RU2518076C1 - Новое производное индазола или его соль и промежуточное соединение для их получения, а также антиоксидант с их использованием, и применение производных индазола или его соли - Google Patents

Новое производное индазола или его соль и промежуточное соединение для их получения, а также антиоксидант с их использованием, и применение производных индазола или его соли Download PDF

Info

Publication number
RU2518076C1
RU2518076C1 RU2012157189/04A RU2012157189A RU2518076C1 RU 2518076 C1 RU2518076 C1 RU 2518076C1 RU 2012157189/04 A RU2012157189/04 A RU 2012157189/04A RU 2012157189 A RU2012157189 A RU 2012157189A RU 2518076 C1 RU2518076 C1 RU 2518076C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
acid
cyclopropyl
indazol
pyridin
Prior art date
Application number
RU2012157189/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Масахико ХАГИХАРА
Кен-ити КОМОРИ
Хидетоси СУНАМОТО
Хироси НИСИДА
Ясунори ЦУДЗАКИ
Акира ТАКАМА
Кадзутака КИДО
Томокадзу ФУДЗИМОТО
Такеси МАЦУГИ
Original Assignee
Убе Индастриз, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Убе Индастриз, Лтд. filed Critical Убе Индастриз, Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2518076C1 publication Critical patent/RU2518076C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (1), антиоксиданту, содержащему соединение формулы (1) или его соль в качестве активного ингредиента, и к применению соединения формулы (1) или его соли для получения антиоксиданта. Также изобретение относится к соединению формулы (2), которое является промежуточным для получения соединения формулы (1). Технический результат - соединение формулы (1), проявляющее антиоксидантные свойства. 4 н.п. ф-лы, 1 табл., 13 пр.
Figure 00000004

