DE112009000268T5

DE112009000268T5 - Prasugrel-Salze mit verbesserten Eigenschaften

Info

Publication number: DE112009000268T5
Application number: DE112009000268T
Authority: DE
Inventors: Karlheinz Dr. Doser
Original assignee: Karl O Helm AG
Current assignee: Karl O Helm AG
Priority date: 2008-02-06
Filing date: 2009-01-27
Publication date: 2011-06-01
Also published as: EP2257556A1; WO2009098142A1; US20110003847A1

Abstract

Säureadditionssalz von 2-Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin mit Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure.

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Salze von Prasugrel mit verbesserten physikalischen und pharmazeutischen Eigenschaften und einem verbesserten Toxizitätsprofil.
Hintergrund der Erfindung
Prasugrel ist eine Thienopyridinverbindung der Formel I, die sich gegenwärtig in der Phase III der klinischen Entwicklung zur Behandlung von Thrombosen und verwandten Krankheiten befindet.
Der chemische Name für Prasugrel ist 2-Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin. Diese Verbindung hat ein asymetrisches Kohlenstoffatom im Molekül (C-7) und existiert deshalb in Form von zwei Enantiomeren. Prasugrel ist eine Base und bildet Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren.
Die Herstellung von Prasugrel und anderen Tertrahydrothienopyridinen wird ebenso wie deren Verwendung für die Hemmung der Thrombocytenaggregation und die Behandlung und Prophylaxe von Thrombosen und Embolie in EP 0542 411 B1 beschrieben.
EP 0785 205 B1 offenbart 2-Silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, welche als Zwischenprodukte zur Synthese von Tetrahydrothienopyridinen wie Prasugrel brauchbar sein sollen.
US 6,693,115 beschreibt die Herstellung von Säureadditionssalzen von Prasugrel mit Salzsäure und Maleinsäure. Das Hydrochlorid ist bevorzugt. Diese Salze sollen eine exzellente orale Absorption, Metabolisierung zu der aktiven Verbindung, niedrige Toxizität und exzellente Lagerungs- und Verarbeitungsstabilität aufweisen. Es wird berichtet, dass die Salze Wasser aufnehmen und Hydrate bilden.
Gemäß WO 2006/135605 haben das HCl- und das Maleat-Salz von Prasugrel ein verbessertes Stabilitätsprofil, verglichen mit anderen Salzen und der freien Base. Trotzdem zersetzt sich Prasugrel-HCl, wenn es längere Zeit Luft und Feuchtigkeit ausgesetzt wird. Deshalb wird geraten, eine luft- und feuchtigkeitsundurchlässige, gasinertierte Blisterverpackung zu verwenden.
Weiterhin ist allgemein bekannt, dass HCl-Salze korrosiv sind, und Maleatsalze anfällig für Nebenreaktionen während der Lagerung sind (P. H. Stahl, C. G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts, Wiley-VCH, Weinheim, 2002). Deshalb besteht ein Bedarf an Prasugrelsalzen und -formulierungen mit verbesserter Stabilität.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt neue Säureadditionssalze von 2-Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin (Prasugrel) zur Verfügung, welche verbesserte physikalische und pharmazeutische Eigenschaften aufweisen und die ein verbessertes toxikologisches Profil zeigen. Im Besonderen bezieht sich die Erfindung auf Säureadditionssalze von Prasugrel mit schwefelhaltigen Säuren wie Schwefelsäure und Sulfonsäuren, vorzugsweise Sulfonsäuren und besonders bevorzugt Alkylsulfonsäuren und Arylsulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 2-Naphtalinsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Formulierungen, die eine pharmazeutisch wirksame Menge von einem oder mehreren Säureadditionssalzen von Prasugrel mit Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure enthalten, ebenso wie Methoden zur Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten, bei denen man eine, eine derartige Zusammensetzung enthaltende Formulierung an einen Patienten verabreicht.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Säureadditionssalze von 2-Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin mit schwefelhaltigen Säuren, wie Schwefelsäuren und vorzugsweise Sulfonsäuren, besonders bevorzugt Alkylsulfonsäuren oder Arylsulfonsäuren, und betrifft Medikamente, welche diese Säureadditionssalze von Prasugrel enthalten.
Der Säurerest der Säureadditionssalze von 2-Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin ist bevorzugt eine Sulfonsäure, besonders bevorzugt Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Ethan-1,2-disulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure. Additionssalze von unsubstituierten Arylsulfonsäuren sind besonders bevorzugt, im Besonderen die Additionssalze mit Benzolsulfonsäure oder 2-Naphthalinsulfonsäure. Die resultierenden Säureadditionssalze sind das Mesylat (Methansulfonsäure), Esylat (Ethansulfonsäure), Edysilat (Ethan-1,2-disulfonsäure), Sethionat (2-Hydroxyethansulfonsäure), Besylat (Benzolsulfonsäure), Tosylat (p-Toluolsulfonsäure), Napsylat (2-Naphthalinsulfonsäure) und das Napadisylat (Naphthalin-1,5-disulfonsäure).
2-Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin (Prasugrel) hat die folgende Strukturformel:
Säureadditionssalze von Prasugrel haben ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül, und jede Verbindung kann in zwei Isomeren mit R- und S-Konfiguration existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst die individuellen Isomere und Mischungen dieser Isomere in beliebigen Verhältnissen, wie zum Beispiel das Racemat. Ein optisch aktives Isomer der erfindungsgemäßen Säureadditionssalze von 2-Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin kann hergestellt werden, indem ein optisch aktives Startmaterial eingesetzt wird, oder es wird aus einer racemischen Mischung von synthetisch hergestellten Säureadditionssalzen des 2-Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridins durch eine konventionelle optische Trennung isoliert.
Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze von Prasugrel können in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels hergestellt werden, bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, indem 2-Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin zu Schwefelsäure oder bevorzugt zu einer Sulfonsäure gegeben wird, zum Beispiel durch Zugabe von 2-Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin zu einer Sulfonsäure. 2-Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin wird bevorzugt durch eine Methode synthetisiert, die in EP 0 542 411 B1 oder US 6,693,115 beschrieben ist. Die Salze können auch in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels hergestellt werden, indem Schwefelsäure oder vorzugsweise eine Sulfonsäure zu 2-Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin tropfenweise zugegeben wird. Wenn verfügbar, können in diesem Verfahren Impfkristalle des besagten Salzes zugegeben werden. Die Menge an Saure, die zugegeben wird, reicht von 0,1 bis 2,0 Äquivalenten, vorzugsweise von 0,5 bis 1,5 und besonders bevorzugt von 0,8 bis 1,2 Äquivalenten an Saure.
