JP2010536760A - 増殖性疾患の処置のための、ヒトタンパク質キナーゼplk1ないしplk4の阻害剤としての4−(9−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5h−ピリミド[4,5−b[1,4]ジアゼパン−2−イルアミノ]−3−メトキシベンザミド誘導体 - Google Patents
増殖性疾患の処置のための、ヒトタンパク質キナーゼplk1ないしplk4の阻害剤としての4−(9−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5h−ピリミド[4,5−b[1,4]ジアゼパン−2−イルアミノ]−3−メトキシベンザミド誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010536760A JP2010536760A JP2010521047A JP2010521047A JP2010536760A JP 2010536760 A JP2010536760 A JP 2010536760A JP 2010521047 A JP2010521047 A JP 2010521047A JP 2010521047 A JP2010521047 A JP 2010521047A JP 2010536760 A JP2010536760 A JP 2010536760A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- cancer
- difluorocyclopentyl
- reacting
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C*1(CC2)C(*)C(*)CC2C1 Chemical compound C*1(CC2)C(*)C(*)CC2C1 0.000 description 6
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
[式中、
R1は、
であり;
R6は、C1−4脂肪族またはC3−6シクロ脂肪族であり、1ないし2個のハロゲン原子(例えば、フッ素)で置換されており;
XはOであり、R2はCH3であるか;または、XはNR5であり、そしてR2およびR5は、それらが結合する原子と一体となって、1,2,4−トリアゾールを形成し;
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、メチルまたはエチルであるか;または、R3およびR4は、それらが結合する原子と一体となって、シクロプロピル環を形成し;そして、
nは、0または1である]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。これらの化合物およびその薬学的に許容される塩は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患もしくは過剰増殖性疾患、神経変性疾患、または免疫介在性疾患を含むが、これらに限定されない、種々の疾患、障害または病状の処置または予防に有用である。
Description
本出願は、2007年8月15日出願の米国特許出願番号60/964,825;2007年10月17日出願の米国特許出願番号60/980,629に優先権の利益を主張する。上記出願の内容全体は、本明細書中に包含される。
本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、ならびに種々の障害の処置における該組成物の使用方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を提供する。
新規治療剤の探索は、近年、疾患と関係する酵素および他の生体分子の構造のさらなる理解により非常に促進されている。重点的研究の対象となった酵素の1つの重要なクラスがタンパク質キナーゼである。
本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容される組成物は、PLKタンパク質キナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの態様において、これらの化合物は、PLKタンパク質キナーゼの阻害剤として有用であり;いくつかの態様において、PLK1タンパク質キナーゼの阻害剤として有用である。これらの化合物は、本明細書に記載の式Iまたはその薬学的に許容される塩である。
一局面において、本発明は、式I:
[式中、
R1は、
であり;
R6は、C1−4脂肪族またはC3−6シクロ脂肪族であり、1ないし2個のハロゲン原子(例えば、フッ素)で置換されており;
XはOであり、R2はCH3であるか;または、XはNR5であり、そしてR2およびR5は、それらが結合する原子と一体となって、1,2,4−トリアゾールを形成し;
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、メチルまたはエチルであるか;または、R3およびR4は、それらが結合する原子と一体となって、シクロプロピル環を形成し;そして、
nは、0または1である]
の化合物を特徴とする。
N−シクロプロピル−4−(9−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド;
4−(9−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−N−(3−フルオロシクロペンチル)−3−メトキシベンズアミド;
N−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−4−(9−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−(9’−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド;
N−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−4−(9’−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド;
4−((R)−5−((R)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−N−エチル−3−メトキシベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−((R)−5−((R)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド;
4−((R)−8−((R)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−2−イルアミノ)−N−エチル−3−メトキシベンズアミド;および
