JP2008509953A - 4−[[(7r)−8−シクロペンチル−7−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5−メチル−4−6−オキソ−2−ピペリジニル]アミノ]−3−メトキシ−n−(1−メチル−4−ピペリジニル)ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 - Google Patents
4−[[(7r)−8−シクロペンチル−7−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5−メチル−4−6−オキソ−2−ピペリジニル]アミノ]−3−メトキシ−n−(1−メチル−4−ピペリジニル)ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】なし
Description
polo様キナーゼ(PLK)としての化合物4-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ベンズアミドは、真核生物細胞周期の調節で重要な役割を果たす。
化合物4-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ベンズアミドは、下記式(I)の構造を有する。
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、抗増殖活性を有する、上式(I)の化合物の新規水和物及び新規多形型を提供する。
従って、本発明は、下記式(I)の化合物の水和物に関する。
三水和物である、式(I)の化合物の水和物も好ましい。
本発明は、さらに式(I)の化合物の無水物に関する。
I型無水物として存在する、式(I)の化合物の無水物も好ましい。
II型無水物として存在する、式(I)の化合物の無水物も好ましい。
III型無水物として存在する、式(I)の化合物の無水物も好ましい。
本発明は、さらに、治療的に有効な量の、上述した本発明の式(I)の化合物の水和物及び多形型の1種と、1種以上の医薬的に許容しうる賦形剤とを含有する医薬組成物に関する。
本発明は、さらに、抗増殖活性を有する医薬組成物として使うための、本発明の式(I)の化合物の水和物及び多形型に関する。
本発明は、さらに、本発明の式(I)の化合物の水和物及び多形型の、癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫性疾患の治療及び/又は予防用医薬組成物を調製するための使用に関する。
本発明は、さらに、本発明の式(I)の化合物の水和物及び多形型の、polo様キナーゼを阻害するための医薬組成物を調製するための使用に関する。
本発明によれば、polo様キナーゼPLK-1を阻害するための医薬組成物を調製するために式(I)の化合物の水和物及び多形型を使用することが好ましい。
特に、本発明の式(I)の化合物の水和物及び多形型を経口、経腸、静脈内、腹膜投与、又は注射によって投与する、該活性物質の使用が好ましい。
本発明は、さらに、式(I)の化合物の調製方法であって、
下記式4:
本発明は、さらに、塩基の存在下、高温(80℃〜180℃)、好ましくは130℃にて、炭酸ジメチルによるメチル化によって、下記式9の化合物を調製する方法に関する。
(a)プロパノール/水又はアセトン/水の溶媒混合物中の式(I)の化合物の溶液を調製する工程;
(b)前記溶媒混合物から式(I)の化合物の一水和物を結晶化する工程;
(c)式(I)の化合物の一水和物を単離する工程
を含む方法に関する。
本発明は、さらに、式(I)の化合物の一水和物を少なくとも70%の相対湿度にさらすことによって、式(I)の化合物の三水和物を調製する方法に関する。
本発明は、さらに、式(I)の化合物のIII型無水物の調製方法であって、
(a)式(I)の化合物の一水和物を乾燥窒素でリンスするか、又は
(b)式(I)の化合物の一水和物を約70℃、好ましくは70〜120℃、特に好ましくは70〜90℃の温度にさらす方法に関する。
本発明は、さらに、式(I)の化合物のI型無水物の調製方法であって、以下の工程:
a)酢酸エチルとメチル-tert.-ブチルエーテル、好ましくは3:5(v/v)の比の酢酸エチル/メチル-tert.-ブチルエーテルの溶媒混合物又はメチル-イソブチルケトン/シクロヘキサンの溶媒混合物中の式(I)の化合物の溶液を調製する工程;
b)前記溶媒混合物から式(I)の化合物のI型無水物を結晶化する工程;及び
c)式(I)の化合物のI型無水物を単離する工程
を含む方法に関する。
a)酢酸エチル中の式(I)の化合物の溶液を調製する工程;
b)前記酢酸エチルから式(I)の化合物のII型無水物を結晶化した後、ジエチルエーテルを添加する工程;及び
c)式(I)の化合物のII型無水物を単離する工程
を含む方法に関する。
本発明は、さらに、式(I)の化合物のI型無水物の調製方法であって、以下の工程:
a)式(I)の化合物のII型無水物を融かす工程;
b)この融成物を少なくとも185℃、好ましくは185℃〜200℃の温度で結晶化する工程
を含む方法に関する。
後述する合成方法で式(I)の化合物を調製することができる。該合成をダイアグラム(1)に示すが、これは本発明の例示であり、その内容に本発明を限定するものではない。