Das Lösungsmittel, das in der obigen Reaktion verwendet wird, ist nicht speziell eingeschränkt, solange es keinen negativen Effekt auf die Reaktion hat und es die Startmaterialien in einem gewissen Umfang lösen kann. Beispiele solcher Lösungsmittel umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Heptan, Linguloin oder Petrolether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; Etherderivate, wie Diethyethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, oder Di(ethylenglycol)dimethylether; Ketonderivate, wie Aceton, Methylethylketon oder Diethylketon; Esterderivate, wie Ethylacetat, Propylacetat oder Butylacetat; Carbonsäurederivate, wie Essigsäure oder Propionsäure; oder Nitrilderivate, wie Acetonitril oder Propionitril. Bevorzugte Lösungsmittel sind nichthalogenierte Lösungsmittel, besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole, Ketone, Ester und Ether, ganz besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Ketone. Aceton ist das am meisten bevorzugte Lösungsmittel.
Die Reaktionstemperatur kann abhängig vom Reagens, vom Lösungsmittel und dergleichen variieren und beträgt üblicherweise von –20°C bis 100°C, bevorzugt von 0°C bis 70°C.
Die Reaktionszeit kann abhängig vom Reagens, vom Lösungsmittel, der Reaktionstemperatur und dergleichen variieren und beträgt üblicherweise von 5 Minuten bis zu 10 Stunden, vorzugsweise von 10 Minuten bis 5 Stunden.
Die Reaktion wird vorzugsweise ausgeführt durch die Zugabe von 2-Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin zu einer Lösung einer Sulfonsäure in Aceton zwischen 0 und 70°C und anschließendes Stehenlassen bei dieser Temperatur für 30 Minuten bis 48 Stunden. Alternativ wird die Reaktion durchgeführt, indem die notwendige Menge an Sulfonsäure zu einer Lösung von 2-Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin in Aceton zwischen 0 und 70°C zugegeben oder tropfenweise zugegeben wird, und anschließendes Stehenlassen bei dieser Temperatur für 30 Minuten bis 48 Stunden. Die Kristallisation des Salzes kann beschleunigt werden, indem Impfkristalle zugegeben werden und/oder die Temperatur auf zum Beispiel –20°C gesenkt wird.
Prasugrel-Säureadditionsalze gemäß der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden, indem der Säurerest eines Salzes durch einen anderen Säurerest ausgetauscht wird.
Nach der Reaktion kann das Säureadditionssalz des Prasugrels aus der Reaktionsmischung durch konventionelle Methoden isoliert werden. Um das gewünschte Produkt zu gewinnen, werden zum Beispiel nach der Reaktion die resultierenden Kristalle durch Filtration abgetrennt oder das Lösungsmittel der Reaktionsmischung wird abgedampft. Wenn notwendig kann das Produkt durch Umkristallisation, Umfällung oder durch Chromatographie gereinigt werden.
Es wurde durch die jetzigen Erfinder überraschend gefunden, dass Prasugrelsalze in ihrer Toxizität gegenüber Säugern differieren. Die Salze von Sulfonsäuren zeigten eine niedrigere Toxizität als andere Salze. Im Besonderen wurde für das Salz der Benzolsulfonsäure (Besylat) eine sehr geringe Toxizität gefunden. Obwohl die exakten Ursachen für diese geringe Toxizität noch nicht gefunden wurden, wird angenommen, dass dieser Effekt durch eine unterschiedliche Löslichkeit der Salze zustande kommt. Die Toxizität und der Sicherheitsbereich von Prasugrel kann somit kontrolliert werden, indem die Löslichkeit seiner Salze variiert wird. Es wurde gefunden, dass Salze mit niedrigerer Löslichkeit weniger toxisch sind. Es wurde besonders überraschend gefunden, dass Additionssalze von Sulfonsäuren mit Prasugrel hohe Blutspiegel der aktiven Substanz ergeben, die vergleichbar mit denen von sich schneller lösenden Salzen sind.
Die bevorzugten Prasugrelsalze gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Additionssalze mit Methansulfonsäure (Mesylat), Ethansulfonsäure (Esylate), Ethan-1,2-disulfonsäure (Edisylat), 2-Hydroxyethansulfonsäure (Isethonat), Benzolsulfonsäure (Besylat), p-Toluolsulfonsäure (Tosylat), 2-Naphthalinsulfonsäure (Napsylat) oder Naphthalin-1,5-disulfonsäure (Napadisylat). Campher-10-sulfonsäure (Camsylat) ist nützlich für die Trennung der Enantiomeren. Säureadditionssalze mit sauren Ionenaustauscherharzen, die Sulfonsäuregruppen enthalten, sind nützlich für die Herstellung von Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung. Besonders bevorzugt sind Salze mit Benzolsulfonsäure (Besylat), 2-Naphthalinsulfonsäure (Napsylat) and Naphthalin-1,5-disulfonsäure (Napadisylat).
Weiterhin sind die Additionssalze von Prasugrel mit Sulfonsäuren, und im Besonderen Prasugrelbesylat, Prasugrelnapsylat und Prasugrelnapadisylat nicht hygroskopisch und nicht korrosiv.
Die Säureadditionssalze der vorliegenden Erfindung werden bevorzugt in kristalliner Form eingesetzt. Jedoch kann es für manche Anwendungen günstig sein, die Säureadditionssalze von Prasugrel in nichtkristalliner Form zu verwenden. Zum Beispiel haben nichtkristalline Formen von Wirkstoffen oft eine höhere Löslichkeit als die kristallinen Formen. Die Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen, die nichtkristalline Wirkstoffe enthalten, ist gewöhnlich schwierig. Von den jetzigen Erfindern wurde gefunden, dass nichtkristalline Formen der erfindungsgemäßen Additionssalze hergestellt werden können, indem das Salz auf Partikel aufgetragen wird, wie unten beschrieben wird. Diese beschichteten Partikel können dann direkt für die Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
Die Prasugrelsalze dieser Erfindung können Lösungsmittelmoleküle enthalten, wie zum Beispiel Wassermoleküle, oder sie können lösungsmittelfrei sein. Somit umfasst die vorliegende Erfindung auch die Hydrate und Solvate der Prasugrelsalze.
Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze von Prasugrel mit Sulfonsäuren weisen eine exzellente orale Absorption, Aktivität der Thrombocytenaggregationshemmung und eine exzellente Stabilität bei der Lagerung und Verarbeitung auf. Sie sind zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Thrombosen und kardiovaskulären Erkrankungen, wie zum Beispiel akutem Koronarsyndrom, zerebrovaskulären Erkrankungen, vaskulärer Hochrisikoerkrankung, Koronarverschluss, kongestiver Herzinsuffizienz, kardialem Alternans, ventrikulärem Aneurysma, muralem Aneurysma, Myokardinfarkt, Herzstillstand, Herzrhythmusstörung, Herzödem, kardialer Atemnot, Herzversagen, Tachykardie, kardialer Hämoptyse, Herzinsuffizienz, Herzgeräuschen, kardialer Synkope, Herztamponade und peripherer Gefäßkrankheit geeignet. Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze von Prasugrel sind besonders als Medikament zur Thrombocytenaggregationshemmung geeignet. Die oben genannten Medikamente sind vorzugsweise für einen Säuger, und besonders bevorzugt für einen Menschen.
Die Prasugrel-Säureadditionssalze der vorliegenden Erfindung können alleine oder in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht werden, welche pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, Streckmittel und dergleichen, in verschiedenen Darreichungsformen wie Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Sirupen oder dergleichen zur oralen Verabreichung, und Injektionen, Suppositorien oder dergleichen zur parenteralen Verabreichung enthalten. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung und insbesondere Tabletten sind bevorzugt. Die Tabletten können filmbeschichtet oder unbeschichtet sein.
Jede der oben genannten Formulierungen kann mittels bekannter Methoden unter Verwendung von Additiven für die Formulierung wie Hilfsstoffen, Schmiermitteln, Fließregulierungsmitteln, Bindemitteln, Sprengmitteln, Emulgatoren, Stabilisierungsmitteln, Korrigenzien und Streckmitteln hergestellt werden.