N−シクロプロピル−4−((R)−8−((R)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−2−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド
を含むが、これらに限定されない。
であり;R6は、C1−4脂肪族またはC3−6シクロ脂肪族であって、所望により1ないし2個のハロゲン原子(例えば、2個のフッ素原子)で置換されていてよく;そして、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、メチルまたはエチルであるか;または、R3およびR4は、それらが結合する原子と一体となってシクロプロピル環を形成する。この方法は、式5A:
[式中、LG2は脱離基である。]
の化合物とH2NR1を反応させて、式I−Aの化合物を形成する工程を含む。
の化合物を形成する工程、
および(b)適当な環化縮合条件下で、式3A−bの化合物を環化させて、式5Aの化合物を形成する工程をさらに含む。アルキル化剤の例は、ハロゲン化アルキルである。例えば米国特許第4783554号を参照のこと。
のヘキサヒドロ−1,3,5−トリアジンを形成し、そして
(b)適当な条件下で、式13の化合物を、式14;
のケテンシリルアセタールと反応させて、式2aの化合物を形成する工程をさらに含む。
(式I−C中、R1は、
であり;R6は、C1−4脂肪族またはC3−6シクロ脂肪族であって、所望により1ないし2個のハロゲン原子(例えば、2個のフッ素原子)で置換されていてよく;そして、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、メチルまたはエチルであるか;または、R3およびR4は、それらが結合する原子と一体となってシクロプロピル環を形成する)
の化合物の製造方法を提供する。この方法は、式5C:
[式中、LG2は脱離基である。]
の化合物をH2NR1と反応させて、式I−Cの化合物を形成する工程を含む。
の化合物を形成し、そして(b)適当な環化縮合条件下で、式3C−bの化合物を環化させて、式5Cの化合物を形成する工程をさらに含む。適当なアルキル化剤の例は、ハロゲン化アルキルを含む。
(式I−B中、R1は、
であり;R6は、C1−4脂肪族またはC3−6シクロ脂肪族であって、所望により1ないし2個のハロゲン原子(例えば、2個のフッ素原子)で置換されていてよく;そして、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、メチルまたはエチルであるか;またはR3およびR4は、それらが結合する原子と一体となってシクロプロピル環を形成する)
の化合物の製造方法を提供することを含む。本方法は、適当な条件下で、式10:
[式中、LG2は適当な脱離基である。]
の化合物をH2NR1と反応させて、式I−Bの化合物を形成する工程を含む。
の化合物を反応させて、式10の化合物を形成する工程をさらに含む。
本発明の化合物は、一般に、以下の一般的スキームに示される方法によって製造することができる。他に特記しない限り、下記のスキームの全ての変数は本明細書で定義される通りである。
本明細書で用いる用語“Rt(分)”とは、化合物に関するHPLC保持時間(分)を意味する。特に他に特記しない限り、報告された保持時間を得るために使用したHPLC法は次の通りである。
カラム:ACE C8カラム、4.6×150mm
勾配:0〜100%アセトニトリル+メタノール50:50(20mM トリスリン酸)
流速:1.5mL/分
検出:225nm
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.45 (9H, s), 1.64 (1H, br d), 1.78−1.96 (4H, m), 1.96−2.11 (2H, m), 4.05 (1H, br s), 4.39 (1H, br s).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.47 (9H, s), 1.01−1.13 (1H, m), 2.13 (1H, dd), 2.25 (1H, m), 2.31−2.44 (2H, m), 2.65 (1H, dd), 4.24 (1H, br s), 4.62 (1H, br s).
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 1.46 (9H, s), 1.61−1.74 (1H, m), 1.90−2.32 (4H, m), 2.52 (1H, dq), 4.18 (1H, br s), 4.65 (1H, br s).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.76−1.88 (1H, m), 2.10−2.40 (4H, m), 2.45−2.60 (1H, m), 3.68 (1H, quint), 8.33 (3H, s).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.60−1.75 (3H, m), 1.90−2.15 (9H, m), 2.18−2.43 (6H, m), 3.11 (3H, br s), 3.39 (6H, br s).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.05 (6H, s), 1.30−1.56 (3H, m), 1.72 (1H, dq), 1.80−1.95 (1H, m), 2.00−2.28 (2H, m), 2.49 (2H, dd), 3.09 (1H, quint), 3.54 (3H, s).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.23 (6H, s), 1.90−2.07 (2H, m), 2.11−2.40 (3H, m), 2.40−2.55 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.72−3.84 (3H, m), 8.84 (1H, s); MS (ES+) 393.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.30 (6H, s), 1.89 (1H, m), 2.03−2.23 (3H, m), 2.30−2.44 (1H, m), 2.48−2.64 (1H, m), 3.36 (2H, s), 5.52 (1H, quint), 7.73 (1H, s), 7.86 (1H, s); MS (ES+) 331, (ES−) 329.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 1.09 (6H, s), 1.87−2.22 (3H, m), 2.22−2.48 (3H, m), 3.19 (3H, s), 3.49 (2H, s), 5.26 (1H, quint), 8.12 (1H, s).
MS (ES+) 345.
