følgende mengder ble anvendt: lH-indazol-3-karboksylsyre (4.70 g, 29 mmol), 1,1'karbonyldiimidazol (4.70 g, 29 mmol), og fra Preparering 1 (8.10 g, 29 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet for å gi 11.17 g av et fast stoff som var tilstrekkelig rent for anvendelse i den neste reaksjonen. Smeltepunkt 184-187°C. Massespektrum, m+ = 422.
Eksempel 8
Fremstilling av N-(2-(4-benzyloksykarbonylamino-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1H-indazol-3-karboksamid oksalat
Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 2. De følgende mengdene ble anvendt: Produkt fra eksempel 7 (11.1 g, 26.3 mmol), natriumhydrid (1.05 g, 26.3 mmol, som en 60% mineraloljedispersjon) og 2-jodpropan (2.90 mL, 29 mmol). Flashkromatografi (silikagel, metylenklorid/metanol (95/5))ga 10.60 g olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra et fyllacetat/metanol ga fargeløpse krystaller. Smeltepunkt 149-151°C. Massespektrum, m+ = 463. Analyse ^gl^NsO?) teori C, 60.75; H, 6.37; N, 12.65; funnet C, 60.53: H, 6.37; N, 12.47.
Eksempel 9 ( Mellomprodukt)
Fremstilling av N-(2-(l-pyrrolidinyl)etyl)-lH-indazol-3-karboksamid
Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 1. De følgende mengdene ble anvendt: lH-indazol-3-karboksylsyre (0.65 g, 4 mmol), l,r-karbonyldiimidazol (0.65 g, 4 mmol) og l-(2-aminoetyl)pyrrolidin (0.458 g, 4 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til 0.754 g olje. Flashkromatografi (silikagel. metylenklorid/metanol/- ammoniumhydroksid (100/10/0.5)) ga 0.421 g olje. Massespektrum, m+ = 258.
Eksempel 10 ( Mellomprodukt)
Fremstilling av N-(2-( 1 -pyrrolidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamid hydroklorid
Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 2. De følgende mengdene
ble anvendt: Produkt fra eksempel 9 (0.421 g, 1.63 mmol), natriumhydrid (0.065 g, 1.63-mmol, som en 60% mineraloljedispersjon) og 2-jodpropan (0.18 mL, 1.77 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til 0.526 g olje. Flashkromatografi (silikagel, metylenkloridVmetahnol/ammonium hydroksid (100/5/0.5)) ga 0.385 g olje. Krystallisasjon som hydrokloirdsaltet fra etylacetat/metanol ga 0.197 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 201-212°C. Massespektrum, m+ = 300. Analyse (C17H25C1N40) teori C, 60.61; H, 7.48; N, 16.63; funnet C, 60.44; H, 7.21; N, 16.58.
Preparering 2
Fremstilling av N-(2-aminoetyl) heksametylenimin
Heksametylenimin (5.7 mL, 50 mmol), N-(2-brometyl) ftalimid (12.7 g, 50 mmol) og natriumkarbonat (13.3 g 125 mmol) ble oppvarmet sammen i 250 mL dimetylformamid ved 100°C i 18 timer. Inndampning av dimetylformamidet, fortynning med vann og ekstraksjon med etylacetat etterfulgt av vannvasking, saltvannsvasking og tørking ga, etter inndampning, 12.71 g olje. Krystallisasjon som tosylatsaltet fra 2-propanol ga 13.29 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 180-182T. Massespektrum, m+ = 272. Analyse (C23H28N205S) teori C, 62.14; H, 6.35; N, 6.30: funnet C, 62.37; H, 6.19; N, 6.35.
Mellomproduktet ovenfor ( som den frie basen) (3.33 g, 12.2 mmol) ble omrørt i 220 mL etanol mens 5.0 mL hydrazinhydrat ble tilsatt. Denne blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet til en rest. Denne resten ble forsiktig fortynnet med en IN natriumhydroksyd-oppløsning, etterfulgt av ekstraksjon med dietyleter, tørking og inndampning for å gi 1.33 g olje. Dette materialet var egnet for anvendelse i den neste reaksjonen.
Eksempel 11 ( Mellomprodukt)
Fremstilling av N-(2-( 1 -heksametyleniminyl)etyl)-1 H-indazol-3-karboksamid
Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 5. De følgende mengdene ble anvendt: mellomprodukt fra Preparering 2 (1.33 g, 9,3 mmol), lH-indazol-3-karboksylsyre (1.51 g, 9.3 mmol) og l,r-karbonyldiimidazol (1.51 g, 9.3 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til et fast stoff. Tilsetning av cykloheksan og filtrering ga 2.46 g fast stoff. Smeltepunkt 104-115°C. Massespektrum, m+ = 287.
Eksempel 12 ( Mellomprodukt)
Fremstilling av N-(2-( 1 -heksametyleniminyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3 -
karboksamid hydroklorid
Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 2. De følgende mengdene ble anvendt: Produkt fra eksempel 11 (21.45 g, 8.55 mmol), natriumhydrid (0.342 g, 8.55 mmol, som en 60% mineraloljedispersjon) og 2-jodpropan (0.94 mL, 9.4 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til 3.0 g olje. Flashkromatografi (silikagel, metylenkloird/metanol (85/15)) ga 1.39 g olje. Krystallisasjon som hydrokloirdsaltet fra etylacetat/metanol ga 1.05 g faregeløse krystaller. Smeltepunkt 216-218°C. Massespektrum, m+ = 328. Analyse (C19H29CIN4O) teori C, 62.54; H, 8.01; N, 15.35; funnet C, 62.52; H, 8.09; N, 15.48.
Eksempel 13 ( Mellomprodukt)
Fremstilling av N-(2-(4-morfolinyl)etyl)-lH-indazol-3-karboksamid
Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 1. De følgende mengdene ble anvendt: 1 H-indazol-3-karboksylsyre (0.64 g, 4 mmol), l,l'-karbonyldiimidazol (0.65 g, 4 mmol) og 4-(2-aminoetyl) morfolin (0.52 mL, 4 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til 0.468 g fast stoff. Krystallisasjon fra etylacetat ga 0.267 g fargeløse krystaller. Massespektrum, m+ = 274.
Eksempel 14 ( Mellomprodukt)
Fremstilling av N-(2-(4-morfolinyl)etyl)-l-(2-propyl)-lH-indazol-3-karboksamid "
hyrdroklorid
Samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 2 ble fulgt. Følgende mengde ble anvendt: Produkt fra eksempel 13. (0.267 g, 0.97 mmol), natriumhydrid (0.040 g, 0.97 mmol, som en 60% mineraloljedispersjon) og 2-jodpropan (0.107 mL, 0.324 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til 0.324 g olje. To krystallisasjoner som hydrokloirdsalter fra atylacetat/metanol ga 0.122 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 201-203°C. Massespektrum, m+ = 316. Analyse (C17H25CIN4O2) teori C, 57.87; H, 7.14; N, 15.88; funnet C, 57.71; H, 7.04; N, 16.07.