1.2Lのジクロロメタン中100g(0.507mol)の3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸2、163g(0.508mol)のO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート及び192mL(1.1mol)のエチルジイソプロピルアミンの懸濁液を25℃で1時間撹拌する。結果溶液に58g(0.508mol)の1-メチル-4-アミノピペリジン1を加え、混合物を20℃で16時間撹拌する。溶液をエバポレートして600mLとし、有機相を80mLの1モル濃度アンモニア溶液で5回洗浄する。エバポレーションにより有機相を濃縮し、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア(15:1:0.1)を用いて残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。生成物フラクションを混ぜ合わせ、溶媒を蒸発させ、酢酸エチル/メタノールから生成物を結晶させる。123gの生成物3が得られる。
4.00kg(20.3mol)の3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸2を54Lのトルエンに入れる。16Lのトルエンを常圧下で蒸留して除く。混合物を105℃に冷まして2Lのトルエン中の40mlのジメチルホルムアミドを加える。120℃のジャケット温度で、2.90kg(24.3mol)の塩化チオニルを30分以内で流し込み、混合物を4Lのトルエンですすぐ。反応混合物を還流温度で1時間撹拌する。次に、12Lのトルエンを常圧下で蒸留して除く。反応器の内容物を冷ます。2Lのトルエン中2.55kg(22.3mol)の1-メチル-4-アミノピペリジン1と2Lのトルエン中2.46kg(24.3mol)のトリエチルアミンの溶液を55〜65℃で流し込む。混合物を4Lのトルエンですすぐ。懸濁液を1時間撹拌し、20Lの水を流し込み、3.08kg(30.4mol)の濃塩酸(36%)を35〜40℃で加える。混合物を2Lの水で洗浄する。35〜40℃で2相が形成される。有機相をエバポレートし、生成物を含有する水相を反応器に戻す。これを4Lの水ですすぐ。減圧下、50℃で3.2Lの水を蒸留して除く。残存溶液に40℃で4.87kg(60.9mol)の水酸化ナトリウム溶液(50%)を加える。混合物を4Lの水ですすぐ。生成懸濁液を22℃に冷まし、この温度で30分撹拌する。懸濁液を吸引ろ過してフィルターケークを40Lの水で洗浄する。生成物を真空乾燥カップボード内で40℃にて乾燥させる。5.65kgの生成物が得られる。
2Lのメタノール中145g(0.494mol)の化合物3の溶液を2gのパラジウム(木炭上)(10%)の存在下4バールで水素化する。触媒をろ別し、ろ液をエバポレーションで濃縮する。128gの生成物4が得られる。
変形2B:
25Lの脱塩水を5.00kg(17.0mol)の化合物3と600gの活性炭(工業グレード)に加える。次に、2.05kg(34.1mol)の酢酸を加える。懸濁液を22〜25℃で15分撹拌する。3Lの脱塩水に懸濁させた500gのパラジウム(木炭上)(10%)を加え、混合物を2Lの脱塩水ですすぐ。反応器の内容物を40℃に加熱し、この温度で水素の取込みが止むまで混合物を水素化する。反応混合物をろ過し、フィルターケークを10Lの脱塩水で洗浄する。
結晶化のため、ろ液を反応器中に移し、該輸送容器を5Lの脱塩水ですすぐ。反応器の内容物を50℃に加熱する。5.45kg(68.2mol)の水酸化ナトリウム溶液(50%,工業グレード)と7Lの脱塩水の混合物を加える。混合物を45〜50℃で10分撹拌する。懸濁液を20℃に冷まし、この温度で1〜1.5時間撹拌する。生成物を吸引ろ過し、30Lの脱塩水で洗浄し、真空乾燥カップボード内で45℃にて乾燥させる。4.13kgの生成物4が得られる。
アミノ酸は、次の求核置換反応において塩基の形態で又は塩酸塩としてを使用される。
アミノ酸アミド6e、6fの調製:
カップリング試薬としてO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートの存在下、5倍過剰の2モル濃度のジメチルアミン溶液(テトラヒドロフラン中)による遊離アミノ酸のアミド形成によってアミノ酸アミド6fを調製する。
化合物7の調製:
10Lのシクロヘキサン中457g(2.06mol)のアミノ酸メチルエステル6aと693g(8.25mol)の粉末化炭酸水素ナトリウムの懸濁液を周囲温度で15分撹拌する。440g(2.27mol)の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン5と1.5Lのシクロヘキサンを加え、混合物を周囲温度で3日間撹拌する。反応をHPLCでモニターする。晶出したいずれの生成物も再び溶かすため、懸濁液に4Lのジクロロメタンを加える。335gの硫酸マグネシウムの添加後、懸濁液を吸引ろ過し、無機フィルターケークを再びジクロロメタンで洗浄する。ろ液を減圧下でエバポレートして3.1kgとし、得られた懸濁液を還流させる。溶液をゆっくり冷まして10〜15℃で1時間撹拌する。懸濁液を吸引ろ過し、フィルターケークをシクロヘキサンで洗浄する。真空乾燥カップボード内で40℃にて生成物を乾燥させる。582gの化合物7a(X=OCH3)が暗黄色固体として得られる。
化合物5における求核置換で高い位置選択性を達成するためには、例えばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン及びこれらの混合物のような親油性溶媒が特に好適である。