(R)−N−シクロプロピル−4−(9−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド(83mg、0.16mmol)を、熱(50℃)メタノール(4mL)中に溶解し、メタンスルホン酸(10.5μL、0.16mmol)で処理し、混合物を減圧下で蒸発させて、ジエチルエーテルで3回共沸した。残渣をエーテルで粉末化し、濾過して、メタンスルホン酸塩を得た(69mg、71%収率)。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 0.54−0.61 (2H, m), 0.68−0.75 (2H, m), 1.14 (6H, d), 1.98−2.18 (3H, m), 2.28−2.46 (3H, m), 2.31 (3H, s), 2.80−2.86 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.94 (3H, s), 5.34 (1H, dt), 7.49 (1H, d), 7.54 (1H, s), 8.03 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.41 (1H, d), 9.03 (1H, br s).
MS (ES+) 515, (ES−) 513.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.10 (6H, d), 1.55−2.40 (12H, m), 3.20 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.45 (1H, sext), 5.20 (0.5H, s), 5.35 (0.5H, s), 5.40 (1H, quint), 7.45 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.25 (1H, d), 8.35 (1H, d).
MS (ES+) 561, (ES−) 559.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 1.10 (6H, d), 1.80−2.50 (12H, m), 3.20 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.45 (1H, sextet), 5.40 (1H, quintet), 7.45 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.35 (1H,d), 8.45 (1H,d).
MS (ES+) 579, (ES−) 577.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.58−1.63 (2H, m), 1.64−1.70 (2H, m), 3.81 (3H, s), 10.38 (1H, s).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.79−0.82 (2H, m), 1.25−1.29 (2H, m), 1.55−1.61 (1H, m), 1.82−2.08 (4H, m), 2.12−2.39 (2H, m), 2.67 (2H, dd), 3.26 (1H, quint), 3.65 (3H, s).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.96−1.05 (2H, m), 1.40−1.48 (2H, m), 2.06−2.25 (3H, m), 2.34−2.78 (3H, m), 3.53 (2H, dd), 3.59 (3H, s), 4.04 (1H, quint), 8.84 (1H, s).
MS (ES+) 391.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.87−0.95 (2H, m), 1.14−1.20 (2H, m), 1.75−1.86 (1H, m), 1.92−2.40 (5H, m), 3.48 (2H, dd), 5.01 (1H, quint), 7.80 (1H, s), 9.92 (1H, s).
MS (ES+) 329, (ES−) 327.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 0.70−0.73 (2H, m), 0.90−0.96 (2H, m), 1.77−1.92 (1H, m), 2.00−2.45 (5H, m), 3.17 (3H, s), 3.59 (2H, dd), 4.89 (1H, quint), 8.12 (1H, s).
MS (ES+) 343.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 0.53−0.60 (2H, m), 0.67−0.75 (4H, m), 0.82−0.95 (2H, m), 1.84−1.91 (1H, m), 2.04−2.31 (4H, m), 2.39−2.51 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.51 (2H, dd), 3.93 (3H, s), 5.00 (1H, quint), 7.44 (1H, d), 7.47 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.29−8.34 (2H, m).
MS (ES+) 513, (ES−) 511.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 0.65−0.73 (2H, m), 0.82−0.96 (2H, m), 1.80−1.93 (2H, m), 2.04−2.30 (8H, m), 2.40−2.56 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.52 (2H, dd), 3.95 (3H, s), 4.43 (1H, dt), 5.01 (1H, quint), 7.47 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.41 (1H, d).
MS (ES+) 577, (ES−) 575.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.08 (3H, t), 1.53 (9H, s), 2.00−2.09 (2H, m), 4.97 (1H, dd).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.94 (3H, t), 1.49 (9H, s), 1.54−1.67 (3H, m), 1.82−2.07 (3H, m), 2.21−2.40 (2H, m), 3.00 (1H, t), 3.22 (1H, quint); MS (ES+) 264.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t), 1.57−1.74 (3H, m), 1.83−2.09 (3H, m), 2.19−2.40 (2H, m), 3.15 (1H, t), 3.21 (1H, quint).
MS (ES+) 222.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.05 (3H, t), 1.98−2.04 (3H, m), 2.26−2.66 (5H, m), 3.71−3.76 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.90 (1H, quint), 8.76 (1H, s).
MS (ES+) 379.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 0.76 (3H, t), 1.66−1.86 (2H, m), 2.03−2.24 (3H, m), 2.33−2.50 (2H, m), 2.67−2.82 (1H, m), 4.22−4.31 (2H, m), 7.61 (1H, s), 10.89 (1H, s).