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому производному индазола или его соли, а также промежуточному соединению для их получения. Настоящее изобретение также относится к антиоксиданту, содержащему в качестве активного ингредиента по крайней мере одно производное индазола или его соль. Далее, настоящее изобретение также относится к применению такого производного индазола или его соли для получения антиоксидантов.
Уровень техники
В последние годы показано, что перекисное окисление липидов в биологическом теле и сопровождающие его радикальные реакции вызывают различные отрицательные эффекты в биологическом теле за счет нарушений в мембране, нарушений в клетке и т.п. В связи с этим предпринимались различные попытки применения в лекарствах антиоксидантов или агентов, подавляющих перекисное окисление липидов, проводилось множество исследований по антиоксидантам.
Например, такие типичные антиоксиданты, как витамин С, витамин Е, полифенолы и им подобные, используются в пищевых продуктах и косметике. Также СОД (супероксиддисмутаза) или подобные ферменты, которые превращают активный кислород в молекулы кислорода и пероксида водорода, хорошо известны как антиоксиданты. Кроме того, эдаравон используется как терапевтическое средство для предотвращения увеличения зоны инфаркта после церебрального инфаркта с помощью антиоксидантного действия, и известно, что пробукол и подобные вещества, которые являются терапевтическими средствами при гиперлипидемии, подавляют окисление ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) и оказывают тормозящее влияние на развитие атеросклероза. Тем не менее, немногое из этого удовлетворительно работает на практике из-за низкой активности, побочных эффектов и подобного.
С другой стороны, Европейская патентная публикация № 1679308 (Патентный документ 1) описывает группу соединений, представленную общей формулой, включающей соединения, представленные следующей формулой (1). Патентный документ 1 раскрывает, что такая группа соединений обладает активностью, ингибирующей Rho-киназу и полезна как терапевтическое средство при глаукоме и т.п. Европейская патентная публикация No. 1870099 (Патентный документ 2) описывает средство, обладающее защитными свойствами для нейронов сетчатки, включающее в качестве активного ингредиента группу соединений, представленных общей формулой, включающей соединения, представленные следующей формулой (1):
Figure 00000001
Тем не менее, в этих Патентных документах 1 и 2 недостаточно раскрыта информация о самом соединении, представленном формулой (1), а также в них отсутствуют описание и предположения по применению соединения, представленного формулой (1) выше, в качестве антиоксиданта.
Документы предшествующего уровня техники
Патентные документы
Патентный документ 1: Европейская патентная публикация № 1679308.
Патентный документ 2: Европейская патентная публикация № 1870099.
Сущность изобретения
Задачи, подлежащие решению посредством изобретения
Очень интересным предметом является поиск нового антиоксиданта и создание нового соединения, обладающего таким действием и эффектом, или его соли и промежуточного соединения для получения такого нового соединения.
Средства решения задач
Авторы настоящего изобретения прилагали значительные усилия к поиску антиоксиданта и в результате достигли успеха в получении нового производного индазола, представленного формулой (1), или его соли и обнаружили, что такое новое соединение обладает превосходным антиоксидантным действием в системе измерения микросомального перекисного окисления липидов с использованием микросом печени крысы. В частности, настоящее изобретение представляет собой следующее.
Настоящее изобретение представляет антиоксидант, который содержит в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение, представленное следующей формулой (1), или его соль. Далее в настоящем документе соединение, представленное следующей формулой (1), или его соль называется «Соединение по изобретению (1)».
Figure 00000002
Настоящее изобретение также относится к самому соединению по изобретению (1).
Кроме того, настоящее изобретение также относится к соединению, представленному следующей формулой (2), или его соли. Далее в настоящем документе соединение, представленное следующей формулой (2), которое является промежуточным соединением для получения соединения по изобретению (1) или его соли, называется «соединение по изобретению (2)», и соединение по изобретению (1) и соединение по изобретению (2) в общем называются «соединение по изобретению».
Figure 00000003
(где Boc представляет трет-бутоксикарбониловую группу, THP представляет тетрагидропиранильную группу).
Настоящее изобретение также относится к применению, по меньшей мере, одного из соединений, представленных формулой (1), или их фармацевтически приемлемой соли для получения антиоксиданта.
Эффекты изобретения
Соединение по изобретению (1) продемонстрировало превосходное антиоксидантное действие в системе измерения микросомального перекисного окислении липидов с использованием микросом печени крысы. То есть, соединение по изобретению (1) полезно в качестве антиоксиданта. Кроме того, также предусматривается применение, по меньшей мере, одного из соединений, представленных формулой (1), или их фармацевтически приемлемой соли для получения антиоксиданта.
Способы осуществления изобретения
Соединение по изобретению (1) представляет собой 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин, которое является производным индазола, представленным следующей формулой (1) и его солью, а соединение по изобретению (2) представляет собой 1-{6-[4-циклопропил-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил]пиридин-3-ил}-1-этилпропилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый сложный эфир, который является промежуточным соединением для получения соединения по изобретению (1), представленный следующей формулой (2), и его соль:
Figure 00000004
Figure 00000005
«Соль» соединения по изобретению представляет собой предпочтительно фармацевтически приемлемую соль, и, например, перечислены соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, соли органических кислот, таких как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, винная кислота (D-изомер, L-изомер, мезо-изомер), адипиновая кислота, глюконовая кислота, глюкогептонная кислота, глюкуроновая кислота, бензойная кислота, фталевая кислота, терефталевая кислота, молочная кислота, гиппуровая кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, изетионовая кислота, лактобионовая кислота, олеиновая кислота, памовая кислота, полигалактуроновая кислота, стеариновая кислота, таниновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лаурилсульфат сложный эфир, метилсульфат, нафталинсульфоновая кислота или сульфосалициловая кислота, соли щелочных металлов, таких как литий или калий, соли щелочноземельных металлов, таких как кальций или магний, и соли четвертичного аммония, так какие аммиак. Предпочтительно, перечислены соли, которые образует хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислоты, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, винная кислота (D-изомер, L-изомер, мезо-изомер) или метансульфоновая кислота, и особенно предпочтительно, перечислены соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота (L-изомер) и метансульфоновая кислота. Соединение по изобретению (1) может образовывать соль в любом соотношении с неорганической кислотой, органической кислотой, щелочным металлом, щелочноземельным металлом или т.п., и каждая из таких солей или их смесь подразумевается в настоящем изобретении.