Beispiele für Hilfsstoffe umfassen organische Hilfsstoffe, zum Beispiel Zuckerderivate, wie Lactose, Saccharose, Glucose, Mannit, Xylit oder Sorbit; Stärkederivate, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Dextrin oder Cyclodextrin; Cellulosederivate, wie mikrokristalline Cellulose; Gummi arabicum; Dextran; Pullulan; und anorganische Hilsstoffe; zum Beispiel Silikatderivate, wie leichtes Kieselsäureanhydrid, z. B. kolloidale Kieselsäure, gefällte Kieselsäure und pyrogene Kieselsäure, synthetisches Aluminiumsilikat, Calciumsilikat oder Magnesium-Aluminium-Metasilikat; Phosphatderivate, wie Calciumhydrogenphosphat, Carbonatderivate, wie Calciumcarbonat, Sulfatderivate, wie Calciumsulfat, oder dergleichen.
Beispiele für Schmiermittel umfassen Fettsäuren, wie Stearinsäure, Metallstearatderivate, wie Calciumstearat oder Magnesiumstearat, oder Ester von Fettsäuren; Talk; Wachse, wie Bienenwachs oder Cetaceum; Borsäure; Adipinsäure; Sulfatderivate, wie Natriumsulfat; Glycol; Fumarsäure; Natriumbenzoat; DL-Leucin; Laurylsulfatderivate, wie Natriumlaurylsulfat oder Magnesiumlaurylsulfat; Kieselsäurederivate, wie Kieselsäureanhydrid oder Kieselsäurehydrat; und Stärkederivate, wie oben bei den Hilfsstoffen beschrieben.
Beispiele von Bindemitteln umfassen Saccharose; Gelatine; Xylit; Dextrane; Alginsäure und ihre Derivate; Pektin; Tragant; Cellulosederivate wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Ethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Celluloseacetat; Polyacrylsäure; Polyacrylamid; Polymethacrylat; Polyvinylacetat; Polyvinylpyrrolidon; Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer (Kollidon^®); Methylvinylether-Copolymere (Gantrez^®); Polyethylenglycole (Macrogol^®); Stärken und modifizierte Stärken, wie Maltodextrin, Natriumstärkeglykolat (Primojel^®); oder Hilfsstoffe wie bei den Hilfsstoffen oben beschrieben.
Beispiele von Sprengmitteln umfassen Cellulosederivate wie niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose oder intern quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose; chemisch modifizierte Stärke oder Cellulosederivate wie Carboxymethylstärke oder Natriumcarboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidin; und Stärkederivate wie oben beschrieben; Polysaccharide wie Guarkernmehl, Xanthan, Cyclodextrine und Ionenaustauscherharze (z. B. Amberlite^®).
Beispiele für Emulgatoren umfassen kolloidalen Ton wie Bentonit oder Veegum; Metallhydroxide wie Magnesiumhydroxid oder Aluminiumhydroxid; anionische Tenside wie Natriumlaurylsulfat oder Calciumstearat; kationische Tenside wie Benzalkoniumchlorid; nichtionische Tenside wie Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylenesorbitanester von Fettsäuren oder Saccharoseester von Fettsäuren.
Beispiele für Stabilisierungsmittel umfassen Parahydroxybenzoesäureesterderivate wie Methylparaben oder Propylparaben; Alkoholderivate wie Chlorbutanol, Benzylalkohol oder Phenethylalkohol; Benzalkoniumchlorid; Phenolderivate wie Phenol oder Cresol; Thiomersal; Dehydroessigsäure oder Sorbinsäure; Komplexbildner wie EDTA; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Ascorbylpalmitat.
Beispiele für Korrigenzien umfassen Süßstoffe, Säuerungsmittel, Aromastoffe, oder dergleichen, die konventionell verwendet werden. Der pH-Wert der Tabletten kann eingestellt werden, indem Säuren wie Ascorbinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure oder alkalische Substanzen wie Ca-carbonat oder Na-carbonat zugegeben werden.
Die pharmazeutischen Formulierungen können mit herkömmlichen Filmbildnern wie modifizierten Cellulosen, Polymethacrylaten, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylacetat-phthalat, oder anderen dem Fachmann bekannten Materialien filmbeschichtet werden. Bevorzugte Filmbildner sind Substanzen, die den Wirkstoff gegen Feuchtigkeit und/oder Luft schützen.
Die spezielle Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung wird in Abhängigkeit von der Schwere der Symptome des Patienten, dessen Alter und dergleichen variiert werden. Zur oralen Verabreichung kann die Wirkstoffmenge in einer Dosiseinheit im Bereich von 0,1 mg bis 1000 mg, bevorzugt 1 mg bis 500 mg, berechnet als die freie Base, variieren. Eine Dosiseinheit zur intravenösen Verabreichung kann im Bereich von 0,01 mg bis 500 mg, bevorzugt 0,1 mg bis 250 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung, berechnet als die freie Base, liegen. Die Dosiseinheit kann einem menschlichen Erwachsenen 1 bis 7 mal täglich über einen Zeitraum von 1 bis 7 Tagen, abhängig von der Schwere der Symptome des Patienten, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Additionssalze von Prasugrel können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen wie kardioprotektiven Wirkstoffen und Antikoagulantien wie Acetylsalicylsäure (Aspirin), Heparinen, Faktor-X-Inhibitoren, Fibrinogenrezeptorantagonisten, Vitamin-K-Antagonisten, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und anderen Lipidsenkern, COX-2-Inhibitoren, ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten, NEP-Inhibitoren, Calciumantagonisten, Betablockern, Sterinabsorptionsinhibitoren wie Ezetimib verwendet werden. Kombinationen mit Acetylsalicylsäure (Aspirin) sind bevorzugt.
Um einen Abbau zu minimieren, werden während der Herstellung und Lagerung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung Wasser und Sauerstoff vorzugsweise ausgeschlossen. Kompaktierung, Trockengranulierung und Trockenverpressung sind bevorzugte Verfahren. In einem bevorzugten Verfahren werden das Prasugrelsalz und die Hilfsstoffe gemischt, kompaktiert, gesiebt und zu Tabletten verpresst. In einem anderen bevorzugten Verfahren werden die Hilfsstoffe nassgranuliert und getrocknet und das Prasugrelsalz wird dann mit dem getrockneten Granulat vermischt. Am meisten bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen durch einen Trockenverpressungsprozess hergestellt. Alternativ können die erfindungsgemäßen Prasugrelsalze auf Partikel aufgetragen werden, zum Beispiel indem das gewünschte Prasugrelsalz in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von dispergierten Trägerpartikel gelöst wird und das Lösungsmittel entfernt wird, oder indem die Lösung auf Trägerpartikel aufgesprüht wird und die Partikel anschließend getrocknet werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch die Form von festen Lösungen haben (Dispersionen). Bevorzugte Hilfsstoffe zur Herstellung fester Lösungen sind Eudragite, Glycerolbehenat, Glycerolmonooleat, Glycerolmonostearat und Glycerolpalmitostearat.
Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze von Prasugrel sind zur Herstellung von direktfreisetzenden und kontrolliert freisetzenden Formulierungen geeignet. Die Salze der vorliegenden Erfindung sind besonders für die Herstellung von festen direktfreisetzenden Formulierungen wie Tabletten, Kapseln und Caplets, geeignet.
Direktfreisetzende Formulierungen (Tablette, Kapseln, Caplets) enthalten 0,1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 500 mg und am meisten bevorzugt 5 bis 60 mg Prasugrelsalz, berechnet als freie Base.