MS (ES+) 317, (ES−) 315.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.85 (3H, t), 1.83−1.95 (1H, m), 2.04−2.39 (4H, m), 2.48−2.83 (3H, m), 4.43 (1H, quint), 5.19 (1H, dd), 8.33 (1H, s), 8.68 (1H, s).
MS (ES+) 341.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 0.71 (3H, t), 1.11 (3H, t), 1.79−2.34 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.40−2.50 (1H, m), 2.64−2.82 (1H, m), 3.27−3.34 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.52 (1H, quin), 5.35 (1H, t), 7.51 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.96 (1H, d), 8.44 (1H, t), 8.61 (1H, s), 8.89 (1H, br s), 9.30 (1H, s).
MS (ES+) 499, (ES−) 497.
この化合物をメシレート塩として分析した。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 0.55−0.60 (2H, m), 0.65−0.75 (5H, m), 1.76−2.30 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.44−2.51 (1H, m), 2.65−2.80 (1H, m), 2.80−2.90 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.52 (1H, quin), 5.34 (1H, q), 7.48 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.98 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.61 (1H, s), 8.77 (1H, br s), 9.30 (1H, s).
MS (ES+) 511, (ES−) 509.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 0.69−0.76 (3H, m), 1.65−1.87 (2H, m), 2.07−2.37 (3H, m), 2.38−2.82 (3H, m), 3.24 (3H, s), 4.31 (1H, m), 4.43 (1H, m), 7.92 (1H, s).
MS (ES+) 331.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 0.75 (3H, t), 1.13 (3H, t), 1.70−2.20 (6H, m), 2.30 (3H, s), 2.40−2.50 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.30 (2H, quint), 3.91 (3H, s), 4.39 (1H, m), 4.50 (1H, m), 7.51 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.76 (1H, d), 8.87 (1H, br s), 8.47 (1H, m), 9.11 (1H, br s).
MS (ES+) 489, (ES−) 487.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 0.55−0.59 (2H, m), 0.70−0.77 (5H, m), 1.75−2.48 (7H, m), 2.30 (3H, s), 2.50−2.70 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.90 (3H, d), 4.30−4.44 (1H, m), 4.53−4.57 (1H, m), 7.50 (1H, d), 7.57(1H, s), 7.69−7.75 (2H, m), 8.47 (1H, s), 9.57 (1H, br s).
MS (ES+) 501, (ES−) 499.
本発明の化合物を、以下のアッセイを用いてヒトPLKキナーゼの阻害剤として評価する。
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのPLK1阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1%BSA、および2mM DTTの混合物中で行った。最終基質濃度は150μM(1nM未満の値を測定する場合は350μM)[γ−33P]ATP(115mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals)および300μM(1nM未満の値を測定する場合は450μM)ペプチド(KKKISDELMDATFADQEAK)[配列番号:1]とした。アッセイは4nM(1nM未満の値を測定する場合は1nM)PLK1の存在下、25℃で行った。ATPおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10μMから始まり、2倍の連続希釈)を含むDMSO原液2μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ−33P]ATP(終濃度150μM(1nM未満の値を測定する場合は350μM))を加えることにより反応を開始させた。
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用いて、化合物をそれらのPLK2阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1%BSAおよび2mM DTTの混合物中で行った。最終基質濃度は200μM[γ−33P]ATP(57mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals)および300μMペプチド(KKKISDELMDATFADQEAK)[配列番号:1]であった。アッセイは25nM PLK2の存在下、25℃で行った。ATPおよび興味のある試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10μMから始まり、2倍の連続希釈)を含むDMSO原液2μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ−33P]ATP(終濃度200μM)を加えることにより反応を開始させた。
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのPLK3阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2および1mM DTTの混合物中で行った。最終の基質濃度は75μM[γ−33P]ATP(60mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals)および10μMペプチド(SAM68タンパク質Δ332−443)とした。アッセイを5nM PLK3(S38−A340)の存在下、25℃で行った。ATPおよび興味のある試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10μMから始まり、2倍の連続希釈)を含むDMSO原液2μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ−33P]ATP(終濃度75μM)を加えることにより反応を開始させた。
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのPLK4阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは8mM MOPS(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1%BSAおよび2mM DTTの混合物中で行った。最終基質濃度は15μM[γ−33P]ATP(227mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals)および300μMペプチド(KKKMDATFADQ)[配列番号:2]とした。アッセイを、25nM PLK4の存在下、25℃で行った。ATPおよび興味のある試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10μMから始まり、2倍の連続希釈)を含むDMSO原液2μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ−33P]ATP(終濃度15μM)を加えることにより反応を開始させた。