В случае гидратов и/или сольватов соединения по настоящему изобретению гидраты и/или сольваты также входят в объем соединения по настоящему изобретению. В случае кристаллического полиморфизма и группы кристаллических полиморфизмов (системы кристаллических полиморфизмов) соединения по изобретению такие кристаллические полиморфизмы и группы кристаллических полиморфизмов (системы кристаллических полиморфизмов) также входят в объем соединения по изобретению. Здесь группа кристаллических полиморфизмов (система кристаллических полиморфизмов) означает кристаллические формы на соответствующих этапах и (в течение) всего процесса, когда кристаллические формы различным образом изменяются в соответствии с условиями и состоянием производства, хранения и т.п. таких кристаллов (здесь состояние включает состояние лекарственной формы).
Предпочтительные конкретные примеры соединения по изобретению могут включать следующие соединения и их соли:
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин гидрохлорид (далее в настоящем документе также обозначаемый как «соединение А»),
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин гидробромид,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин сульфат,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин фосфат,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин фумарат,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин малеат,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин сукцинат,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин L-тартрат,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин метансульфонат,
- 1-{6-[4-циклопропил-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил]пиридин-3-ил}-1-этилпропилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый сложный эфир.
Более предпочтительные конкретные примеры соединения по изобретению могут включать следующие соединения и их соли:
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин 1 гидрохлорид,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин 2 гидрохлорид,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин 3 гидрохлорид,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин 1 гидробромид,
- 1-[6-(4-циклопропил-IH-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин 2 гидробромид,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин 3 гидробромид,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин 1 сульфат,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин 1 фосфат,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин 0,5 фумарат,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин 1 фумарат,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин 1,5 фумарат,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин 0,5 малеат,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин 1 малеат,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин 1,5 малеат,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин 0,5 сукцинат,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин 1 сукцинат,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин 1,5 сукцинат,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин 0,5 л-тартрат,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин 1 л-тартрат,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин 1,5 л-тартрат,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин 1 метансульфонат,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин 2 метансульфонат,
- 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин 3 метансульфонат,
- 1-{6-[4-циклопропил-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил]пиридин-3-ил}-1-этилпропилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый сложный эфир.
Тогда как конкретный способ получения соединения по изобретению будет описан детально в разделе «Пример» [Пример получения] ниже как типичный способ получения, после получения соединения по изобретению (2) в соответствии со способом, описанным в WO 2007/142323, с соединения снимается защита обычно применяемым способом и/или превращением в соль одновременно и/или после снятия защиты, чтобы получить соединение по изобретению (1).
Тогда как подробности будут раскрыты в описанном позже в разделе «фармакологический тест», соединение по изобретению (1) продемонстрировало превосходное антиоксидантное действие в системе измерения микросомального перекисного окислении липидов с использованием микросом печени крысы. Другими словами, соединение по изобретению (1) полезно в качестве антиоксиданта. По настоящему изобретению также предусматривается применение соединения, представленного вышеуказанной формулой (1), или его соли для получения антиоксиданта.
Полезное применение антиоксиданта по настоящему изобретению включает не только медицинские, но также косметические, пищевые, промышленные (такие как краски) и т.д. применения. Оно полезно предпочтительно как лекарственное средство, более предпочтительно как лекарственное средство, полезное для профилактики или лечения заболеваний, при которых антиоксидант считается эффективным, особенно предпочтительно как лекарственное средство для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, артериосклероз, инфаркт миокарда, аритмия, хроническая почечная недостаточность, нефрит, гипертензия и гиперлипидемия; заболеваний краниальной нервной системы, таких как интракраниальное кровоизлияние, церебральный инфаркт, субарахноидальное кровоизлияние, ишемическое реперфузионное повреждение, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и деменция; заболеваний пищеварительной системы, таких как язва желудка, воспалительное заболевание кишечника, рефлюкс-эзофагит, язвенный колит, болезнь Крона, диабет, панкреатит, гепатит, цирроз печени и неалкогольный стеатогепатит; заболеваний дыхательной системы, таких как пневмония, эмфизема, легочный фиброз, хроническое обструктивное заболевание легких и астма; воспалительных/аутоиммунных заболеваний, таких как коллагеновая болезнь, ревматизм, болезнь Бехчета и сепсис; кожных заболеваний, таких как атопический дерматит, кожное воспаление, псориаз и ожог; инфекций, таких как герпетическая инфекция и СПИД; рака; антираковой терапии, такой как адриамицин-индуцированная кардиотоксичность; офтальмологических воспалительных заболеваний, таких как воспаление роговицы, конъюнктивит, склерит и блефарит; сухость глаз; птеригий; катаракта; заболеваний глаз, связанные с окислительным стрессом, такие как зрительное утомление; заболеваний сетчатки, таких как возрастная дегенерация желтого пятна, возрастной отек желтого пятна (сухого типа, мокрого типа) и диабетическая ретинопатия; и глаукомы.
Антиоксидант по настоящему изобретению может быть представлен в составе одного препарата и/или смешанного препарата с применением обычно используемой техники, в то время как другой активный ингредиент и/или добавка (предпочтительно, другой фармацевтически приемлемый активный ингредиент и/или добавка) добавляется по мере необходимости.
Антиоксидант по настоящему изобретению может быть введен пациенту перорально или парентерально, когда он применяется для профилактики или лечения заболевания, при котором антиоксидант считается эффективным, и как формы введения перечислены пероральное введение, топическое введение в глаз (например, введение глазных капель, введение в конъюктивальный мешок, введение в стекловидное тело, субконъюктивальное введение и субтеноновое введение), внутривенное введение, трансдермальное введение и т.п., и антиоксидант находится в составе дозированной формы, подходящей для введения, вместе с фармацевтически приемлемой добавкой по мере необходимости. Как дозированная форма, подходящая для перорального введения, перечислены, например, таблетка, капсула, гранула, мелкозернистая гранула, порошок и т.п., и как дозированная форма, подходящая для парентерального введения, перечислены, например, инъекция, глазные капли, глазная мазь, пластырь, гель, интеркалятор и т.п. Их можно получить с использованием обычных методов, которые, как правило, используются в этой области. Антиоксидант по настоящему изобретению также может быть получен в дозированной форме, включающей DDS (СДЛС, систему доставки лекарственного средства), такой как дозированная форма для интраокулярного имплантата и микросферы помимо вышеперечисленных дозированных форм.