Direktfreisetzende pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise:

Bestandteil	Menge
Prasugrelsalz	1–70 Gew.-%, bevorzugt 3–30 Gew.-%
Streckmittel	20–95 Gew.-%, bevorzugt 40–80 Gew.-%
Fließregulierungsmittel	0,1–4 Gew.-%, bevorzugt 0,5–3 Gew.-%
Bindemittel	5–70 Gew.-%, bevorzugt 10–30 Gew.-%
Schmiermittel	0,1– 10 Gew.-%, bevorzugt 0,5–3 Gew.-%
Sprengmittel	0,1–30 Gew.-%, bevorzugt 0,5–20 Gew.-%

Alle Prozentanteile beziehen sich auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung Besonders bevorzugte Streckmittel sind Mannitol und/oder Lactose, ein bevorzugtes Fließregulierungsmittel ist Siliciumdioxid, ein bevorzugtes Bindemittel ist mikrokristalline Cellulose, bevorzugte Schmiermittel sind Stearinsäure und Stearinsäuresalze, wie Magnesiumstearat. Ein besonders bevorzugtes Sprengmittel ist Croscarmellose-Natrium (z. B. Ac-Di-Sol^®). Chemisch ist Croscarmellose-Natrium das Natrium-Salz einer quervernetzten, teilweise O-(carboxymethylierten)Cellulose.
Formulierungen mit verzögerter Freisetzung können durch Verwendung von dem Fachmann bekannten Hilfsstoffen wie quellbaren Polymethacrylaten, Cellulose- und Stärkederivaten, wie oben definiert, hergestellt werden. Bevorzugte Materialien für die Herstellung von Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung sind Wachse oder Fette; Glycerolmonostearat, -behenat, -monooleat, -palmitostearat; Polymere wie Eudragit^® und Ultramid^®, Polyethylen, Polyvinylacetat, Polymethacrylat, Polyvinylchlorid, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Celluloseacetylphathalat; Ionenaustauscherharze wie Amberlite^®.
Kurze Beschreibung der Abbildungen
zeigt das ¹³C-NMR-Spektrum von Prasugrel-2-napsylat in [D₆] DMSO.
zeigt das ¹H-NMR-Spektrum von Prasugrel-2-napsylat in [D₆] DMSO.
zeigt das ¹³C-NMR-Spektrum von Prasugrelethansulfonat (esylat) in [D₆] DMSO.
zeigt das ¹H-NMR-Spektrum von Prasugrelethansulfonat (esylat) in [D₆] DMSO.
zeigt das ¹³C-NMR-Spektrum von Prasugrelmesylat in CDCl₃.
zeigt das ¹³C-NMR-Spektrum von Prasugrelesylat in CDCl₃.
zeigt das Röntgendiffraktogramm von Prasugrel-1,5-dinapsylat.
zeigt das Röntgendiffraktogramm von Prasugrelmesylat.
zeigt das Röntgendiffraktogramm von Prasugrel-1-napsylat.
zeigt das Röntgendiffraktogramm von Prasugrel-1,2-diesylat.
zeigt das Röntgendiffraktogramm von Prasugrelbesylat.
Beispiele
Beispiel 1
Herstellung von 2-Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin (Prasugrel)
2-Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin wird hergestellt durch die in EP 0785 205 B1 beschriebenen Methode.
Zu einer Mischung aus 3,27 g 5,6,7,7a-Tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-on-p-toluolsulfonat, 0,66 g Triethylamin und 7 ml Methylenchlorid werden 1,58 g tert-Butyldimethylchlorsilan zugegeben, und die Mischung wird bei 25°C für 25 Stunden gerührt, um eine durchmischte Lösung zu erhalten. Zu der erhaltenen durchmischten Lösung werden 2,02 g Triethylamin und 2,12 g 2-Fluorcyclopropylcarbonylbenzylchlorid zugegeben und das Gemisch wird unter Rühren bei 40°C für 12 Stunden reagieren gelassen.
Nach Zugabe von 20 ml Methylenchlorid und 20 ml 0,1 N Salzsäure zu der erhaltenen Reaktionsmischung wird ein Trennungsschritt durchgeführt, um eine organische Schicht zu erhalten. Die erhaltene organische Schicht wird mit 20 ml einer 5%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten. Zu dem erhaltenen Rückstand werden 15 ml Acetonitril gegeben und die Mischung wird auf 0°C gekühlt, um abgeschiedene Kristalle zu erhalten. Die erhaltenen abgeschiedenen Kristalle werden filtriert und getrocknet, um 2,24 g 2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7,-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin zu erhalten.
Als Nächstes wird eine Mischung von 1,0 g 2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7,-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin, 0,46 g Triethylmin, 14 mg 4-Dimethylaminopyridin und 3 ml Acetonitril bei Raumtemperatur (20°C) für 0,25 Stunden gerührt. Danach werden 2 ml einer Acetonitrillösung, in der 0,46 g Essigsäureanydrid gelöst sind, tropfenweise zu der Mischung gegeben und die resultierende Mischung wird unter weiterem Rühren bei Raumtemperatur (20°C) 1 Stunde lang reagieren gelassen.
Zu der erhaltenen Reaktionsmischung werden 3,3 ml einer 10 mM wässrigen Kaliumdihydrogenphosphatlösung gegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur (20°C) für eine Stunde gerührt, um abgeschiedene Kristalle zu erhalten. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert und getrocknet, um 0,76 g 2-Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin zu erhalten. Die Reinheit des Produkts, bestimmt durch HPLC, war 99,5%.
¹H-NMR (CDCl₃; Standard: Tetramethylsilan; Gerät: Bruker DTX 200, 200,1 Mhz): δ = 0,76-1,15 (m; 4H), 2,17-2,34 (m; 1H), 2,26 (s; 3H), 2,58-3,05 (m; 4H), 3,57 (AB-System; 2H), 4,88 (s; 1H), 6,27 (s; 1H), 7,07-7,55 (m; 4H) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃; Standard: Tetramethylsilan; Gerät: Bruker DTX 200, 50,3 MHz): δ = 11,98 (s), 12,58 (s), 18,79 (s), 21,09 (s), 25,44 (s), 48,91 (s), 50,96 (s), 72,04 (s), 112,39 (s), 116,28 (d; 22,9 Hz), 122,43 (d; 14,1 Hz), 124,9 (d, 2,9 Hz), 126,14 (s), 129,79 (s), 130,43 (d; 8,1 Hz), 131,07 (d; 2,9 Hz), 149,98 (s), 161,75 (d; 247,3 Hz), 168,14 (s), 208,04 (s) ppm.
Beispiel 2
Herstellung von Säureadditionssalzen von Prasugrel mit Sulfonsäuren (allgemeines Verfahren)
Innerhalb von 5 Minuten wird unter Rühren bei 40°C ein Gramm Prasugrelbase in 15 ml Aceton zu einer Lösung von 1 Äquivalent Sulfonsäure in 15 ml Aceton gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung für weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtrieren isoliert und bei 60°C unter vermindertem Druck getrocknet.
Beispiel 3
Herstellung von Säureadditionssalzen von Prasugrel mit Sulfonsäuren (allgemeines Verfahren)
Ein Gramm Prasugrelbase wird in 20 ml Ethanol gelöst und eine Lösung von 1 Äquivalent Sulfonsäure in 20 ml Ethanol wird zugegeben. Die Mischung wird für 30 Minuten bei 40°C gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand im Vakuum getrocknet.
Beispiel 4
Herstellung von direktfreisetzenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Additionssalze von Prasugrel mit Sulfonsäuren enthalten
Direktfreisetzende Tabletten werden durch Trockenmischen der in der folgenden Tabelle aufgeführten Inhaltsstoffe und Trockenverpressen der erhaltenen Mischung hergestellt.