Claims (44)
- XがOであり、R2が−CH3である、請求項1記載の化合物。
- XがNR5であり、R2およびR5が、それらが結合する原子と一体となって1,2,4−トリアゾールを形成する、請求項1記載の化合物。
- R6が、C1−4脂肪族またはC3−6シクロ脂肪族であって、所望により1または2個のハロゲン原子で置換されていてよい、請求項1ないし3のいずれか一項記載の化合物。
- R3およびR4がそれぞれメチルである、請求項1ないし4のいずれか一項記載の化合物。
- R3がHであり、R4がエチルである、請求項1ないし4のいずれか一項記載の化合物。
- R3およびR4が、それらが結合する原子と一体となってシクロプロピル環を形成する、請求項1ないし4のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、所望により1または2個のハロゲン原子で置換されていてよいシクロプロピルである、請求項1ないし7のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、所望により1または2個のハロゲン原子で置換されていてよいシクロペンチルである、請求項1ないし7のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、所望により1または2個のハロゲン原子で置換されていてよいシクロヘキシルである、請求項1ないし7のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、所望により1または2個のハロゲン原子で置換されていてよいC1−4脂肪族である、請求項1ないし7のいずれか一項記載の化合物。
- 化合物が、
N−シクロプロピル−4−(9−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド;
4−(9−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−N−(3−フルオロシクロペンチル)−3−メトキシベンズアミド;
N−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−4−(9−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−(9’−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド;
N−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−4−(9’−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド;
4−((R)−5−((R)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−N−エチル−3−メトキシベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−((R)−5−((R)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド;
4−((R)−8−((R)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−2−イルアミノ)−N−エチル−3−メトキシベンズアミド;または、
N−シクロプロピル−4−((R)−8−((R)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−2−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド
である、請求項1記載の化合物。 - 請求項1ないし12のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む、医薬組成物。
- 患者におけるタンパク質キナーゼ活性の阻害方法であって、請求項1ないし12のいずれか一項記載の化合物または請求項13記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 生物学的サンプルにおけるタンパク質キナーゼ活性の阻害方法であって、生物学的サンプルを請求項1ないし12のいずれか一項記載の化合物または請求項13記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
- タンパク質キナーゼがPLKである、請求項14または15記載の方法。
- タンパク質キナーゼがPLK1である、請求項16記載の方法。
- 患者における増殖性障害、神経変性障害、自己免疫障害、炎症性障害、または免疫介在性障害の処置方法であって、請求項1ないし12のいずれか一項記載の化合物または請求項13記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
- 化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の処置剤、骨破壊障害の処置剤、肝臓疾患の処置剤、抗ウイルス剤、血液障害の処置剤、糖尿病の処置剤、または免疫不全障害の処置剤から選択される付加的治療剤を患者に投与することをさらに含む請求項18記載の方法であって、
該付加的治療剤が、処置されるべき疾患に適当であって、単回投与量形態として請求項1ないし12のいずれか一項記載の化合物または請求項13記載の医薬組成物と共に、または複数回投与量形態の一部として該化合物または医薬組成物と別個に投与される、方法。 - 患者における、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽腫、または直腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、頚部癌、肺癌、中枢神経系(CNS)の癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌もしく膵臓癌から選択される癌の処置方法であって、請求項1ないし12のいずれか一項記載の化合物または請求項13記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 患者における癌の処置方法であって、請求項1ないし12のいずれか一項記載の化合物または請求項13記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 該化合物または医薬組成物を用いてPLKを阻害することにより癌細胞分裂を妨害することを含む、請求項21記載の方法。
- R2およびR5が、それらが結合する原子と一体となって1,2,4−トリアゾールを形成する、請求項40−43のいずれか一項記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US96482507P | 2007-08-15 | 2007-08-15 | |
US60/964,825 | 2007-08-15 | ||
US98062907P | 2007-10-17 | 2007-10-17 | |
US60/980,629 | 2007-10-17 | ||
PCT/US2008/009786 WO2009023269A2 (en) | 2007-08-15 | 2008-08-15 | 4-(9-(3, 3-difluorocyclopentyl) -5, 7, 7-trimethyl-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5h-pyrimido [4, 5-b[1, 4] diazepin-2-ylamino)-3-methoxybenzamide derivatives as inhibitors of the human protein kinases plk1 to plk4 for the treatment of proliferative diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010536760A true JP2010536760A (ja) | 2010-12-02 |
JP5380447B2 JP5380447B2 (ja) | 2014-01-08 |
Family
ID=40120082
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010521047A Expired - Fee Related JP5380447B2 (ja) | 2007-08-15 | 2008-08-15 | 増殖性疾患の処置のための、ヒトタンパク質キナーゼplk1ないしplk4の阻害剤としての4−(9−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5h−ピリミド[4,5−b[1,4]ジアゼパン−2−イルアミノ]−3−メトキシベンザミド誘導体 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8461149B2 (ja) |