Например, таблетка может быть получена с помощью соответствующего выбора и использования эксципиента, такого как лактоза, глюкоза, D-маннит, кальция гидрогенфосфат безводный, крахмал или сахароза; дезинтегранта, такого как карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза кальция, кроскармеллоза натрия, кросповидон, крахмал, частично желированный крахмал, или гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения; смазывающее средство, такое как гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гуммиарабик, крахмал, частично желированный крахмал, поливинилпирролидон или поливиниловый спирт; лубрикант, такой как стеарат магния, стеарат кальция, тальк, водный диоксид кремния или отвержденное масло; покрывающее средство, такое как очищенная сахароза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза или пирролидон; корригирующее вещество, такое как лимонная кислота, аспартам, аскорбиновая кислота или ментол.
Инъекцию можно получать, отбирая и используя по мере необходимости средство, обеспечивающее изотоничность, такое как хлорид натрия; буфер, такой как фосфат натрия; поверхностно-активное вещество, такое как полиоксиэтилен сорбитан моноолеат; загуститель, такой как метилцеллюлоза и т.д.
Глазные капли можно получать, отбирая и используя по мере необходимости средство, обеспечивающее изотоничность, такое как хлорид натрия или концентрированный глицерин; буфер, такой как фосфат натрия или ацетат натрия; поверхностно-активное вещество, такое как полиоксиэтилен сорбитан моноолеат, полиоксил стеарат 40 или полиоксиэтилен-отвержденное касторовое масло; стабилизатор, такой как цитрат натрия или эдетат натрия; и консервант, такой как хлорид бензалкония или парабен, и pH может варьировать в пределах приемлемого для офтальмического состава, и, как правило, предпочтительно в пределах от 4 до 8. Также глазную мазь можно получать, используя обычно используемую основу, такую как так как белый петролатум или парафиновое масло.
Интеркалятор можно получать, перетирая и смешивая биодеградируемые полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксивиниловый полимер или полиакриловая кислота вместе, с активным ингредиентом с последующим формованием под давлением полученного порошка, и эксципиент, связывающее средство, стабилизатор и преобразователь pH можно использовать по мере необходимости.
Состав для интраокулярного имплантата можно получать, используя биодеградируемый полимер, например, биодеградируемый полимер, такой как полимолочная кислота, полигликолевая кислота, сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты, или гидроксипропилцеллюлозу.
Доза антиоксиданта по настоящему изобретению может варьировать соответствующим образом в зависимости от дозированной формы, тяжести состояния, возраста, массы тела пациента, которому вводится действующее вещество, решения врача и т.д., однако в случае перорального введения, как правило, от 0,01 до 5000 мг, предпочтительно от 0,1 до 2500 мг и более предпочтительно от 0,5 до 1000 мг можно вводить в сутки взрослому однократной дозой или в несколько приемов. В случае инъекции, как правило, от 0,0001 до 2000 мг можно вводить взрослому однократной дозой или в несколько приемов. Далее, в случае глазных капель или интеркалятора, вещество, содержащее активный ингредиент с концентрацией от 0,000001 до 10% (масс./об.), предпочтительно от 0,00001 до 1% (масс./об.), более предпочтительно от 0,0001 до 0,1% (масс./об.) можно вводить один или несколько раз в сутки. В случае пластыря, пластырь, содержащий от 0,0001 до 2000 мг, может быть прикреплен к взрослому, и в случае состава для интраокулярного имплантата, состав для интраокулярного имплантата, содержащий 0,0001 до 2000 мг для взрослого может быть имплантирован в глаз.
Примеры получения, примеры фармакологического теста и примеры дозированных форм, представленные ниже, даны для лучшего понимания по настоящему изобретению, а не для ограничения объема настоящего изобретения.
Примеры получения
<Пример 1: Синтез 1-{6-[4-циклопропил-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил]пиридин-3-ил}-1-этилпропилкарбамидной кислоты трет-бутилового сложного эфира>
В раствор 4-циклопропил-1-(тетрагидропиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборанил-1H-индазола (130 г, 353 ммоль, см. WO 2007/142323) в толуоле (720 г) добавляли этанол (140 мл), воду (140 мл), фосфат калия дигидрат (230 г, 933 ммоль) и 2-бромо-5-(1-трет-бутоксикарбониламино-1-этилпропил)пиридин (100 г, 291 ммоль, см. WO 2005/035506) в потоке газа аргона. Реакционный раствор аэрировали в течение 10 минут с газом аргоном. Затем в потоке газа аргона добавляли 20% масс. трициклогексилфосфин/толуол раствор (10 мл, 6,22 ммоль) и ацетат палладия (700 мг, 3,11 ммоль), и нагревали и перемешивали при 75°C в течение 6 часов.
После окончания реакции в реакционный раствор добавляли воду (200 мл) и разделяли. Органический слой промывали насыщенным физиологическим раствором (300 мл) и прогоняли через целит (торговое название) (20 г) и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гептан (1000 мл) и полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали гептаном. Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении при 48°C, чтобы получить 1-{6-[4-циклопропил-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил]пиридин-3-ил)-1-этилпропилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый сложный эфир (пример соединения 1) (104 г), представленный следующей формулой, в виде белого порошка (выход 66%).
Figure 00000006
Масс-спектр (CI, масса/заряд): 505([M+H]+).
1H-ЯМР спектр (CDCl3): δ 0,50-0,55 (м, 2H), 0,75-0,87 (м, 8H), 1,40 (уш.с, 9H), 1,63-2,37 (м, 10H), 2,53-2,66 (м, 1H), 3,71-3,79 (м, 1H), 4,01-4,07 (м, 1H), 4,81 (уш.с, 1H), 5,72 (дд, J=9,3, 2, 7, 1H), 7,47-7,59 (м, 3H), 7,68 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,69 (дд, J=2,4, 0,7 Гц, 1H).
<Пример 2: Синтез 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин гидрохлорида>
К 1-{6-[4-циклопропил-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил]пиридин-3-ил}-1-этилпропилкарбамидной кислоты трет-бутиловому сложному эфиру (Пример соединения 1, 100 г, 198 ммоль) добавляли этанол (250 мл), воду (11 мл) и 38% масс. раствор хлористого водорода в этаноле (179 мл) и перемешивали при температуре от 30 до 43°C в течение 5 часов в потоке газа аргона.
Реакционный раствор охлаждали до 12°C, перемешивали в течение 0,3 часа при той же температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, и затем промывали этанолом (100 мл). К полученному твердому веществу (90 г) добавляли этанол (270 мл) и нагревали до 75°C. Затем добавляли воду (35 мл) и нагревали и перемешивали в течение 0,5 часа. Реакцию охлаждали до 10°C и полученное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали этанолом (200 мл) и затем сушили при 40°C в течение 10 часов, чтобы получить белое твердое вещество (71 г).
К полученному твердому веществу (70 г) добавляли смешанный раствор (234 мл) этанола/воды = 2/1 (об./об.) и нагревали и перемешивали при температуре от 70°C до 75°C в течение 0,5 часов в потоке газа аргона. Реакцию охлаждали до 10°C, осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали 90 мл этанола. Сушкой при 50°C в течение 2 часов 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин гидрохлорид (Пример соединения 2) (46 г) получали в виде белого порошка (выход 62%).
Температура плавления: >250°C (разложение).