Preparering 3
Fremstilling av l-(2-aminoetyl)-4-benzylpiperazin
1-Benzylpiperazin (8.81 g, 50 mmol), N-(2-brometyl)ftalimid (12.7 g, 50 mmol) og natriumkarbonat (13.25 g, 125 mmol) ble oppvarmet sammen i 250 mL dimetylformamid ved 100°C i 18 timer. Inndampning av dimetylformamidet, fortynning med vann og ekstraksjon med etylacetat etterfulgt av vannvasking, saltvannsvasking og tørking ga, etter inndampmng, 18.47 g olje. Krystallisasjon som hydrokloirdsaltet fra
metanol ga 8.70 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt >250°C. Massespektrum, m+ =349. Analyse (C21H25CI2N3O2) teori C, 59.72; H, 5.97; N, 9.95; funnet C, 60.04; H, 6.00; N, 10.04.
Mellomproduktet ovenfor (8.48 g, 20 mmol) ble omrørt i 400 mL etanol mens 10.0 mL hydrazinhydrat ble tilsatt. Denne blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet til en rest. Denn resten ble forsiktig fortynnet med 300 mL IN natriumhydoksydoppløsmng, etterfulgt av ekstraksjon med dietyleter, tørking og inndampning for å gi 3.69 g olje. Massespektrum, m+ = 219.
Eksempel 15
Fremstilling av N-(2-(4-benzyl-1 -piperazinyl)etyl)-lH-indazol-3-karboksamid
Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 5. De følgende mengdene ble anvendt: 1 H-indazol-3-karboksylsyre (2.72 g, 16.7 mmol), l,r-karbonyldiimidazol (2.72 g. 16.7 mmol) og mellomproduktet fra Preparering 3 (3.68 g, 16.7 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til 5.72 g fast stoff. Massespektrum, m+ = 364.
Eksempel 16
Fremstilling av N-(2-(4-benzyl-1 -piperazinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamid dihydroklorid
Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 2. De følgende mengdene ble anvendt: Produkt fra eksempel 15. (5.72 g, 15.7 mmol), natriumhydrid (0.630 g, 15.7 mmol, som en 60% mineraloljedispersjon) og 2-jodpropan (1.73 mL, 17.3 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til 7.24 g olje. Flashkromatografi (silikagel, metylenkloird/metanol (93/7)) ga 2.85 g olje.Krystallisasjon som dihydrokroridsaltet fra 2-propanol ga faregeløse krystaller. Smeltepunkt 242°C. Massespektrum, m+ = 405. Analyse (C24H33CI2N5O) teori C, 60.25; H, 6.95; N, 14.64; funnet C, 60.04; H, 7.01; N, 14.53.
Eksempel 17 ( Mellomprodukt)
Fremstilling av N-(2-( 1 -piperazinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamid
Produktet fra eksempel 16, som den frie basen (2.35 g, 5.8 mmol), ble omsatt med hydrogengass i nærvær av 5% Pd/C (40°C/18h/60 PSI) i en etanoloppløsning. Etter filtrering av katalysatoren ble etanolen inndampet til 1.49 g olje. Flashkromatografi (silikagel, metylenklorid/metanol/ammomumhydroksid (100/15/0.5)) ga 0.951 g olje. Massespektrum, m+ = 315.
Eksempel 18
Fremstilling av N-(2-(4-benzoyl-1 -piperazinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamidoksalat
Produktet fra eksempel 17 (0.315 g, 1 mmol) og trietylamin (0.146 mL, 1.05 mmol) ble omrørt i 10.0 mL tetrahydrofuran og avkjølt kort i et isbad. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt benzoylklorid (0.116 mL, 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur, filtrert og inndampet til en olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etylacetat/metanol ga 0.284 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 105°C. Massespektrum, m+ = 419. Eksakt masse teoretisk, 419.2321; funnet 419.2315.
Preparering 4
Fremstilling av l-(2-aminoetyl)-4-benzylpiperidin
4-Benzylopiperidin (5.30 mL, 30 mmol), N-(2-brometyl)ftalimid (7.6 g, 30 mmol) og natriumkarbonat (7.95 g, 75 mmol) ble oppvarmet sammen i 150 mL dimetylformamid ved 100 °C i 18 timer. Inndampning av dimetylformamid, fortynning med vann og ekstraksjon med etylacetat etterfulgt av vannvasking, saltvannsvasking og tørking ga,
etter inndamping, 11.61 g olje. Krystallisasjon som tosylatsaltet fra etanol ga 10.39 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 194-196°C. Massespektrum, m+ = 348. Analyse (C29H32N205S) teori C, 66.90; H, 6.20; N, 5.38; funnet C, 66.68; H, 6.40; N, 5.16.
Mellomproduktet ovenfor som den frie basen (5.05 g, 14 mmol) ble omrørt i 225 mL etanol mens 5.0 mL hydrazinhydrat ble tilsatt. Denne blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet til en rest. Denne resten ble forsiktig fortynnet med IN natriumhydroksid-oppløsning, etterfulgt av ekstraksjon med dietylether, tørking og inndampning for å gi 3.13 g olje. Massespektrum m+ = 218.
Eksempel 19
Fremstilling av N-(2-(4-benzyl-1 -piperidinyl)etyl)-1 H-indazol-2-karboksamid
Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 5. De følgende reaktantene og mengdene ble anvendt: lH-indazol-3-karboksylsyre (1.62 g, 10 mmol), 1,1'-karbonyldiimidazol (1.62 g, 10 mmol) og mellomproduktet fra preparering 4 (2.18 g, 10 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til et fast stoff. Tilsetning av cykloheksan og filtrering ga 3.52 g fast stoff. Massespektrum, m+ = 363.
Eksempel 20
Fremstilling av N-(2-(4-benzyl-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3 -
karboksamidoksalat
Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 2. De følgende mengdene
ble anvendt: Produkt fra eksempel 19 (3.50 g, 9.7 mmol), natriumhydrid (0.390 g, 9.7 mmol, som en 60% mineraloljedispersjon) og 2-jodpropan (1.07 mL, 10.7 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til 4.30 g olje. Flashkromatografi (silikagel, metylenkloird/metanol (93/7)1 ga 2.52 g olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etanol ga 2.51 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 149°C. Massespektrum, m+ = 404. Analyse (C27H34N405)teori C, 65.57; H, 6.93; N, 11.33; funnet C, 65.32; H, 6.86; N, 11.48.
Preparering 5
Fremstilling av 2-(2-aminoetyl)-l, 2, 3,4-tetrahydroisoquinolin
1, 2, 3, 4-Tetrahydroisoquinolin (3.76 mL, 30 mmol), N-(2-brometyl) ftalimid (7.6 g, 30 mmol) og natriumkarbonat (8.0 g, 75 mmol) ble oppvarmet sammen i 150 mL dimetylformamid ved 100°C i 18 timer. Inndampning av dimetylformamidet, fortynning med vann og ekstraksjon med etylacetat etterfulgt av vannvasking, saltvannsvasking og tørking ga, etter inndampning 10.46 g olje. Krystallisasjon som tosylatsaltet fra etanol ga 10.30 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 196-198°C. Massespektrum, m+ = 306. Analyse (C26H26N205S) teori C, 65.26; H, 5.48; N, 5.85; funnet C, 65.37; H, 5.45; N, 5.95.