ろ液を塩化ナトリウム溶液で3回洗浄する。有機相をエバポレーションで濃縮する。380gの赤色がかった褐色残留物Bが得られ、これを湿潤生成物Aと混ぜ合わせる。混ぜ合わせた粗生成物AとBを還流温度の1.5Lのエタノールに溶かす。溶液をろ過清掃し、フィルターを150mLのエタノールですすぐ。還流温度の該溶液に550mLの脱塩水を加える。混合物を冷まして周囲温度で16時間及び0〜5℃で3時間撹拌する。沈殿物を吸引ろ過し、脱塩水/メタノール(1:1)、次いで脱塩水で洗浄する。生成物を真空乾燥カップボード内で50℃にて乾燥させる。266gの生成物8が固体として得られる。
化合物9(変形3A)の調製:
化合物9の調製(変形3B):
式(I)の化合物の調製:
この粗生成物を1.5Lの酢酸エチルに溶かす。50〜55℃の温度で2.5Lのメチル-tert.-ブチルエーテルを添加する。混合物を45℃で接種し、周囲温度に冷ましながら16時間撹拌する。懸濁液を0〜5℃で3.5時間撹拌し、沈殿物を吸引ろ過する。フィルターケークを再びメチル-tert.-ブチルエーテル/酢酸エチル(2:1)とメチル-tert.-ブチルエーテルで洗浄する。生成物を真空乾燥カップボードで50℃にて乾燥させる。式(I)の化合物の236gの結晶生成物がI型無水物として得られる。
46.5gの上記結晶I型無水物を310mLの1-プロパノールに溶かし、ろ過清掃する。混合物を70℃に加熱し、620mLの脱塩水を加える。溶液を周囲温度に冷まし、0〜10℃に冷却し、種晶を加える。結果の懸濁液を0〜10℃で3時間撹拌する。これを吸引ろ過し、冷1-プロパノール/脱塩水(1:2)及び脱塩水で洗浄する。生成物を真空乾燥カップボード内で50℃にて乾燥させる。40.5gの式(I)の化合物の結晶生成物が一水和物として得られる。
1-プロパノール/脱塩水から直接結晶性一水和物として上記反応の粗生成物を結晶させることもできる。
〔ダイアグラム2〕
式(I)の化合物の多形性
すべてのXRD粉末回折図は、X-線粉末回折計(Bruker D8 Advance)を用いて技術上周知の方法で得た。以下の測定条件下で回折図を得た:CuKα照射(λ=1.5418Å)、40kV、40mA。
Mettler Toledo社製装置(DSC 821及びTGA 851)を用いてDSC/TG測定を行った。使用した試料は、DSC測定では2〜10mg、TG測定では10〜30mgだった。加熱速度は10K/分であり、不活性雰囲気下で測定を行った(窒素フラッシング)。
好適な製剤として、例えば錠剤、カプセル剤、座剤、溶液、特に注射(s.c., i.v., i.m.)及び注入用溶液、エリキシル剤、エマルジョン又は散剤が挙げられる。医薬的に活性な化合物の比率は、全体として該組成物の0.01〜90wt.-%、好ましくは0.1〜50wt.-%の範囲、すなわち、以下に指定する薬用量範囲を達成するのに十分な量でなければならない。必要な場合、指定した用量を1日に数回与えてもよい。
例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトースのような不活性な希釈剤、トウモロコシデンプン若しくはアルギニン酸のような崩壊剤、デンプン若しくはゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルクのような潤沢剤及び/又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、若しくはポリ酢酸ビニルのような遅延放出用薬剤と混合することによって好適な錠剤が得られる。錠剤は数層を含んでもよい。
本発明の活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、さらに甘味料、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロール若しくは糖及び風味増強剤、例えばバニリン若しくはオレンジエキスのような香料を含んでよい。該シロップ剤又はエリキシル剤は、懸濁アジュバント又は増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、又は保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
注射及び注入用溶液は、常法で、例えば、等張剤、p-ヒドロキシルベンゾエートのような保存剤、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤の添加により、任意に、乳化剤及び/又は分散剤を用いて、さらに希釈剤として水を使用する場合、例えば、溶媒和剤若しくは溶解助剤として任意に有機溶媒を用いて調製され、注射バイアル若しくはアンプル又は注入ボトルに移される。
1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質をラクトース又はソルビトールのような不活性な担体と混合し、これをゼラチンカプセルに詰めることによって調製される。
好適な座剤は、例えば、この目的のために提供される担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体と混合することによって調製される。
使用しうる賦形剤として、例えば、水、医薬的に許容しうる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油若しくはゴマ油)、単官能性若しくは多官能性アルコール(例えばエタノール若しくはグリセロール)、天然鉱物粉(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉(例えば高分散ケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
非経口用では、活性物質と適宜の液状担体の溶液を使用しうる。
静脈内用途の薬用量は、1〜1000mg/時間、好ましくは5〜500mg/時間である。