Масс-спектр (CI, масса/заряд): 321([M+H]+).
1H-ЯМР спектр (CD3OD): δ 0,44-0,50 (м, 2H), 0,97-1,04 (м, 8H), 2,16-2,54 (м, 5H), 7,58-7,69 (м, 2H), 8,38-8,41 (м, 2H), 8,73 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 9,02 (дд, J=2,4, 0,5 Гц, 1H).
<Пример 3: Синтез 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин гидробромида>
К 1-{6-[4-циклопропил-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил]пиридин-3-ил}-1-этилпропилкарбамидной кислоты трет-бутиловому сложному эфиру (Пример соединения 1, 2,1 г, 4,2 ммоль) добавляли этанол (20 мл) и 48% масс. раствора бромида водорода (10 мл), нагревали и перемешивали в течение 4 часов при 40°C. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и к остатку добавляли при 50°C этанол (10 мл) и воду (2 мл). После охлаждения водным льдом осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали этанолом, чтобы получить белое твердое вещество (883 мг).
К полученному белому твердому веществу (530 мг) добавляли этанол (5 мл) и воду (200 мкл) и нагревали и перемешивали при 70°C в течение 0,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали этанолом и затем сушили при 60°C в течение 1,25 часа, чтобы получить 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин гидробромид (Пример соединения 3) (273 мг) в виде белого порошка (выход 22%).
Температура плавления: >221-223°C (разложение).
Масс-спектр (CI, масса/заряд): 321([M+H]+).
1H-ЯМР спектр (CD3OD): δ 0,45-0,50 (м, 2H), 0,97-1,04 (м, 8H), 2,17-2,53 (м, 5H), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,65-7,69 (м, 1H), 8,39-8,42 (м, 2H), 8,72 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 9,02 (дд, J=2,4, 0,5 Гц, 1H).
<Пример 4: Синтез 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламина>
К 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин гидрохлориду (Пример соединения 2, 30,0 г, 76,3 ммоль) добавляли н-бутанол (300 мл) и 4M водный раствор гидроксида натрия (370 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Органический слой разделяли, промывали водой (150 мл) и затем органический слой концентрировали, чтобы получить твердое вещество (22,6 г).
К полученному твердому веществу (22,6 г) добавляли метанол (160 мл) и увеличивали температуру до 60°C. Воду (160 мл) добавляли при той же температуре, и после перемешивания в течение 0,5 часов, перемешивание проводили в течение 1 часа при температуре от 10 до 15°C. После фильтрации реакционного раствора полученное твердое вещество промывали смешанным холодным раствором (46 мл) метанола/воды = 1/1 (об./об.). Сушкой в течение 11 часов при 80°C при пониженном давлении 1-[6-(4-циклопропил)-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин (Пример соединения 4) (21,5 г), представленный следующей формулой, получали в виде белого порошка (выход 88%):
Figure 00000007
Температура плавления: 208°C.
Масс-спектр (CI, масса/заряд): 321 ([M+H]+).
1H-ЯМР спектр (CD3OD): δ 0,41-0,47 (м, 2H), 0,79-0,86 (м, 8H), 1,75-2,04 (м, 4H), 2,28-2,37 (м, 1H), 7,42-7,49 (м, 2H), 7,62 (дд, J=8,3, 0,7.Гц, 1H), 7,93 (дд, J=8,3, 2,4.Гц, 1H), 8,24 (д, J=0,7 Гц, 1H), 8,67 (дд, J=2,4, 0,7 Гц, 1H).
<Пример 5: Синтез 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин L-тартрата>
К раствору 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламина (Пример соединения 4, 4,0 г, 12 ммоль) в этаноле (160 мл) добавляли по каплям раствор L-винной кислоты (2,8 г, 19 ммоль) в этаноле (85 мл) при комнатной температуре в течение 0,5 часа и перемешивали при той же температуре в течение 0,67 часа. Реакционный раствор охлаждали до 10°C и осажденное твердое вещество собирали фильтрацией. После промывания этанолом (40 мл) твердое вещество сушили при пониженном давлении при 40°C в течение 1 часа, затем температуру повышали до 60°C и сушили при пониженном давлении в течение 11 часов, чтобы получить 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин L-тартрат (Пример соединения 5) (5,4 г) в виде белого твердого вещества (выход 92%).
Температура плавления: 215-216°C.
Масс-спектр (CI, масса/заряд): 321([M+H]+).
1H-ЯМР спектр (CD3OD): δ 0,41-0,46 (м, 2H), 0,83-0,89 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,4 Гц, 6H), 2,10 (дкв., J=14,8, 7,4 Гц, 2H), 2,26 (дкв., J=14,8, 7,4 Гц, 2H), 2,34-2,42 (м, 1H), 4,40 (с, 2H), 7,46-7,52 (м, 2H), 7,81 (дд, J=8,3, 0,5 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=8,3, 2,7 Гц, 1H), 8,27 (д, J=0,7 Гц, 1H), 8,66-8,67 (м, 1H).
<Пример 6: Синтез 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин малеата>
К раствору малеиновой кислоты (11 мг, 0,095 ммоль) в тетрагидрофуране (110 мкл) добавляли раствор 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин (Пример соединения 4, 10 мг, 0,031 ммоль) в тетрагидрофуране (800 мкл) и оставляли на 6 суток при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении при 50°C, чтобы получить 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин малеат (Пример соединения 6) (11 мг) в виде белого твердого вещества (выход 71%).
Температура плавления: 174-178°C.
1H-ЯМР спектр (CD3OD): δ 0,41-0,46 (м, 2H), 0,83-0,90 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,5 Гц, 6H), 2,10 (д.кв., J=14,8, 7,5 Гц, 2H), 2,21-2,42 (м, 3H), 6,27 (с, 3H), 7,46-7,53 (м, 2H), 7,82 (дд, J=8,5, 0,6 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=8,5, 2,7 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,65-8,66 (м, 1H).
<Пример 7: Синтез 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин фумарата>
К раствору фумаровой кислоты (11 мг, 0,095 ммоль) в тетрагидрофуране (275 мкл) добавляли раствор 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламина (Пример соединения 4, 10 мг, 0,031 ммоль) в тетрагидрофуране (667 мкл) и оставляли на 3 суток при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении при 50°C, чтобы получить 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин фумарат (Пример соединения 7) (8,8 мг) в виде белого твердого вещества (выход 75%).
Температура плавления: 257°C.
1H-ЯМР спектр (CD3OD): δ 0,41-0,46 (м, 2H), 0,82-0,94 (м, 8H), 1,94-2,07 (м, 2H), 2,18 (д.кв., J=14,8, 7,3 Гц, 2H), 2,31-2,41 (м, 1H), 6,68 (с, 1H), 7,45-7,51 (м, 2H), 7,76 (дд, J=8,3, 0,7 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 8,26 (д, J=0,7 Гц, 1H), 8,66 (дд, J=2,4, 0,7 Гц, 1H).
<Пример 8: Синтез 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин сукцината>
К раствору янтарной кислоты (11 мг, 0,093 ммоль) в тетрагидрофуране (275 мкл) добавляли раствор 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламина (Пример соединения 4, 10 мг, 0,031 ммоль) в тетрагидрофуране (667 мкл) и оставляли на 6 суток при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении при 50°C, чтобы получить 1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этилпропиламин сукцинат (Пример соединения 8) (6,9 мг) в виде белого твердого вещества (выход 58%).
Температура плавления: 218°C.
1H-ЯМР спектр (CD3OD): δ 0,41-0,46 (м, 2H), 0,82-0,90 (м, 8H), 1,94 (д.кв., J=14,6, 7,3 Гц, 2H), 2,11 (д.кв., J=14,6, 7,3 Гц, 2H), 2,30-2,40 (м, 1H), 2,51 (с, 2H), 7,44-7,51 (м, 2H), 7,72 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 8,25 (д, J=0,7 Гц, 1H), 8,66 (д, J=2,4 Гц, 1H).
Пример фармакологического теста
1. Тест антиоксидантного действия в микросомах печени крысы
Антиоксидантное действие тестируемого соединения оценивали с использованием системы измерения перекисного окисления липидов в микросомах. Этот тест определяет количество реактивных соединений тиобарбитуровой кислоты (TBARS), которые получают в ходе реакции перекисного окисления липидов, обусловленной добавлением никотинамидадениндинуклеотидфосфорной кислоты и сернокислого железа к микросоме. К этой системе добавляют тестируемое соединение и оценивают действие подавления тестируемым веществом образования TBARS как антиоксидантное действие. Этот способ представляет собой общий способ для измерения антиоксидантного действия соединения или ему подобных. (Ссылочная документация: Yakugaku Zasshi 119, 93-99 (1999), Biochimica et Biophysics Acta, 1046, (1990) 207-213, Chemistry & Biology Experiment line 2, lipid peroxidation experimental method (Hirokawa shoten).)