Mellomproduktet ovenfor som den frie basen (3.06 g, 10 mmol) ble omrørt i 200 mL etanol mens 5.0 mL hydrazinhydrat ble tilsatt. Denne blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet til en rest. Denne resten ble forsiktig fortynnet med IN natriumhydroksyd-oppløsning etterfulgt av ekstraksjon med dietyleter, tørking og inndampning for å gi 1.62 g olje. Massespektrum m+ = 176.
Eksempel 21 ( Mellomprodukt)
Fremstilling av N-(2-(l, 2, 3, 4-tetrahydro-2-isoquinolinyl)etyl)-lH-indazol-3-karboksamid
Det ble fulgt samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 5. De følgende mengdene ble anvendt: lH-indazol-3-karboksylsyre (1.49 g, 9.2 mmol), 1,1 'karbonyldiimidazol (1.49 g, 9.2 mmol) og mellomproduktet fra preparering 5 (1.62 g, 9.2 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til et fast stoff. Tilsetning av cykloheksan og filtrering ga 2.73 g fast stoff. Massespektrum, m+ = 321.
Eksempel 22
Fremstilling avN-(2-(l, 2, 3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl)etyl)-l-(2-propyl)-1H-indazol-3-karboksamidoksalat
Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 2. De følgende mengdene ble anvendt: Produkt fra eksempel 21 (2.70 g, 8.5 mmol), natriumhydrid (0.340 g, 8.5 mmol, som en 60% mineraloljedispersjon) og 2-jodpropan (0.94 mL, 9.4 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til 3.28 g olje. Flashkromatografi (silikagel, metylenklorid/metanol (97/3)) ga 2.62 g olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etanol ga 2.47 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 191°C. Massespektrum m+ = 362. Analyse (C24H28N4O5) teori C, 63.70; H, 6.24; N, 12.38; funnet C, 63.96; H, 6.47; N, 12.26.
Eksempel 23
Fremstilling av N-(2-(4-amino-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-lH-indazol-3-karboksamiddioksalat
Produktet fra eksempel 8, som den frie basen (8.71 g, 18.8 mmol), ble omsatt med hydrogengass i nærvær av 5% Pd/C (25°C/18h/60 PSI) i en etanoloppløsning. Etter filtrering av katalysatoren ble etanolen inndampet til 5.0 g olje. Krystallilsasjon som dioksalatsaltet fra metanol/vann ga fargeløse krystaller. Smeltepunkt 232°C. Massspektrum, m+ = 329. Analyse ^^NjOg) teori C, 51.86; H, 6.13: N, 13.75; funnet C, 51.61; H, 6.04; N, 13.48.
Eksempel 24
Fremstilling av N-(2-(4-metylsulfonylamino-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1H-indazol-3 -karboksamidoksalat
Produktet fra eksempel 23, som den frie basen (0.330 g, 1 mmol) og trietylamin (0.15 mL, 1.05 mmol) ble omrørt i 10.0 mL tetrahydrofuran og avkjølt kort i et isbad. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt metansulfonylklorid (0.08 mL, 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet til 0.401 g olje. Flashkromatografi (silikagel, metylenklorid/- metanol (90/10)) ga 0.147 g olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etylacetat/metanol ga 0.149 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 204°C. Massespektrum, m+ = 407. Eksakt masse teoretisk, 408.2069; funnet 408.2066.
Eksempel 25
Fremstilling av N-(2-(4-benzoylamino-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3 -
karboksamidoksalat
Produktet fra eksempel 23, som den frie basen (0.330 g, 1 mmol) og trietylamin (0.15 mL, 1.05 mmol) ble omrørt i 10.0 mL tetrahydrofuran og avkjølt kort i et isbad. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt benzoylklorid (0.116 mL, 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur og filtrert, og filtratet ble inndampet til 0.490 g olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etylacetat/metanol ga 0.265 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 130°C. Massespektrum, m+ = 433. Analyse (C27H33N506) teori C, 61.94; H, 6.35; N, 13.38; funnet C, 61.73; H, 6.35; N, 13.33.
Eksempel 26
Fremstilling av N-(2-(4-benzylkarbonylamino-1 -piperidinyl)-etyl)-1 -(2-propyl)-1H-indazol-3-karboksamidoksalat
Produktet fra eksempel 23, som den frie basen (0.310 g, 094 mmol) og trietylamin (0.13 mL, 0.94 mmol) ble omrørt i 10.0 mL tetrahydrofuran og avkjølt kort i et isbad. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt fenylacetylklorid (0.12 mL, 0.94 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt 18 timer ved romtemperatur og filtrert, og filtratet ble inndampet til en olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etylacetat/metanol ga 0.176 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 168°C. Massespektrum, m+ = 447. Analyse
(C28H35N506) teori C, 62.56; H, 6.56; N, 13.03; funnet C, 62.61; H, 6.65; N, 12.83.
Eksempel 27
Fremstilling av N-(2-(4-( 1 -adamantylkarbonylamino)-1 -pipeirdinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3 -karboksamidoksalat
Produktet fra eksempel 23, som den frie basen (0.330 g, 1 mmol) og trietylamin (0.15 mL, 1.05 mmol) ble omrørt i 10.0 mL tetrahydrofuran og avkjølt kort i et isbad. Til blandingen ble det i porsjoner tilsatt 1-adamantankarbonylklorid (0.199 g, 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt 18 timer ved romtemperatur og filtrert, og filtratet ble inndampet til 0.565 g olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etylacetat/metanol ga 0.267 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 228°C.
Massespektrum, m+ = 491. Analyse (C3iH43N506) teori C, 64.01; H, 7.45; N, 12.04; funnet 63.89; H, 7.53; N, 12.12.
Eksempel 28
Fremstilling av N-(2-(4-acetylamino-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamidoksalat
Produktet fra eksempel 23, som den frie basen (0330 g, 1 mmol) og trietylamin (0.15 mL, 1.05 mmol) ble omrørt i 10.0 mL tetrahydrofuran og avkjølt kort i et isbad. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt acetylklorid (0.71 mL, 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt 18 timer ved romtemperatur og filtrert, og filtratet ble inndampet til 0.360 g olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etylacetat/metanol ga 0.243 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 176°C. Massespektrum, m+ = 371. Analyse (C22H31N506) teori C, 57.25; H, 6.77; N, 15.17; funnet C, 56.95; H, 6.74; N, 14.99.
Eksempel 29
Fremstilling av N- (2-(4-propionylamino-l-piperidinyl)etyl)-l-(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamidoksalat
Produktet fra eksempel 23, som den frie basen (0.310 g, 0.94 mmol) og trietylamin
(0.13 mL, 0.94 mmol) ble omrørt i 10.0 mL tetrahydrofuran og avkjølt kort i et isbad.
Til blandingen ble det dråpevis tilsatt propionylklorid (0.08 mL, 0.94 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt 18 timer ved romtemperatur og filtrert, og filtratet ble inndampet til en olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etylacetat/metanol ga 0.168 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 169°C. Massespektrum, m+ = 385. Analyse (C23H33N506) teori C, 58.09; H, 6.99; N, 14.73; funnet C, 57.79; H, 6.93; N, 14.46.