しかしながら、体重、投与経路、該薬物に対する個体の反応、その製剤の性質及び薬物を投与する時間又は間隔によっては、指定量から外れる必要があることもある。従って、場合によっては、上で与えた最小用量未満の使用で十分なこともあり、他の場合、上限を超えなければならないこともある。大量に投与する場合、1日にわたっていくつかの小量に分割することが賢明だろう。
〔医薬製剤の例〕
A) 錠剤 1錠当たり
活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシデンプン 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びいくらかのトウモロコシデンプンを一緒に混合する。混合物を篩ってからポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、混練し、ウェット-顆粒化して乾燥させる。これら顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩って一緒に混合する。混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を製造する。
活性物質 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシデンプン 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウム-カルボキシメチルデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微細に粉砕した活性物質、いくらかのトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩い、残りのデンプンと水で仕上げて顆粒を形成し、乾燥させて篩う。カルボキシメチルナトリウムデンプン及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤を形成する。
活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用水 5ml
活性物質をそれ自体のpH又は任意にpH 3.5〜6.5で水に溶かし、塩化ナトリウムを加えて該溶液を等張にする。結果溶液をろ過して熱源を除去し、ろ液を無菌条件下でアンプルに移してから滅菌及び加熱封止する。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含む。
Claims (19)
- 化合物(I)の一水和物であることを特徴とする請求項1記載の式(I)の化合物の水和物。
- 化合物(I)の三水和物であることを特徴とする請求項1記載の式(I)の化合物の水和物。
- 式(I)の化合物のI型無水物として存在することを特徴とする請求項4記載の無水物。
- 式(I)の化合物のII型無水物として存在することを特徴とする請求項4記載の無水物。
- 式(I)の化合物のIII型無水物として存在することを特徴とする請求項4記載の無水物。
- 治療的に有効な量の請求項1〜2又は4〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の水和物又は無水物と、1種以上の医薬的に許容しうる賦形剤とを含有することを特徴とする医薬組成物。
- 抗増殖活性を有する医薬組成物として使用するための、請求項1〜2又は4〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の水和物又は無水物。
- 癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫性疾患の治療及び/又は予防用医薬組成物を調製するための、請求項1〜2又は4〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の水和物又は無水物の使用。
- polo様キナーゼを阻害するための医薬組成物を調製するための、請求項1〜2又は4〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の水和物又は無水物の使用。
- 前記polo様キナーゼがPLK-1であることを特徴とする請求項11記載の使用。
- 前記活性物質を経口、経腸、静脈内、腹膜投与又は注射によって投与する、請求項10〜12のいずれか1項に記載の使用。
- 請求項2記載の式(I)の化合物の一水和物の調製方法であって、以下の工程:
a)イソプロパノールと水の溶媒混合物中の式(I)の化合物の溶液を調製する工程;
b)前記溶媒混合物から前記式(I)の化合物の一水和物を結晶化する工程;及び
c)前記式(I)の化合物の一水和物を単離する工程
を含む、前記方法。 - 請求項5記載の式(I)の化合物のI型無水物の調製方法であって、以下の工程:
a)酢酸エチルとメチル-tert.-ブチルエーテル中の式(I)の化合物の溶液を調製する工程;
b)前記溶媒混合物から前記式(I)の化合物のI型無水物を結晶化する工程;及び
c)前記式(I)の化合物のI型無水物を単離する工程
を含む、前記方法。 - 請求項6記載の式(I)の化合物のII型無水物の調製方法であって、以下の工程:
a)酢酸エチル中の式(I)の化合物の溶液を調製する工程;
b)酢酸エチルから前記式(I)の化合物のII型無水物を結晶化した後、ジエチルエーテルを添加する工程;及び
c)前記式(I)の化合物のII型無水物を単離する工程
を含む、前記方法。
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