<Приготовление реагентов для тестирования антиоксидантного действия, приготовление раствора тестируемого соединения и способ оценки>
Приготовление реагентов
Приготовление буферного раствора
Буферный раствор был приготовлен перемешиванием для получения 25 мМ трис(гидроксиметил)аминометана (Трис) (pH 7,4) и 150 мМ хлорида калия (KCl).
2) Приготовление 5 мМ раствора сернокислого железа
Сернокислое железо (FeSO4•7H2O) растворяли в дистиллированной воде, чтобы приготовить 5 мМ раствор.
3) Приготовление раствора 50 мМ никотинамидадениндинуклеотидфосфорной кислоты
Никотинамидадениндинуклеотидфосфорную кислоту (НАДФ) растворяли в дистиллированной воде, чтобы приготовить 50 мМ раствор.
4) Приготовление 200 мМ раствора этилендиаминтетрауксусной кислоты
Этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) растворяли в дистиллированной воде, чтобы приготовить 200 мМ раствор.
5) Микросома печени крысы
Использовали пять мкл коммерчески доступной микросомы печени крысы [XENOTECH, номер по каталогу R1000 (20 мг белок/мл)].
Приготовление раствора тестируемого соединения
Как тестируемое соединение использовали соединение A, которое представляет собой соединение по изобретению [1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-этиленпропиламин гидрохлорид (Пример соединения 2)], и соединение B, имеющее сходную структуру соединения [1-[6-(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-метилэтиламин гидрохлорид (синтезированное в соответствии со способом, описанным в Европейской Патентной публикации No. 1679308)]. Десять мМ растворов тестируемого соединения было приготовлено растворением 1,3 мг соединения A в 0,315 мл диметилсульфоксида (ДМСО) и растворением 2,15 мг соединения B в 0,554 мл диметилсульфоксида (ДМСО):
Figure 00000008
Способ оценки
1) Раствор тестируемого соединения (5 мкл) помещали в реакционную пробирку.
2) Раствор буфера (480 мкл) помещали в реакционную пробирку.
3) Затем в каждую реакционную пробирку добавляли 5 мкл микросом печени крысы, перемешанных и предварительно выдержанных в термостате (37°C) в течение 5 минут.
4) 50 мМ раствор никотинамидадениндинуклеотидфосфорной кислоты (5 мкл) добавляли в каждую реакционную пробирку, так что конечная концентрация составляла 500 мкМ.
5) Раствор 5 мМ сернокислого железа (5 мкл) добавляли в каждую реакционную пробирку, так что конечная концентрация составляла 50 мкМ, и реакция начиналась.
6) Дав реакции пройти в течение 20 минут, в каждую реакционную пробирку добавляли 200 мМ раствор этилендиаминтетрауксусной кислоты (25 мкл), так что конечная концентрация составляла 10 мМ, чтобы остановить реакцию, и оставляли в ледяной воде.
7) Уровень образования побочных продуктов перекисного окисления липидов (TBARS) в растворе после окончания реакции измеряли, используя коммерчески доступный измерительный комплект для TBARS [Cayman, номер по каталогу 10009055].
Как группу реакций нелипидного перекисного окисления, тест проводили, добавляя дистиллированную воду вместо никотинамидадениндинуклеотидфосфорной кислоты и сернокислого железа, и измеряли уровень образования TBARS. Количество примеров каждой группы n=2 и уровень подавления образования TBARS (%) рассчитывали из среднего значения n=2 в соответствии со следующей формулой 1 и IC50 тестируемого соединения измеряли с помощью нелинейной регрессии пакета статистического анализа (EXSAS).
Формула 1
уровень подавления образования TBARS (%)=[1-(Tx-T0)/(Tn-T0)]×100
где T0: TBARS-уровень образования в группе реакций нелипидного перекисного окисления (мкМ);
Tn: TBARS-уровень образования в группе с добавленным контрольным раствором (мкМ);
Tx: TBARS-уровень образования в группе с добавленным тестируемым соединением (мкМ).
Способ добавления соединения
- Группа с добавленным тестируемым соединением: добавляли раствор соединения, растворенный в растворе диметилсульфоксида (ДМСО).
- Группа с добавленным контрольным раствором и группа нелипидного перекисного окисления: добавляли раствор диметилсульфоксида (ДМСО).
Таблица 1
  IC50
Соединение A 3,8 мкМ
Соединение B >100 мкМ
Обсуждение
По этим результатам, соединение А продемонстрировало сильное антиоксидантное действие. С другой стороны, соединение B не продемонстрировало сильного антиоксидантного действия, хотя и обладает структурой, сходной со структурой соединения A.
Примеры дозированных форм
Лекарственное средство по настоящему изобретению будет описано более конкретно с помощью описания примеров лекарственных форм, однако следует отметить, что настоящее изобретение не будет ограничено только этими примерами дозированных форм.
Пример дозированной формы 1: таблетка
В 100 мг,
Соединение A 1 мг
Лактоза 66,4 мг
Кукурузный крахмал 20 мг
Карбоксиметилцеллюлоза кальция 6 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 6 мг
Стеарат магния 0,6 мг
Соединение A и лактозу перемешивают в смесительной установке, к смеси добавляют карбоксиметилцеллюлозу кальция и гидроксипропилцеллюлозу и гранулируют, и полученные гранулы регулируются по размеру частиц после сушки, и к отрегулированным по размеру частиц гранулам добавляют стеарат магния и перемешивают с последующим таблетированием в таблетирующей машине. Далее, варьируя количество добавляемого соединения А, можно приготовить таблетку, содержащую 0,1 мг, 10 мг или 50 мг в 100 мг.
Пример дозированной формы 2: глазная мазь
В 100 г:
Соединение A 0,3 г
Парафиновое масло 10,0 г
Белый вазелин в достаточном количестве
Чтобы равномерно расплавить белый вазелин и парафиновое масло, добавляют соединение A, хорошо перемешивают и затем постепенно остужают, чтобы приготовить глазную мазь. Варьируя количество добавляемого соединения А, можно приготовить глазную мазь с концентрацией 0,05% (масс./масс.), 0,1% (масс./масс.), 0,5% (масс./масс.) или 1% (масс./масс.).
Пример дозированной формы 3: инъекция
В 10 мл:
Соединение A 10 мг
Хлорид натрия 90 мг
Полисольват 80 в достаточном количестве
Стерильная очищенная вода в достаточном количестве
Соединение A и хлорид натрия добавляют к стерильной очищенной воде, чтобы приготовить инъекцию. Варьируя количество добавляемого соединения А, можно приготовить инъекцию, содержащую 0,1 мг, 10 мг или 50 мг в 10 мл.
Пример дозированной формы 4: глазные капли
в 100 мл
Соединение A 10 мг
Хлорид натрия 900 мг
Полисольват 80 в достаточном количестве
Двунатриевый гидрогенфосфат в достаточном количестве
Натриевый дигидрогенфосфат в достаточном количестве
Стерильная очищенная вода в достаточном количестве
К стерильной очищенной воде добавляют Соединение A и другие ингредиенты, как описано выше, и хорошо перемешивают, чтобы приготовить глазные капли. Варьируя количество добавляемого соединения А, можно приготовить глазные капли с концентрацией 0,05% (масс./об.), 0,1% (масс./об.), 0,5% (масс./об.) или 1% (масс./об.).
Следует понимать, что варианты осуществления и примеры, описываемые в настоящем документе, даются для примера, а не для ограничения во всех отношениях. Объем по настоящему изобретению определен скорее формулой, чем приведенным выше описанием, и следует понимать, что любые модификации с эквивалентными значениями и объемами формул включены.
Промышленная применимость
Соединение по изобретению (1) показало превосходное антиоксидантное действие в системе измерения микросомального перекисного окислении липидов с использованием микросом печени крысы. Таким образом, соединение по изобретению (1) полезно в качестве антиоксиданта.