Eksempel 30
Fremstilling av N-(2-(4-butyrylamino-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamidoksalat
Produktet fra eksempel 23, som den frie basen (0.330 g, 1 mmol) og trietylamin (0.15 mL, 1.05 mmol) ble omrørt i 10.0 mL tefrahydrofuran og avkjølt kort i et isbad. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt buryrylklorid (0.1 mL 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt 18 timer ved romtemperatur og filtrert, og filtratet ble inndampet til 0.389 g olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etylacetat/metanol ga 0.149 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 122°C. Massespektrum, m+ = 399. Analyse (C24H35N506) teori c, 58.88; H, 7.21; N, 14.32; funnet C, 58.60; H, 7.15; N, 14.30.
Eksempel 31
Fremstilling av N-(2-(4-valerylamino-1 -piperidinyl(etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamid
Produktet fra eksempel 23, som den frie base (0.330 g, 1 mmol) og trietylamin (0.15 mL, 1.05 mmol) ble omrørt i 10.0 mL tetrahydrofuran og avkjølt kort i et isbad. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt valerylklorid (0.12 mLl, 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur og filtrert, og filtratet ble inndampet til 0.385 g olje. Krystallisasjon fra dietyleter ga 0.176 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 107-109°C. Massespektrum, m+ = 413. Analyse (C23H35N502) teori C, 66.80; H, 8.53; N, 16.93; funnet C. 66.59; H, 8.66; N, 17.04.
Eksempel 32
Fremstilling av N- (2-(4-isobutyrylamino-l-piperidinyl)etyl)-l-(2-propyl)-lH-indazol-3-karboksamidoksalat
Produktet fra eksempel 23, som den frie base (0.330 g, 1 mmol) og trietylamin (0.15 mL, 1.05 mmol) ble omrørt i 10.0 mL tetrahydrofuran og avkjølt kort i et isbad. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt isobutyrylklorid (0.10 mLl, 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur og filtrert, og filtratet ble inndampet til 0.417 g olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra 2-propanol ga 0.194 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 193°C. Massespektrum, m+ = 399. Analyse (C24H35N506) teori C, 58.88; H, 7.21; N, 14.30; funnet C, 58.60; H, 6.95; N, 14.11.
Eksempel 33
Fremstilling av N-(2-(4-trimetylacétylamino-1 -piperidinyl)-etyl)-1 -(2-propyl)-1H-indazol-3 -karboksamidoksalat
Produktet fra eksempel 23, som den frie base (0.330 g, 1 mmol) og trietylamin (0.15 mL, 1.05 mmol) ble omrørt i 10.0 mL tefrahydrofuran og avkjølt kort i et isbad. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt trimetylacetylklorid (0.12 mLl, 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur og filtrert, og filtratet ble inndampet til 0.384 g olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra 2-propanol ga 0.297 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 194°C. Massespektrum, m+ = 413. Analyse (C25H37N506) teori C, 59.63; H, 7.41; N, 13.91; funnet C, 59.47; H, 7.62; N, 13.63.
Eksempel 34
Fremstilling av N-(2-(4-benzylaminokarbonylamino)-1 -pipeirdinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamidoksalat
Produktet fra eksempel 23, som den frie base (0.330 g, 1 mmol) ble omrørt i 8 mL tetrahydrofuran og avkjølt i et isbad til 10°C. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt benzylisocyanat (0.12 mL, 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur og inndampet til en olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etanol ga 0.319 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 168°C. Massespektrum, m+ = 463. Eksakt masse teoretisk, 463.2821; funnet, 463.2839.
Eksempel 35
Fremstilling av N-(2-(4-phenylaminokarbonylamino)-1 -pipeirdinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3 -karboksamidoksalat
Produktet fra eksempel 23, som den frie base (0.330 g, 1 mmol ble omrørt i 8 mL tetrahydrofuran og avkjølt i et isbad til 10 °C. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt fenylisocyanat (0.11 mL, 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur og inndampet til en olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etanol ga 0.299 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 198°C. Massespektrum, m+ = 449. Analyse (C27H34N606) teori C, 60.21; H, 6.36; N, 15.60; funnet C, 6.42; H, 6.60; N, 15.47.
Eksempel 36
Fremstilling av N-(2-(4-(4-fluorofenylaminokarbonylamino)-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3 -karboksamidoksalat
Produktet fra eksempel 23, som den frie base (0.330 g, 1 mmol) ble omrørt i 8 mL tetrahydrofuran og avkjølt i et isbad til 10 °C. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt 4-fluorofenylisocyanat (0.11 mL, 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur og filtrert, og filtratet ble inndampet til en olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etylacetat/metanol ga 0.147 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 158°C. Massespektrum, m+ = 466. Analyse (C27H33FN606) teori C, 58.27; H, 5.98; N, 15.10; funnet C, 58.48; H, 6.23; N, 14.94.
Eksempel 37
Fremstilling av N-(2-(4-(3 -hydroksy-1 -adamantylkarbonylamino)-1 -piperidinyl)etyl)-1 -
(2-propyl)-1 H-indazol-3 -karboksamidoksalat
En blanding av 1.07 g (5.45 mmol) 3-hydroksy-l-adamantylkarbokssylsyre og 0.88 g (5.45 mmol) av l,r-karbonyldiimidazol i 10 mL dimetylformamid ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur.Til denne oppløsningen ble det dråpevis tilsatt 1.80 g (5.45 mmol) av produktet fra eksempel 23 i 7 mL dimetylformamid. Reaksjonen ble omrørt i 18 timer og deretter konsentrert i våkum, fortynnet med diklormetan og de faste stoffene ble fjernet ved filtrering. Råproduktet ble renset med kromatografi (silika 9:1 diklorometan-métanol) for å tilveiebringe 1.30 g (47%) av det ønskede produktet som" et ~ skum. Ytterligere behandling av produktet med 0.23 g (2.62 mmol) oksalsyre i 20 mL etanol ga, etter konsentrering av oppløsningen, 1.51 g av oksalatsalt (LSN343031). <l>H NMR (500 Mhz, DMSO-d6) d 8.51 (t,lH), 8.19 (d, 1H), 7.9 (br s, 3H) 7.78 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 5.06 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.24 (br t, 2H), 3.07 (br t, 2 H), 2.11 (br s, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.64 (m, 6H), 1.55 (m, 10H), 1.48(brs,2H).
Eksempel 38
Fremstilling av N-(2-(4-(4-hydroksy-1 -adamantylkarbonylamino)-1 -piperidinyl)etyl)-1 -
(2-propyl)-lH-indazol-3-karboksamidoksalat
En blanding av 0.50 g (2.55 mmol) 4-hydroksy-l-adamantylkarbokssylsyre og 0.44 g (2.71 mmol) av l,r-karbonyldiimidazol i 10 mL dimetylformamid ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur.Til denne oppløsningen ble det dråpevis tilsatt 0.90 g (2.75 mmol) av produktet fra eksempel 23 i 7 mL dimetylformamid. Reaksjonen ble omrørt i 18 timer og deretter konsentrert i våkum, fortynnet med diklormethan og faststoffene ble fjernet ved filtrering. Råproduktet ble renset med kromatografi (silika 9:1 diklorometan-metanol) for å tilveiebringe 0.71 g (55%) av det ønskede produktet som et skum. Ytterligere behandling av 500 mg av produktet med 88 mg oksalalsyre i 15 mL etanol ga, etter konsentrering av oppløsningen, 580 mg av oksalatsalt (LSN343032). <l>H NMR (300 Mhz, DMSO-d6) d 8.47 (t,lH), 8.11 (d, 1H), 7.75 (d, 1H) 7.40 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.3 (br s, 3H), 5.04 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.59 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.95 (m, 2 H), 1.95 (d, 2H), 1.69 (m, 13H), 1.47 (d, 6H), 1.25 (d, H).