Inhaltsstoff Menge [Gew.-%]

Prasugrelbesylat 10

Mannit 65

Siliciumdioxid 1

mikrokristalline Cellulose 18

Mg-Stearat 1

Maisstärke 5
Beispiel 5
Herstellung von direktfreisetzenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Additionssalze von Prasugrel mit Sulfonsäuren enthalten
Direktfreisetzende Tabletten werden durch Trockenmischen der in der folgenden Tabelle aufgeführten Inhaltsstoffe und Trockenverpressen der erhaltenen Mischung hergestellt.

Inhaltsstoff Menge [Gew.-%]

Prasugrelesylat 2

Aspirin 38

Mannit 33

Siliciumdioxid (Aerosil) 1

mikrokristalline Cellulose 20

Mg-Stearat 1

Maisstärke 5
Beispiel 6
Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung, die Additionssalze von Prasugrel mit Sulfonsäuren enthalten
Tabletten mit verzögerter Freisetzung werden durch Trockenmischen der in der folgenden Tabelle aufgeführten Inhaltsstoffe und Trockenverpressen der erhaltenen Mischung hergestellt.

Inhaltsstoff Menge [Gew.-%]

Prasugrelnapsylat 10

Polyvinylpyrrolidon (PVP) 2

Lactose 30

mikrokristalline Cellulose 22

HPMC 25

Na-Stärkeglycolat 10

Mg-Stearat 1
Beispiel 7
Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung, die Additionssalze von Prasugrel mit Sulfonsäuren enthalten
Tabletten mit verzögerter Freisetzung werden durch Trockenmischen der in der folgenden Tabelle aufgeführten Inhaltsstoffe und Trockenverpressen der erhaltenen Mischung hergestellt.

Inhaltsstoff Menge [Gew.-%]

Prasugrelbesylat 10

Lactose 20

Glycerolbehenat 25

PVP 7

Mg-Stearat 1

Sorbit 37
Beispiel 8
Herstellung von Prasugrel-2-napsylat
250 mg Prasugrel (freie Base) wurden in 5 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Eine äquimolare Menge von 2-Naphthalinsulfonsäure gelöst in 2 ml Methanol wurde zugegeben. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer abgedampft und über Nacht im Vakuum getrocknet.
¹³C-NMR ([D₆] DMSO; Standard: Tetramethylsilan; Gerät: Bruker DTX 200, 50,3 MHz): δ = 13,44 (s), 13,89 (s), 20,55 (s), 21,33 (s), 22,63 (s), 50,5 (breit), 70,1 (s), 112,78 (s), 116,01 (d; 14,1 Hz), 117,73 (d; 21,2 Hz), 124,63 (s), 124,79 (s), 124,99 (s), 125,07 (s), 126,73 (s), 127,18 (s), 127,35 (s), 128,25, 128,36, 129,29 (s), 133,01 (s), 133,16 (s), 133,64 (s), 134,59 (d; 8,5 Hz), 146,27 (s), 150,74 (s), 161,87 (d; 250,1 Hz), 168,51 (s), 202,84 (s) ppm.
Das ¹³C-NMR-Spektrum von Prasugrel-2-napsylat ist in , das ¹H-NMR-Spektrum in gezeigt.
Beispiel 9
Herstellung von Prasugrelethansulfonat (esylat)
250 mg Prasugrel (freie Base) wurden in 5 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Eine äquimolare Menge von Ethansulfonsäure gelöst in 2 ml Methanol wurde zugegeben. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer abgedampft und über Nacht im Vakuum getrocknet.
¹³C-NMR ([D₆] DMSO; Standard: Tetramethylsilan; Gerät: Bruker DTX 200, 50,3 MHz): δ = 10,34 (s), 13,41 (s), 13,87 (s), 20,53 (s), 21,28 (s), 22,47 (s), 46,09 (s), 50,42 (breit), 69,91 (s), 112,78 (s), 116,20 (d; 14,1 Hz), 117,73 (d; 21,2 Hz), 124,48 (s), 125,05 (s), 126,76 (s), 133,3 (s), 134,65 (d; 8,5 Hz), 150,74 (s), 161,87 (d; 250,1 Hz), 168,51 (s), 202,65 (s) ppm.
Das ¹³C-NMR-Spektrum von Prasugrelethansulfonat ist in , das ¹H-NMR-Spektrum in gezeigt.
Beispiel 10
Herstellung von Prasugrelmesylat
250 mg Prasugrel (freie Base) wurden in 5 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Eine äquimolare Menge von Methansulfonsäure gelöst in 2 ml Methanol wurde zugegeben. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer abgedampft und über Nacht im Vakuum getrocknet.
¹³C-NMR ([D₆] DMSO; Standard: Tetramethylsilan; Gerät: Bruker DTX 200, 50,3 MHz): δ = 13,62 (s), 13,87 (s), 20,12 (s), 21,05 (s), 22,07 (breit), 39,41 (s), 48,74 (breit), 50,87 (breit), 111,34 (s), 115,01 (d; 12,72 Hz), 117,31 (d; 21,2 Hz), 123,08 (s), 123,87 (s), 126,59 (s), 133,38 (breit), 134,65 (d; 9,9 Hz), 151,47 (s), 161,78 (d; 252,9 Hz), 167,6 (s), 201,55 (s) ppm.
Das ¹³C-NMR-Spektrum von Prasugrelmesylat ist in gezeigt.
Beispiel 11
Herstellung von Prasugrelbesylat
250 mg Prasugrel (freie Base) wurden in 5 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Eine äquimolare Menge von Benzolsulfonsäure gelöst in 2 ml Methanol wurde zugegeben. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer abgedampft und über Nacht im Vakuum getrocknet.
¹³C-NMR ([D₆] DMSO; Standard: Tetramethylsilan; Gerät: Bruker DTX 200, 50,3 MHz): δ = 13,59 (s), 13,84 (s), 20,04 (s), 21,05 (s), 21,76 (breit), 48,17 (breit), 50,53 (s), 51,0 (breit), 68,83 (breit), 111,26 (s), 114,85 (d; 14,1 Hz), 117,28 (d; 21,2 Hz), 123,05 (s), 123,87 (s), 126,31 (s), 126,48 (s), 128,29 (s) 130,07 (s), 133,69 (s), 134,28 (d; 8,5 Hz), 145,59 (s), 151,46 (s), 159,30 (d; 250,1 Hz), 167,63 (s), 201,32 (s) ppm.
Das ¹³C-NMR-Spektrum von Prasugrelbesylat ist in gezeigt.
Beispiel 12
Herstellung von direktfreisetzenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Additionssalze von Prasugrel mit Sulfonsäuren enthalten
1 Gewichts-Äquivalent von Prasugrelbesylat wurde in Methanol gelöst, 2 Gewichts-Äquivalente von Mannit wurden zugegeben und gerührt, bis eine homogene Suspension erhalten wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand getrocknet.
Tabletten wurden durch Trockenmischen der Inhaltsstoffe und nachfolgender Trockenverpressung hergestellt.