Claims (4)

1. Антиоксидант, содержащий соединение, представленное следующей формулой (1), или его соль в качестве активного ингредиента:
Figure 00000009
2. Соединение, представленное следующей формулой (1), или его соль:
Figure 00000010
3. Соединение, представленное следующей формулой (2), или его соль:
Figure 00000011

(где Воc представляет трет-бутоксикарбонильную группу, и ТНР представляет тетрагидропиранильную группу).
4. Применение соединения, представленного, по меньшей мере, одной следующей формулой (1) или его фармацевтически приемлемой солью, для получения антиоксиданта:
Figure 00000012
RU2012157189/04A 2010-05-27 2011-05-26 Новое производное индазола или его соль и промежуточное соединение для их получения, а также антиоксидант с их использованием, и применение производных индазола или его соли RU2518076C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010121822 2010-05-27
JP2010-121822 2010-05-27
PCT/JP2011/062071 WO2011149011A1 (ja) 2010-05-27 2011-05-26 新規インダゾール誘導体またはその塩およびその製造中間体、ならびに、それを用いた抗酸化剤、インダゾール誘導体またはその塩の使用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2518076C1 true RU2518076C1 (ru) 2014-06-10

Family

ID=45003997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012157189/04A RU2518076C1 (ru) 2010-05-27 2011-05-26 Новое производное индазола или его соль и промежуточное соединение для их получения, а также антиоксидант с их использованием, и применение производных индазола или его соли