Behandling
Representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er testet biologisk for å demonstrer deres interaksjon med 5-HT4 reseptoren. Testen ble utført i glatt muskel fra spiserør, nylig fjernet fra wistar hannrotter med vekt 250-300 g. Rottene ble avlivet ved cervikal dislokasjon og spiserøret ble fjernet og dissekert fritt for forbindende vev. Spiserørene ble anvendt som longitudinelle preparater - idet det ble oppnådd to preparater fra hvert dyr. Vevene ble festet med tråder ved hver ende med den nedre enden bundet til en stasjonær glasstav og den øvre enden til en krafttransduser.
Vev ble montert i organbad inneholdende 10 mL modifisert krebsoppløsning av følgende sammensetning (millimolar) NaCl 118.2; KC1 4.6; CaCl2-2H20 1.6; KH2P04 1.2; MgS04 1.2; dekstrose 10.0; ogNaHC03 24.8. Vevsbadsoppløsninger ble holdt ved 37°C og luftet med 95% 02-5% C02. Vev ble plassert under optimal hvilekraft, 1 g og ble tillatt å ekvilibrere i 1 time før eksponering mot legemidler. Isometriske kontraksjoner ble registrert som endringer i gramkraft på Modular Instruments Inc (Malvern Pa) model M4000 data registreirngssystem med "Sensotec" (Columbus, Ohio) model MBL 5514-02 transdusere.
For undersøkelser med partielle agonister eller antagonister ble vev forinkubert med bærer eller antagonist i 45 minutter. Alle legemidler ble preparert daglig i deionisert vann og holdt på is under forløpet av forsøket. Vevene ble kontraktert ved inkubering med 10- 7 -10- 5 M karbamylcholin, og ble relaksert ved tilsetning av seretonin ved 10- <8->10-<10>M, hvilken behandling relakserte vevet og reduserte kontraksjonen forårsaket av karbamylcholin. Tilsetninger av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse antagoniserte serotoninresponsen og reduserte de observerte relaksasjonene av vevet. Gjentatte tester av hver forbindelse ved forskjellige konsentrasjoner ble utført, og konsentrasjonen som forårsaket en to gangers forskyvning av relaksasjonskurven ble beregnet. Den konsentrasjonen rapporteres her som den negative logaritmen. I hvert tilfelle er SEM av data beregnet og er vist nedenfor, på samme måte som antallet forsøk utført med hver forbindelse.
De ovenfor angitte data demonstrerer at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har ekstremt høy affinitet for 5-HT4 reseptoren. Videre er det funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en nyttig lang virkningsvarighet in vivo, spesielt sammenlignet med cisaprid, en idag kjent forbindelse med høy affinitet for 5-HT4 resepteren. Det er også bemerkelsesverdig at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er markert mer virkningsfulle i deres affiniteter ved 5-HT4 reseptoren enn i andre aktiviteter og ved andre reseptorer; selektiviteten vises ofte ved konsentrasjonsdifferanser som utgjør to eller sogar flere størrelsesordener for å oppnå den samme bindingsvirkningsfullheten.
Følgelig er fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse meget virkningsfull ved påvirkning av 5-HT4 reseptoren, og spesielt ved tilveiebringelse av en antagonisteffekt ved denne reseptoren. Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse utføres ved administrering av en forbindelse som beskrevet ovenfor i en effektiv dose til et objekt som har behov for en slik effekt ved 5-HT4 reseptoren, eller som har behov for behandling eller profylakse av en dysfunksjon eller forstyrrelse av 5-HT4 reseptoren. En effektiv dose, i forbindelse med foreliggende oppfinnelse, er en mengde av forbindelse som er tilstrekkelig til å tilveiebringe den ønskede effekten, eller for å tilveiebringe behandling av tilstanden. Forbindelsene er generelt effektive ved relativt lave doser, og er effektive over et betydelig doseringsområde. Effektive doser vil normalt falle innenfor området fra 0.001 til 30 mg/kg/dag kroppsvekt. Som vanlig innenfor farmasøytiske behandlinger kan den daglige dosen administreres i en enkelt posjon, eller i oppdelte doser, avhengig av den behandlende legens bedømmelse. Et mer foretrukket område av doser er fra 0.1 til 3.0 mg/kg/dag. Det skal understrekes at dosen for et gitt objekt alltid må fastsettes i henhold til den behandlende legens bedømmelse, og at dosen er underkastet modifikasjon basert på størrelsen av pasienten, om pasienten er mager eller fet, egenskapene for den spesielle forbindelsen som er valgt, intensiteten av behandlingsobjektets symptomer eller sykdomsbefatning, og eventuelt fysiologiske faktorer som kan påvirke behandling som objektets fysiologiske responser. Oppfinnelsen er effektiv i pattedyr som har en 5-HT4 reseptor; det foretrukne objektet er mennesket.
Som kort nevnt ovenfor har det vist seg at en rekke fysiologiske funksjoner påvirkes av 5-HT4 reseptoren. Følgelig kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes ved behandling eller profylakse av patologier i sentralnervesystemet, så som angst, smerte, depresjon, schizofreni, hukommelsessvekkelser og demens; patologier innenfor gastrointestinalkanalen så som irritabelt tarmsyndrom, kvalme, gastroøspfageat refiukssykdom, dyspepsi, gastrointerstinale motilitetstilstander og constipasjon; kardiovaskulære tilstander så som atriell fibrillering, arrytmi og tachykardi og genitourinære sykdomstilstander så som urinretensjon, urininkontinens og smerte ved urinering. Doseringsratene for behandlingen av de ovenfornevnte sykdomstilstandene er de som er nevnt ovenfor som effektive for blokkering av 5-H4 reseptoren, siden behandling eller profylakser oppnås ved aktivering ved denne reseptoren.
Det er vanlig å formulere farmasøytiske preparater for administrering, for å tilveiebringe kontroll av dosen og stabilitet av produktet ved forsendelse og lagring, og vanlige fremgangsmåter for formulering er fullt ut anvendelige ved forbindelsene av formel I. Slike preparater, innbefattende minst en farmasøytisk akseptabel bærer, er verdifulle og nye grunnet nærvær av forbindelsene av formel I deri. Selv om farmasøytiske kjemikere er godt kjent med mange effektive måter å formulere farmasøytiske preparater på, hvilken teknologi er anvendelig ved foreliggende oppfinnelse, vil det her bli gitt en viss omtale av emnet for å gjøre det lettere for leseren.