Bestandteil Menge [Gew.-%]

Prasugrelbesylat/Mannit 1/2 30

Mannit 45

Siliciumdioxid 1

mikrokristalline Cellulose 18

Maisstärke 5

Stearinsäure 1
Beispiel 13
Herstellung von 10 mg Tabletten, die Prasugrelhydrochlorid, -besylat oder -napsylat enthalten
A. Beschichten Hvon Lactose mit Prasugrelsalzen
A.1. Beschichten von Lactose mit Prasugrelhydrochlorid (Vergleichsversuch)
Konzentrierte Salzsäure (37%, d = 1,19, 1,054 ml, 13,18 mmol) wurde unter Rühren bei 40°C tropfenweise über 1 Minute zu einer Lösung von Prasugrel (5 g, 13,39 mmol) in Aceton (50 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei derselben Temperatur für 60 Minuten gerührt. Es wurde keine Kristallisation beobachtet. Das Volumen der Mischung wurde dann auf 10 ml reduziert und die Lösung wurde tropfenweise zu einer Suspension von 25 g Lactose (Lactopress^® anhydrous 265) in 100 ml Aceton gegeben und für 15 Minuten gerührt (homogene Suspension). Das Aceton wurde bei 30°C für 1 Stunde und bei 20°C über Nacht abgedampft (Drehschieberpumpe).
Ein frei, fließendes Pulver wurde erhalten. Die Prasugrel-HCl-Lactose-Vormischung hatte einen Wassergehalt von 0,85% (Karl-Fischer-Titration).
A.2. Überziehen von Lactose mit Prasugrelbesylat
Benzolsulfonsäure (1,27 g gelöst in 20 ml Aceton) wurden tropfenweise zu einer Lösung von Prasugrel (3 g, 8,03 mmol) in Aceton (30 ml) gegeben und bei Zimmertemperatur für 1 Stunde gerührt. Danach wurden 15 g Lactose (Lactopress^® anhydrous 265) und 20 ml Aceton zugegeben und für weitere 15 Minuten gerührt. Schließlich wurde das Aceton bei 30°C für 1 Stunde und bei 20°C über Nacht abgedampft (Drehschieberpumpe). Ein frei fließendes Pulver wurde erhalten. Die Prasugrelbesylat-Lactose-Vormischung hatte einen Wassergehalt von 1,02% (Karl-Fischer-Titration).
A.3. Überziehen von Lactose mit Prasugrelnapsylat
Zu einer Lösung von Prasugrel (3 g, 8,03 mmol) in Aceton (30 ml) wurde tropfenweise 2-Naphthalinsulfonsäure (1,67 g, 8,03 mmol, gelöst in 20 ml Aceton) gegeben und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Danach wurden 15 g Lactose (Lactopress^® anhydrous 265) und 20 ml Aceton zugegeben und für weitere 15 Minuten gerührt. Schließlich wurde das Aceton bei 30°C für 1 Stunde und bei 20°C über Nacht abgedampft (Drehschieberpumpe). Ein frei fließendes Pulver wurde erhalten. Die Prasugrel-HCl-Lactose-Vormischung hatte einen Wassergehalt von 0,77% (Karl-Fischer-Titration).
B. Herstellung und Stabilität von Tabletten

Die oben beschriebenen Vormischungen wurden zur Herstellung von Tabletten verwendet, die etwa 10 mg Prasugrel enthalten

Zusammensetzung der Tabletten
Bestandteil	Tabl. B1^*)	Tabl. B2	Tabl. B3
Prasugrel-HCl (A.1.)^**)	50 mg	-	-
Prasugrelbesylat (A.2.)^**)	-	50 mg	-
Prasugrelnapsylat (A.3.)^**)	-	-	50 mg
Lactosemonohydrat (Tablettose^®)	70,0 mg	70,0 mg	70,0 mg
hochdisperses Kieselgel	2,0 mg	2,0 mg	2,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg	2,0 mg	2,0 mg
Croscarmellose-Na (Ac-Di-Sol^®)	6,0 mg	6,0 mg	6,0 mg
Gesamtgewicht	130 mg	130 mg	130 mg

*) Vergleichsbeispiel
**) enthält 10 mg Prasugrelsalz und 40 mg Lactose

Die Tabletten wurden hergestellt, indem die in der obigen Tabelle spezifizierten Bestandteile für 5 Minuten gemischt wurden. Die Mischung wurde durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite gesiebt. Die Granulate wurden unter Verwendung einer Kortsch Exzenterpresse zu Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm verpresst. Die Tabletten hatten eine Härte von 60 bis 90 N.
Die Zerfallszeit (gemäß Pharm. Eur. 5.0, deutsche Version) betrug 45 s für Tablette B1, 60 s für Tablette B2 und 45 s für Tablette B3.
Die Tabletten wurden für 9 Tage bei Raumtemperatur (15–20°C) in einem offenen Behälter gelagert. Die Tabletten, die Prasugrel-HCl enthielten, zeigten eine deutliche Verfärbung, während die Tabletten, die die Sulfonsäuresalze von Prasugrel enthielten, nur eine vernachlässigbare Verfärbung zeigten. Die Tabletten, die Salze von Prasugrel mit Sulfonsäuren enthielten, erwiesen sich somit als stabiler als Tabletten mit Prasugrel-HCl.
Ähnliche Ergebnisse wurden mit der Prasugrel-beschichteten Lactose erhalten. Nach 14 Tagen Lagerung in einem offenen Behälter entwickelte die mit Prasugrel-HCl überzogene Lactose eine bräunliche Farbe, während die Lactose, die mit dem Besylat- oder dem Napsylatsalz überzogen war, weiß blieb.
Beispiel 14
Herstellung von kristallinem Prasugrel-1,5-dinapsylat
0,5 g Prasugrelbase wurden in 1,5 ml Aceton bei Raumtemperatur suspendiert. Zu der Lösung wurden 386 mg Naphthalin-1,5-disulfonsäure unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde in einem Ultraschallbad bei Raumtemperatur sonifiziert. Einige Milligramm Prasugrel-HCl-Kristalle (hergestellt gemäß WO 2008/000418 ) wurden zu der klaren Lösung gegeben. Ein weißer Niederschlag wurde nach Stehenlassen für eine Nacht bei –20°C erhalten. Das Salz wurde abfiltriert und bei Raumtemperatur unter Vakuum für 6 Stunden getrocknet, um 640 mg zu ergeben. Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 180°C.
1-H NMR (DMSO-d6, Standard: Tetramethylsilan, Gerät: Bruker DTX 200, 200,1 MHz): δ = 0,77-1,22 (m, 4H), 1,76-2,00 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,89-4,7 (breit, 6H), 5,97-6,18 (breit, 1H), 6,50-6,65 (breit, 1H), 7,25-7,73 (m, 6H), 7,91 (d, 6,4 Hz, 2H), 8,85 (d, 8,6 Hz, 2H), 10,12-11,6 (breit, NH⁺) ppm.
Röntgen (CuK_α-Strahlung, Pulverdiffraktometer X' PERT PRO Bragg Brentano flat sample reflection instrument, Startposition: 3,0 Grad 2 Th, Endposition 65,0 Grad 2 Th, Schrittweite 0,017 Grad 2 Th, PSD-Länge 2,12 Grad 2 Th, Temperatur 25 Grad C):