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8816092B2 (ru)
EP (1) EP2578219B1 (ru)
JP (1) JP5824872B2 (ru)
KR (1) KR20130119846A (ru)
CN (1) CN102939087B (ru)
AR (1) AR085178A1 (ru)
AU (1) AU2011259275B2 (ru)
CA (1) CA2800724A1 (ru)
ES (1) ES2526323T3 (ru)
RU (1) RU2518076C1 (ru)
TW (1) TWI476188B (ru)
WO (1) WO2011149011A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6464090B2 (ja) * 2012-10-11 2019-02-06 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー パーソナルケア組成物のためのグリオキサールを含まないセルロース誘導体
IL299303A (en) * 2021-02-25 2023-02-01 Aptabio Therapeutics Inc New hacking derivatives

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1679308A1 (en) * 2003-10-15 2006-07-12 Ube Industries, Ltd. Novel indazole derivative
EP1870099A1 (en) * 2005-04-13 2007-12-26 Ube Industries, Ltd. Protective agent for retinal neuronal cell comprising indazole derivative as active ingredient
RU2339624C2 (ru) * 2002-12-12 2008-11-27 Авентис Фарма С.А. Производные аминоиндазолов и их применение в качестве ингибиторов киназ

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200409759A (en) 2002-09-25 2004-06-16 Wyeth Corp Substituted 4-(indazol-3-yl)phenols
CA2653424A1 (en) 2006-06-08 2007-12-13 Ube Industries, Ltd. Novel indazole derivative having spiro ring structure in side chain
SI2176231T1 (sl) * 2007-07-20 2017-01-31 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituirani indazolni derivati, aktivni kot kinazni inhibitorji

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2339624C2 (ru) * 2002-12-12 2008-11-27 Авентис Фарма С.А. Производные аминоиндазолов и их применение в качестве ингибиторов киназ
EP1679308A1 (en) * 2003-10-15 2006-07-12 Ube Industries, Ltd. Novel indazole derivative
EP1870099A1 (en) * 2005-04-13 2007-12-26 Ube Industries, Ltd. Protective agent for retinal neuronal cell comprising indazole derivative as active ingredient

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Kojima K. et al.: "Direct effects of hydrogen peroxide on airway smooth muscle tone: Roles of Ca influx and Rho-kinase" European Journal of Pharmacology, Elsevier science 2007, vol.556, no.1-3, p.151-156. Yoshizo Chiba et al.: "Activation of Rho is involved in the mechanism of hydrogen-peroxide-induced lung edema in isolated perfused rabbit lung" MICROVASCULAR RESEARCH 2001, vol.62, no.2, p.164-171 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012006920A (ja) 2012-01-12
KR20130119846A (ko) 2013-11-01
CN102939087B (zh) 2015-09-23
EP2578219A1 (en) 2013-04-10
JP5824872B2 (ja) 2015-12-02
AU2011259275A1 (en) 2013-01-10
CA2800724A1 (en) 2011-12-01
AR085178A1 (es) 2013-09-18
US20130102787A1 (en) 2013-04-25
TW201204710A (en) 2012-02-01
TWI476188B (zh) 2015-03-11
EP2578219A4 (en) 2013-11-13
CN102939087A (zh) 2013-02-20
WO2011149011A1 (ja) 2011-12-01
ES2526323T3 (es) 2015-01-09
US8816092B2 (en) 2014-08-26
EP2578219B1 (en) 2014-10-01
AU2011259275B2 (en) 2014-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1513826B1 (en) New indolylpiperidine derivatives as potent antihistaminic and antiallergic agents
JP6367187B2 (ja) Ｎ−［（ｒ）−１−［（ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニルエチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド塩酸塩の多形体
AU2015352193A1 (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors,
AU2009231258A1 (en) Compounds for treating muscular dystrophy
MX2011002825A (es) Compuestos heterociclicos de carboxamida.
TW201326138A (zh) 犬尿胺酸－３－單氧化酶抑制劑、其醫藥組成物及其使用方法
CN106103446A (zh) 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物
TW201100400A (en) Piperazine compound capable of inhibiting prostaglandin d synthase
TW200804348A (en) Quinazolines useful as modulators of voltage gated ion channels
WO2018186365A1 (ja) リードスルー誘導剤およびその医薬用途
EP3344618A1 (de) Substituierte oxopyridin-derivate
TW201217335A (en) Prostaglandin d synthase inhibitory piperidine compounds
WO2007039578A1 (en) Imidazolyl-substituted azabenzophenone compounds
RU2518076C1 (ru) Новое производное индазола или его соль и промежуточное соединение для их получения, а также антиоксидант с их использованием, и применение производных индазола или его соли
TW200924774A (en) Fused pyrrolidine 1,2,4-triazole derivatives as modulators of mGluR5
NZ544006A (en) Substituted diketopiperazines and their pharmaceutical use as oxytocin antagonists
CN105283452A (zh) 新的四唑酮衍生物
US20170174633A1 (en) Pyrazole compounds selective for neurotensin 2 receptor
JP2012006919A (ja) 新規インダゾール誘導体またはその塩およびその製造中間体、ならびに、それを用いた網脈絡膜変性疾患の予防または治療剤
US11905231B1 (en) Solid forms, salts and polymorphs of anti-fibrotic compounds
EP2293793A1 (en) 2,5-disubstituted imidazo[4,5-c]pyridines for treating muscular dystrophy

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160527