De vanlige fremgangsmåtene for formulering anvendt innenfor den farmasøytiske teknikken og de vanlige typene preparater kan anvendes, innbefattende tabletter, tyggetabletter, kapsler, oppløsninger, parenterale oppløsninger, nesesprayer eller pulvere, drops, suppositorier, transermale plastere og suspensjoner. Generelt inneholder preparatene fra 0.5% til 50% av forbindelsen totalt, avhengig av den ønskede dosen og typen preparat som anvendes. Mengden av forbindelsen defineres imidlertid best som den effektive mengden, d.v.s. mengden av hver forbindelse som tilveiebringer den ønskede dosen for pasienten som har behov for slik behandling. Aktiviteten av forbindelsen avhenger ikke av naturen av preparatet, slik at preparatet velges å formuleres utelukkende med tanke på hensiktsmessighet og økonomi. En hvilken som helst forbindelse kan formuleres i en hvilken som helst ønsket form for preparat. En viss omtale av forskjellige preparater vil bli gitt, etterfulgt av noen typiske preparater. Kapsler fremstilles ved å blande forbindelsen med egnet fortynningsmiddel og fylle den egnede mengden av blandingen i kapsler. De vanlige fortynmngsmidlene innbefatter inerte pulveriserte stoffer så som stivelse av mange forskjellige typer, pulverisert cellulose, spesielt krystallin og mikrokrystallinsk cellulose, sukkertyper så som fruktose, mannitol og sukrose, kornmel o.l. spiselige pulvere.
Tabletter fremstilles ved direkte kompresjon, ved våtgranulering eller tørrgranulering. Deres preparater inkorporerer vanligvis fortynningsmidler, bindemidler, smøremidler og sprengmidler så vel som forbindelsen. Typiske fortynningsmidler innbefatter f.eks. forskjellige typer stivelse, laktose, manitol, kaolin, kalsiumfosfat eller sulfat, organiske salter så som natriumklorid og pulveriserte sukkere. Pulveriserte cellulosederivater er også nyttige. Typiske tablettbindemidler er stoffer så som stivelse, gelatin og sukkere så som laktose, fruktose, glukose o.l. Naturlige og syntetiske gummier er også hensiktsmessig, innbefattende acasia, alginater, metylcellulose, polyvinylpyrrolidin o.l. polyetylenglykol, etylcellulose og vokser kan også tjene som bindemidler.
Et smøremiddel er nødvendig i et tablettpreparat for å forhindre at tablettstemplet kleber fast i formen. Smøremiddelet velges fra slike slippfremmende fastestoffer som talk, magnesium- og kalsiumstearat, stearinsyre og hydrogenerte vegetabilske oljer.
Tablettsprengmidler er stoffer som vil svelle når de fuktes for å bryte opp tabletten og frigi forbindelsen. De innbefatter stivelse, leirer, celluloser, alginer og gummier. Nærmere bestemt kan mais- og potetstivelser, metylcellulose, agar, bensonitt, trecellulose, pulverisert naturlig svamp, kationvekslede harpikser, alginsyrer, guargummi, citrusmasse og karboksymetylcellulose anvendes, såvel som natriumlaurylsulfat.
Enteriske preparater anvendes ofte for å beskytte en aktiv bestanddel fra det sterkt sure ~ innholdet av magen. Slike preparater skapes ved å belegge en fast doseringsform med en film av en polymer som er uoppløselig i sure miljøer, og oppløselig i basiske miljøer. Eksempler på filmer er celluloseacetat, polyvinylacetat ftalat, hydroksypropylmetyl-celluloseftatalat og hydroksypropylmetylocelluloseacetat succinat. Tabletter belegges ofte med sukker som et smaksstoff og forseglingsmiddel, eller med filmdannende beskyttende midler for å modifisere oppløsningsegenskapene for tabletten. Forbindelsene kan også formuleres som tyggbare tabletter, ved å anvende store mengder av behagelig smakende stoffer så som mannitol i preparatet, som nå er vel etablert praksis. Øyeblikkelig oppløsende tablettlignede preparater anvendes også nå hyppig for å sikre at pasienten inntar doseringsformen, og for å unngå vanskeligheten med svelging av faste gjenstander som er problem for visse pasienter.
Når det er ønskelig å administrere kombinasjonen som et suppositorium kan de vanlige basisene anvendes. Kakaosmør er en tradisjonell suppositoirebasis, som kan modifiseres ved tilsetning av vokser for å heve smeltepunktet noe. Vannblandbare suppositorie-basiser innbefattende spesielt polyetylen glykoler av forskjellige molekylvekter er også vidt anvendt.
Transdermale plastere har blitt populære i den senere tid. Typisk innbefatter de en harpiksholdig sammensetning hvori legemiddelet vil oppløses, eller delvis oppløses, som holdes i kontakt med huden ved hjelp av en film som beskytter sammensetningen. Det har fremkommet mange patenter innefor dette feltet i den senere tid. Andre, mer kompliserte plastersammensetninger er også i bruk, spesielt de som har en membran gjennomhullet med tallrike porer hvorigjennom legemidlene pumpes ved osmotisk virkning.
De etterfølgende typiske sammensetningene er angitt for interesse og informasjon for farmasøytikeren.
Preparat 1
Det fremstilles hårdgelatinkapsler ved anvendelse av følgende bestanddeler:
Preparat 2
Det fremstilles en tablett ved anvendelse av bestanddelene nedenfor:
Komponentene blandes og komprimeres for å danne tabletter, hver med vekt 425 mg.
Preparat 3
Tabletter, hver inneholdende 10 mg. aktiv bestanddel, fremstilles som følger:
Den aktive bestanddelen, stivelse og cellulose føres igjennom en 45 U.S. mesh sikt og" blandes grundig. Den vandige oppløsningen inneholdende polyvinylpyrrolidon blandes med det resulterende pulver, og blandingen føres deretter gjennom en 14 U.S. mesh sikt. De derved fremstilte kornene tørkes ved 50°C og føres gjennom en 18 U.S. mesh sikt. Natriumkarboksymetylstivelsen, magnesiumstearatet og talk, på forhånd ført gjennom en 60 U.S. mesh sikt tilsettes deretter til kornene som etter blanding komprimeres på en
tablettmaskin for å gi tabletter, hver med vekt 100 mg.
Preparat 4
Kapsler, hver inneholdende 30 mg aktiv bestanddel, fremstilles som følger:
Den aktive bestanddelen, cellulose, stivelse og magnesiumstearat blandes, føres igjennom en 45 U.S. mesh sikt og fylles i hårdgelatinkapsler i mengder på 150 mg.
Preparat 5
Suppositorier, hver inneholdende 5 mg aktiv bestanddel, fremstilles som følger:
Den aktive bestanddelen føres igjennom en 60 U.S. mesh sikt og suspenderes i de mettede fettsyreglyceridene som på forhånd er smeltet ved anvendelse av den minimalt nødvendige varmen. Blandingen helles deretter i en suppositorieform av nominell kapasitet 2 g og tillates å avkjøle.
Preparat 6
Suspensjoner, hver inneholdende 10 mg aktiv bestanddel pr. 5 ml dose, fremstilles som følger:
Den aktive bestanddelen føres gjennom en 45 U.S. mesh sikt og blandes med natriumkarboksymetylcellulosen og sirup for å danne en glatt pasta. Benzosyre-oppløsningen, smaksstoff og fargestoff fortynnes med en del av vannet og tilsettes under omrøring. Det tilsettes deretter tilstrekkelig vann til å produsere det påkrevede volumet.
Preparat 7
Et intravenøst preparat kan fremstilles som følger:
Claims (20)
1.