Grad 2 Th (± 0,2) Rel. Int.*) (> 8%)

8,7 9,0

9,6 100,0

10,6 8,8

14,3 21,4

16,1 10,2

17,5 9,8

17,9 8,9

22,5 8,1

23,8 11,7

*) Die relative Intensität kann sich in Abhängigkeit von der Kristallgröße und -morphologie verändern.
Das Röntgendiffraktionsmuster von Prasugreldinapsylat ist in gezeigt.
Beispiel 15
Herstellung von kristallinem Prasugrelmesylat
1 g Prasugrelbase wurden in 4,2 ml Aceton bei Raumtemperatur suspendiert. Zu der Lösung wurden 173,7 μl (257,3 mg) Methansulfonsäure unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde in einem Ultraschallbad bei Raumtemperatur sonifiziert. Einige Milligramm Prasugrel-HCl-Kristalle (hergestellt gemäß WO 2008/000418 ) wurden zu der klaren Lösung gegeben. Ein weißer Niederschlag wurde nach Stehenlassen für eine Nacht bei –20°C erhalten. Das Salz wurde abfiltriert und bei Raumtemperatur unter Vakuum für 6 Stunden getrocknet, um 1004 mg zu ergeben. Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 103°C.
1-H NMR (DMSO-d6, Standard: Tetramethylsilan, Gerät: Bruker DTX 200, 200,1 MHz): δ = 0,81-1,2 (m, 4H), 1,81-2,00 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,92-4,6 (breit, 6H), 5,99-6,16 (breit, 1H), 6,51-6,36 (breit, 1H), 7,32-7,76 (m, 4H), 10,13-11,59 (breit, NH⁺)
Röntgen (CuK_α-Strahlung, Pulverdiffraktometer X' PERT PRO Bragg Brentano flat sample reflection instrument, Startposition: 3,0 Grad 2 Th, Endposition 65,0 Grad 2 Th, Schrittweite 0,017 Grad 2 Th, PSD-Länge 2,12 Grad 2 Th, Temperatur 25 Grad C):

Grad 2 Th (+– 0,2) Rel. Int.*) (> 20%)

8,4 31,8

8,6 21,1

11,9 35,2

12,3 24,8

17,2 20,9

17,6 20,3

18,1 26,6

19,2 55,4

19,3 52,8

22,8 100,0

23,0 62,4

24,0 48,5

24,6 21,6

*) Die relative Intensität kann sich in Abhängigkeit von der Kristallgröße und -morphologie verändern.
Das Röntgendiffraktionsmuster von Prasugrelmesylat ist in . gezeigt.
Beispiel 16
Herstellung von kristallinem Prasugrel-1-napsylat
1 g Prasugrelbase wurde in 3 ml Aceton bei Raumtemperatur suspendiert. Zu der Lösung wurden 702 mg Naphthalin-1-sulfonsäure unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde in einem Ultraschallbad bei Raumtemperatur sonifiziert. Einige Milligramm Prasugrel-HCl-Kristalle (hergestellt gemäß WO 2008/000418 ) wurden zu der klaren Lösung gegeben. Ein weißer Niederschlag wurde nach Stehenlassen für eine Nacht bei –20°C erhalten. Das Salz wurde abfiltriert und bei Raumtemperatur unter Vakuum für 6 Stunden getrocknet um 1330 mg zu ergeben. Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 116°C.
1-H NMR (DMSO-d6, Standard: Tetramethylsilan, Gerät: Bruker DTX 200, 200.1 MHz): δ = 0,78-1,2 (m, 2H), 1,78-2,00 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,87-4,54 (breit, 6H), 5,91-6,23 (breit, 1H), 6,47-6,65 (breit, 1H), 7,31-7,77 (m, 6H), 7,79-7,98 (m, 3H), 8,76-8,87 (m, 1H), 10,15-11,72 (breit, NH⁺) ppm.
Röntgen (CuK_α-Strahlung, Pulverdiffraktometer X' PERT PRO Bragg Brentano flat sample reflection instrument, Startposition: 3,0 Grad 2 Th, Endposition 65,0 Grad 2 Th, Schrittweite 0,017 Grad 2 Th, PSD-Länge 2,12 Grad 2 Th, Temperatur 25 Grad C):

Grad 2 Th (+– 0,2) Rel. Int.*) (> 8%)

7,3 100

9,1 11,2

14,6 8,6

14,8 9,6

15,7 8,6

16,0 8,3

19,0 18,2

20,6 9,6

21,2 10,6

21,6 9,9

23,6 14,9

*) Die relative Intensität kann sich in Abhängigkeit von der Kristallgröße und -morphologie verändern.
Das Röntgendiffraktionsmuster von Prasugrel-1-napsylat ist in gezeigt.
Beispiel 17
Herstellung von kristallinem Prasugrel-1,2-diesylat
0,5 g Prasugrelbase wurden in 1,5 ml Aceton bei Raumtemperatur suspendiert. Zu der Lösung wurden 254,7 mg 1,2-Ethandisulfonsäure unter Rühren zugegeben. Einige Milligramm Prasugrel-HCl-Kristalle (hergestellt gemäß WO 2008/000418 ) wurden zu der klaren Lösung gegeben. Die Lösung wurde in einem Ultraschallbad bei Raumtemperatur sonifiziert. Nach Stehenlassen für eine Nacht bei –20°C wurde kein Niederschlag erhalten. Die Menge an Aceton wurde verringert (Vakuum) und Wasser wurde vorsichtig zugegeben, bis ein weißer Niederschlag beobachtet wurde, einige Kristalle von Prasugrel-HCl wurden zusätzlich zugegeben. Nach Stehenlassen für eine Woche bei –20°C wurden weiße Kristalle erhalten. Das Salz wurde abfiltriert und bei Raumtemperatur unter Vakuum für 6 Stunden getrocknet, um 80 mg zu ergeben. Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 137°C.
1-H NMR (DMSO-d6, Standard: Tetramethylsilan, Gerät: Bruker DTX 200, 200,1 MHz): = 0,78-1,23 (m, 4H), 1,80-2,00 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,62 (s, 4H), 2,89-4,48 (breit, 6H), 5,98-6,20 (breit, 1H), 6,5-6,65 (breit, 1H), 7,29-7,76 (m, 4H), 10,27-11,59 (breit, NH⁺) ppm.
Röntgen (CuK_α-Strahlung, Pulverdiffraktometer X' PERT PRO Bragg Brentano flat sample reflection instrument, Startposition: 3,0 Grad 2 Th, Endposition 65,0 Grad 2 Th, Schrittweite 0,017 Grad 2 Th, PSD-Länge 2,12 Grad 2 Th, Temperatur 25 Grad C):

Grad 2 Th (+– 0,2) Rel. Int.*) (> 20%)