Forbindelse av formelen
karakterisert ved at: R er hydrogen, CrC6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl; R1 er hydrogen, m, n og o er uavhengig av hverandre 0-5, forutsatt at summen av m, n og o er 2-5; R<2> er hydrogen eller CrC4 alkyl; R<3> og R<4> kombineres med nitrogenatomet som det er knyttet til for å danne 1-pyrrolidinyl, 1-piperazinylo, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-isoquinolinyl, 1-piperidinyl eller 1-heksameryleniminyl, substituert med
fenyl, naftyl, (fenyl eller naftyl) (C,-C3 alkyl), (fenyl eller naftyl) (CrC3 alkanoyl), amino, mono- eller di(Ci-C4 alkyl)amino, eller en gruppe av formelen -NH-Y-R<5>; forutsatt at en piperazinyl eller morfolinyl gruppe ikke kan være substituert med amino, mono- eller di (CrC4 alkyl) amino, eller -NH- alkyl) amino, eller -NH-Y-R<5>; Y er karbonyl, sulfonyl, aminokarbonyl eller oksykarbonyl; R<5> er Ci-C6 alkyl, C3-C8 cykloalkyl, C6-Cn bicyklo, eller tricykloalkyl, (fenyl eller naftyl) (CrC3 alkyl), fenyl eller naftyl;
hvori en cykloalkyl, bicyklo- eller tricykloalkyl, fenyl eller naftyl gruppe er usubstituert eller substituert med 1 hydroksy-, halogen-, CpC3 alkyl
eller Ct-C3 alkoksy gruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at m + n + o er 2-4.
3.
Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R er hydrogen eller Ci-C6-alkyl.
4,
Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<1> er hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy.
5.
Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at gruppen dannet ved kombinasjon av R<3> og R<4> med nitrogenatomet som det er knyttet til er substituert med fenyl, naftyl, (fenyl eller naftyl) (CrC3 alkyl) eller (fenyl eller naftyl) (Ci-C3 alkanoyl).
6.
Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at gruppen dannet ved kombinasjonen av R<3> og R<4> med nitrogenatomet som det er knyttet er substituert med en gruppe av formelen -NH-Y-R<5>.
7.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av N-(2-(4-(3-hydroksy-l adamantylkarbonylamino)-l-piperidinyl)etyl)-l-(2-propyl)-l H-indazol-3 -karboksamid eller N-(2-(4-(4-hydroksy-l -adamantylkarbonyl-amino)-l-piperidinyl)etyl)-l-(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av N-(2-(4-benzyloksykarbonylamino-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1H-indazol-3-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av N-(2-(4-acetylamino-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av N-(2-(4-(l-adamantyl- karbonylamino)-l-piperidinyl)etyl)-l-(2-propyl)-1H-indazol-3-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en forbindelse ifølge krav 1-10.
12.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å påvirke 5-HT4-reseptoren.
13.
Anvendelse ifølge krav 12 hvor forbindelsen er en forbindelse hvori m + n + o er 2-4, og R er hydrogen eller Cj-C6 alkyl.
14.
Anvendelse ifølge krav 13, hvor forbindelsen utgjøres av N-(2-(4(-l adamantyl-karboksamido)-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
15.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller profylakse av angst, smerte, depresjon, schizofreni, hukomrnelses-svekkelser, demens, irritabelt tarmsyndrom, kvalme, gastroøsofageal reflukssykdom, dyspepsi, gastrointestinalmotilitetstilstander, konstipasjon, atriell fibrillering, arrytmier, tachykardi, urinretensjon, urininkontinens eller smerte ved urinering.
16.
Anvendelse ifølge krav 15, hvor forbindelsen er en forbindelse hvori m + n + o er 2-4, og R er hydrogen eller Ci-Cé-alkyl.
17.
Anvendelse ifølge krav 16, hvor forbindelsene utgjøres av N-(2-(4-(l-adamantylo-karbonylamino)-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-lH-indazol-3-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
18.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen
hvor
R er hydrogen, CrC6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl;
R<1> er hydrogen,
m, n og o er uavhengig av hverandre 0-5, forutsatt at summen av m, n og o er 2-5;
R<2> er hydrogen eller CrC4 alkyl;
R<3> og R<4> kombineres med nitrogenatomet som det er bundet til for å danne 1-pyrrolidinyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-isoquinolinyl, 1-piperidinyl eller 1-heksametyleniminyl, substituert med en gruppe av formelen -NH-Y-R<5>;
Y er karbonyl;
R<5> er C3-C8 cykloalkyl, C6-Cn bicyklo- eller tricykloalkyl, (fenyl eller naftyl) (CrC3 alkyl), fenyl eller naftyl;
hvori en cykloalkyl, bicyklo- eller tricykloalkyl, fenyl eller naftylgruppe er substituert med 1-3 hydroksygruppe:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
karakterisert ved at den innbefatter omsetning av en forbindelse av formelen I hvori R3 og R<4> kombineres med nitrogenatomet som de er bundet til for å danne aminosubstituert 1-pyrrolidinyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-isoquinolinyl, 2, 3-dihydro-l-indolinyl, 1-piperidinyl eller 1-heksametyleniminyl, med en forbindelse av formelen
i nærvær av et koblingsmiddel for amiddannende reaksjoner.
19.
Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at forbindelsen av formel I er en forbindelse hvori R5 er hydroksysubstituert cykloalkyl, bicyklo- eller tricykloalkyl.
20.
Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at forbindelsen av formel I er en forbindelse hvori R5 er hydroksysubstituert adamantyl.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US40511995A | 1995-03-16 | 1995-03-16 | |
US08/485,956 US5654320A (en) | 1995-03-16 | 1995-06-07 | Indazolecarboxamides |
PCT/US1996/003551 WO1996033713A1 (en) | 1995-03-16 | 1996-03-14 | Indazolecarboxamides |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO974221D0 NO974221D0 (no) | 1997-09-12 |
NO974221L NO974221L (no) | 1997-10-27 |
NO312833B1 true NO312833B1 (no) | 2002-07-08 |
Family
ID=27018928
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19974221A NO312833B1 (no) | 1995-03-16 | 1997-09-12 | Indazolkarboksamider, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene samt farmasöytiske preparaterinneholdende disse |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5798367A (no) |
EP (1) | EP0732333B1 (no) |
JP (1) | JPH11502230A (no) |
CN (1) | CN1112923C (no) |
AT (1) | ATE203748T1 (no) |
AU (1) | AU700842B2 (no) |
BR (1) | BR9608223A (no) |
CA (1) | CA2215359A1 (no) |
DE (1) | DE69614164T2 (no) |
DK (1) | DK0732333T3 (no) |
EA (1) | EA000699B1 (no) |
ES (1) | ES2159345T3 (no) |
GR (1) | GR3037029T3 (no) |
HU (1) | HU223973B1 (no) |
IL (1) | IL117438A (no) |
NO (1) | NO312833B1 (no) |
NZ (1) | NZ315971A (no) |
PL (1) | PL183867B1 (no) |
PT (1) | PT732333E (no) |
RO (1) | RO119617B1 (no) |
SK (1) | SK283924B6 (no) |
TR (1) | TR199700956T1 (no) |
WO (1) | WO1996033713A1 (no) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1291569B1 (it) * | 1997-04-15 | 1999-01-11 | Angelini Ricerche Spa | Indazolammidi come agenti serotoninergici |
US5914405A (en) * | 1997-10-07 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-substituted indazoles |
US6069152A (en) * | 1997-10-07 | 2000-05-30 | Eli Lilly And Company | 5-HT4 agonists and antagonists |
EE05054B1 (et) * | 1998-08-21 | 2008-08-15 | Novartis Ag | 5-HT4 agonisti v?i antagonisti peroraalne ravimkoostis ja selle kasutamine meditsiinis |
CA2340952C (en) | 1998-09-10 | 2009-12-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists |
WO2002004411A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-17 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Methods for protection of stratified squamous epithelium against injury by noxious substances and novel agents for use therefor |
US20050032866A1 (en) * | 2000-08-07 | 2005-02-10 | Bonhomme Mireille Marguerite Jeanne | The use of 5ht4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions |
EP1321142A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-25 | Novartis AG | Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod |
AU2003208711A1 (en) | 2002-02-12 | 2003-09-04 | Akzo Nobel N.V. | 1-arylsulfonyl-3-substituted indole and indoline derivatives useful in the treatment of central nervous system disorders |
ITMI20030287A1 (it) | 2003-02-18 | 2004-08-19 | Acraf | Indazolammidi dotate di attivita' analgesica metodo, per |
ITMI20031467A1 (it) * | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Acraf | Farmaco attivo nel dolore neuropatico |
ITMI20031468A1 (it) * | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Acraf | Farmaco ativo nel dolore neuropatico |
SE0401969D0 (sv) * | 2004-08-02 | 2004-08-02 | Astrazeneca Ab | Piperidine derivatives |
DE602006010563D1 (de) | 2005-07-22 | 2009-12-31 | Pfizer | Indazolcarbonsäureamidderivate als agonisten des 5ht4-rezeptors |
WO2009106980A2 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Pfizer Inc. | Indazole derivatives |
GB201511382D0 (en) | 2015-06-29 | 2015-08-12 | Imp Innovations Ltd | Novel compounds and their use in therapy |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3145215A (en) * | 1961-12-19 | 1964-08-18 | Sterling Drug Inc | Indazole derivatives |
JP2795460B2 (ja) * | 1988-06-20 | 1998-09-10 | 協和醗酵工業株式会社 | ピラゾロアクリドン誘導体 |
US5017573A (en) * | 1988-07-29 | 1991-05-21 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Indazole-3-carboxylic acid derivatives |
EP0410509A1 (en) * | 1989-07-25 | 1991-01-30 | Duphar International Research B.V | New substituted 1H-indazole-3-carboxamides |
HU211081B (en) * | 1990-12-18 | 1995-10-30 | Sandoz Ag | Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same |
NZ243993A (en) * | 1991-08-20 | 1994-10-26 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical compositions having 5-ht4 receptor antagonist activity and selected compounds having such activity |
US5552398A (en) * | 1991-09-12 | 1996-09-03 | Smithkline Beecham P.L.C. | Azabicyclic compounds as 5-HT4 receptor antagonists |
AU4081393A (en) * | 1992-05-23 | 1993-12-30 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments for the treatment of anxiety |
WO1994000113A2 (en) * | 1992-06-27 | 1994-01-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments containing 5-ht4 receptor antagonists |
MX9305947A (es) * | 1992-09-29 | 1994-06-30 | Smithkline Beecham Plc | Compuestos antagonistas del receptor 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen. |
TW251287B (no) * | 1993-04-30 | 1995-07-11 | Nissei Co Ltd | |
GB9310582D0 (en) * | 1993-05-22 | 1993-07-07 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
-
1996
- 1996-03-11 IL IL11743896A patent/IL117438A/en active IP Right Grant
- 1996-03-12 DE DE69614164T patent/DE69614164T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-12 PT PT96301682T patent/PT732333E/pt unknown
- 1996-03-12 EP EP96301682A patent/EP0732333B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-12 AT AT96301682T patent/ATE203748T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-12 ES ES96301682T patent/ES2159345T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-12 DK DK96301682T patent/DK0732333T3/da active
- 1996-03-14 WO PCT/US1996/003551 patent/WO1996033713A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-14 TR TR97/00956T patent/TR199700956T1/xx unknown
- 1996-03-14 PL PL96322362A patent/PL183867B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 SK SK1242-97A patent/SK283924B6/sk unknown
- 1996-03-14 BR BR9608223A patent/BR9608223A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 HU HU9801386A patent/HU223973B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 RO RO97-01719A patent/RO119617B1/ro unknown
- 1996-03-14 JP JP8528690A patent/JPH11502230A/ja not_active Ceased
- 1996-03-14 EA EA199700242A patent/EA000699B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 NZ NZ315971A patent/NZ315971A/xx unknown
- 1996-03-14 CN CN96193677A patent/CN1112923C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-14 AU AU68948/96A patent/AU700842B2/en not_active Ceased
- 1996-03-14 CA CA002215359A patent/CA2215359A1/en not_active Abandoned
-
1997
- 1997-01-10 US US08/781,421 patent/US5798367A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-10 US US08/782,478 patent/US5817676A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-12 NO NO19974221A patent/NO312833B1/no unknown
-
2001
- 2001-10-26 GR GR20010401899T patent/GR3037029T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5654320A (en) | Indazolecarboxamides | |
US6069152A (en) | 5-HT4 agonists and antagonists | |
NO312833B1 (no) | Indazolkarboksamider, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene samt farmasöytiske preparaterinneholdende disse | |
JP4931874B2 (ja) | リモナバントの結晶多形の製造方法 | |
TW200819131A (en) | N-(1-hetarylpiperidin-4-yl)(het)arylamides as EP2 receptor modulators | |
TWI364414B (en) | Phenylpyrrolidine dopamine d3 receptor antagonists | |
US20040147546A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
JPS61236764A (ja) | 新規なインドール誘導体およびその酸付加塩ならびにそれらを含有する精神病治療剤 | |
BR112013000980B1 (pt) | Composições farmacêuticas moduladoras de c-met | |
RU2709482C1 (ru) | Производные пиперазина, характеризующиеся мультимодальной активностью в отношении боли | |
US20080234323A1 (en) | Amorphous and Three Crystalline Forms of Rimonabant Hydrochloride | |
MX2012000749A (es) | Bencensulfonato de 2-[[[2-[(hidroxiacetil) amino]-4-piridinil]meti l] tio]-n-[4-(trifluorometox)fenil]-3-piridincarboxamida, cristal del mismo, cristal polimorfo de este y metodos para la produccion de estos. | |
KR19990087835A (ko) | 약제의결정변체 | |
CN106999473A (zh) | σ受体配体在骨关节炎中的用途 | |
TW200845963A (en) | Compounds with a combination of cannabinoid-CB1 antagonism and serotonin reuptake inhibition | |
RU2518076C1 (ru) | Новое производное индазола или его соль и промежуточное соединение для их получения, а также антиоксидант с их использованием, и применение производных индазола или его соли | |
MXPA97006967A (en) | Indazolcarboxami | |
Schaus et al. | 5-HT 4 agonists and antagonists | |
TW202332432A (zh) | Egfr抑制劑的固態形式 | |
WO2021175848A1 (en) | Alpha-methyl-substituted diazabicyclo[4.3.1] decane derivates for treatment of psychiatric disorders | |
WO2006051340A1 (en) | Novel form of celecoxib |