9,8 26,5

14,0 25,8

14,8 100,0

15,1 53,5

16,6 28,2

18,6 24,7

22,2 50,2

22,7 25,4

25,8 32,0

*) Die relative Intensität kann sich in Abhängigkeit von der Kristallgröße und -morphologie verändern.
Das Röntgendiffraktionsmuster von Prasugrel-1,2-diesylat ist in gezeigt.
Beispiel 18
Herstellung von kristallinem Prasugrelbesylat
1 g Prasugrelbase wurde in 3 ml Aceton bei Raumtemperatur suspendiert. Zu der Lösung wurden 423,9 mg Benzolsulfonsäure unter Rühren zugegeben. Einige Milligramm Prasugrel-HCl-Kristalle (hergestellt gemäß WO 2008/000418 ) wurden zu der klaren Lösung gegeben. Die Lösung wurde in einem Ultraschallbad bei Raumtemperatur sonifiziert. Nach Stehenlassen für eine Nacht bei –20°C wurde kein Niederschlag erhalten. Die Menge an Aceton wurde verringert (Vakuum) und Wasser wurde vorsichtig zugegeben, bis ein weißer Niederschlag beobachtet wurde, einige Kristalle von Prasugrel-HCl wurden zusätzlich zugegeben. Nach Stehenlassen für eine Woche bei –20°C wurden weiße Kristalle erhalten. Das Salz wurde abfiltriert und bei Raumtemperatur unter Vakuum für 6 Stunden getrocknet, um 1200 mg zu erhalten. Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 168°C.
1-H NMR (DMSO-d6, Standard: Tetramethylsilan, Gerät: Bruker DTX 200, 200,1 MHz): 0,78-1,77 (m, 4H), 1,83-2,03 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,97-4,2 (breit, 6H), 5,8-6,08 (breit, 1H), 6,54 (breit, 1H), 7,22-7,71 (m, 9H) ppm.
Röntgen (CuK_α-Strahlung, Pulverdiffraktometer X' PERT PRO Bragg Brentano flat sample reflection instrument, Startposition: 3,0 Grad 2 Th, Endposition 65,0 Grad 2 Th, Schrittweite 0,017 Grad 2 Th, PSD-Länge 2,12 Grad 2 Th, Temperatur 25 Grad C):

Grad 2 Th (+– 0,2) Rel. Int.*) (> 20%)

10,3 28,3

11,0 28,3

14,7 100,0

18,5 23,4

19,2 50,1

19,6 40,8

20,7 23,1

21,5 77,2

23,2 50,8

25,6 20,7

26,3 32,7

*) Die relative Intensität kann sich in Abhängigkeit von der Kristallgröße und -morphologie verändern.
Das Röntgendiffraktionsmuster von Prasugrelbesylat ist in gezeigt.
Zusammenfassung
Säureadditionssalze von 2-(Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin mit Schwefelsäure oder Sulfonsäuren, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, und Verfahren zu deren Herstellung. Die Säureadditionssalze haben eine geringe Toxizität.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

EP 0542411 B1 [0004, 0014]
EP 0785205 B1 [0005, 0057]
US 6693115 [0006, 0014]
WO 2006/135605 [0007]
WO 2008/000418 [0087, 0089, 0091, 0093, 0095]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

P. H. Stahl, C. G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts, Wiley-VCH, Weinheim, 200 [0008]
Pharm. Eur. 5.0, deutsche Version [0084]

Claims

Säureadditionssalz von 2-Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin mit Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure.
Säureadditionssalz nach Anspruch 1, wobei die Sulfonsäure eine Alkylsulfonsäure oder eine Arylsulfonsäure ist.
Säureadditionssalz nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Sulfonsäure eine unsubstituierte Arylsulfonsäure ist.
Säureadditionssalz nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Sulfonsäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Ethan-1,2-disulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure und Naphthalin-1,5-disulfonsäure.
Säureadditionssalz nach Anspruch 1, wobei die Sulfonsäure aus der Gruppe bestehend aus Benzolsulfonsäure und 2-Naphthalinsulfonsäure ausgewählt ist.
Säureadditionssalz nach Anspruch 1, wobei die Sulfonsäure aus der Gruppe bestehend aus Ethan-1,2-disulfonsäure und Naphthalin-1,5-disulfonsäure ausgewählt ist.
Säureadditionssalz nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Salz kristallin ist.
Säureadditionssalz nach Anspruch 7, wobei die Sulfonsäure Naphthalin-1,5-disulfonsäure ist, und wobei das Salz ein Röntgenpulverdiffraktionsmuster hat, das Peaks bei den folgenden 2-theta-Werten, gemessen unter Verwendung von CuK_α-Strahlung, aufweist: 8,7; 9,6; 10,6; 14,3; 16,1; 17,5; 17,9; 22,5; 23,8 ± 0,2.
Säureadditionssalz nach Anspruch 7, wobei die Sulfonsäure Methansulfonsäure ist, und wobei das Salz ein Röntgenpulverdiffraktionsmuster hat, das Peaks bei den folgenden 2-theta-Werten, gemessen unter Verwendung von CuK_α-Strahlung, aufweist: 8,4; 8,6; 11,9; 12,3; 17,2; 17,6; 18,1; 19,2; 19,3; 22,8; 23,0; 24,0; 24,6 ± 0,2.
Säureadditionssalz nach Anspruch 7, wobei die Sulfonsäure Naphthalin-1-sulfonsäure ist, und wobei das Salz ein Röntgenpulverdiffraktionsmuster hat, das Peaks bei den folgenden 2-theta-Werten, gemessen unter Verwendung von CuK_α-Strahlung, aufweist: 7,3; 9,1; 14,6; 14,8; 15,7; 16,0; 19,0; 20,6; 21,2; 21,6; 23,6 ± 0,2.
Säureadditionssalz nach Anspruch 7, wobei die Sulfonsäure Ethan-1,2-disulfonsäure ist, und wobei das Salz ein Röntgenpulverdiffraktionsmuster hat, das Peaks bei den folgenden 2-theta-Werten, gemessen unter Verwendung von CuK_α-Strahlung, aufweist: 9,8; 14,0; 14,8; 15,1; 16,6; 18,6; 22,2; 22,7; 25,8 ± 0,2.
Säureadditionssalz nach Anspruch 7, wobei die Sulfonsäure Benzolsulfonsäure ist, und wobei das Salz ein Röntgenpulverdiffraktionsmuster hat, das Peaks bei den folgenden 2-theta-Werten, gemessen unter Verwendung von CuK_α-Strahlung, aufweist: 10,3; 11,0; 14,7; 18,5; 19,2; 19,6; 20,7; 21,5; 23,2; 25,6; 26,3 ± 0,2.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Säureadditionssalzes nach einem der Ansprüche 1 bis 12 enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, die weiterhin einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13 oder 14 zur Vorbeugung oder Behandlung von Thrombosen oder einer kardiovaskulären Erkrankung bei einem Säuger oder Menschen.
Methode zur Vorbeugung oder Behandlung von Thrombosen oder einer kardiovaskulären Erkrankung in einem Säuger oder Menschen, bei der eine wirksame Menge eines Säureadditionssalzes nach einem der Ansprüche 1 bis 12, oder einer dieselben enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht wird.
Verfahren zur Herstellung des Säureadditionssalzes nach einem der Ansprüche 1 bis 12, bei dem 2-Acetoxy-5-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin mit einer Sulfonsäure reagiert wird.