EP (1) | EP2190849B1 (ja) |
JP (1) | JP5380447B2 (ja) |
CN (1) | CN101952291A (ja) |
AU (1) | AU2008287339A1 (ja) |
CA (1) | CA2695753A1 (ja) |
MX (1) | MX2010001677A (ja) |
NZ (1) | NZ583061A (ja) |
WO (1) | WO2009023269A2 (ja) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101917995A (zh) | 2007-09-25 | 2010-12-15 | 武田药品工业株式会社 | Polo样激酶抑制剂 |
EP2262498A2 (en) * | 2008-03-10 | 2010-12-22 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases |
EP2364314B1 (en) | 2008-12-09 | 2014-03-12 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors |
CA2756809A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Arqule, Inc. | Substituted tetrahydropyrazolo-pyrido-azepin compounds |
PE20120508A1 (es) | 2009-06-17 | 2012-05-09 | Vertex Pharma | Inhibidores de la replicacion de los virus de la gripe |
NO2477987T3 (ja) | 2009-09-14 | 2018-06-09 | ||
BR112012006652A2 (pt) * | 2009-09-25 | 2015-09-08 | Vertex Pharma | métodos para preparar os derivados de pirimidina úteis como inibidores de proteína cinase |
SG179207A1 (en) * | 2009-09-25 | 2012-04-27 | Vertex Pharma | Methods for preparing pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors |
JP2013515734A (ja) | 2009-12-23 | 2013-05-09 | エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | ポロ様キナーゼの阻害薬としてのプテリジノン |
US20120115848A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-05-10 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of Polo-Like Kinase |
CN103492381A (zh) | 2010-12-16 | 2014-01-01 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 流感病毒复制的抑制剂 |
UA118010C2 (uk) | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
US9603889B2 (en) | 2012-10-02 | 2017-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | IAP antagonists |
WO2015013635A2 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of transcription factors and uses thereof |
SG10201804021TA (en) | 2013-11-13 | 2018-07-30 | Vertex Pharma | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
EP3068776B1 (en) | 2013-11-13 | 2019-05-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
EP3099677A4 (en) | 2014-01-31 | 2017-07-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof |
WO2015117087A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Uses of diazepane derivatives |
NZ728072A (en) | 2014-07-11 | 2018-06-29 | Gilead Sciences Inc | Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv |
BR112017002369A2 (pt) | 2014-08-08 | 2017-12-05 | Dana Farber Cancer Inst Inc | derivados de diazepana e usos dos mesmos |
CN107074860B (zh) | 2014-09-16 | 2022-07-15 | 吉利德科学公司 | 制备toll样受体调节剂的方法 |
JP2017526730A (ja) | 2014-09-16 | 2017-09-14 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Toll様受容体モジュレーターの固体形態 |
WO2016183071A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Hetero-tricyclic compounds and their use for the treatment of cancer |
JP6857617B2 (ja) | 2015-05-13 | 2021-04-14 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | インフルエンザウイルスの複製の阻害剤 |
WO2016183116A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
WO2016201370A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
WO2017027717A1 (en) | 2015-08-12 | 2017-02-16 | Incyte Corporation | Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors |
WO2017035366A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Incyte Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors |
BR112018004618A2 (pt) | 2015-09-11 | 2018-09-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | ciano tienotriazoldiazepinas e usos das mesmas |
WO2017044792A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Acetamide thienotriazoldiazepines and uses thereof |
SG10201913450PA (en) | 2015-11-25 | 2020-03-30 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof |
KR102558066B1 (ko) | 2016-03-28 | 2023-07-25 | 인사이트 코포레이션 | Tam 억제제로서 피롤로트리아진 화합물 |
KR20200088308A (ko) | 2017-09-27 | 2020-07-22 | 인사이트 코포레이션 | Tam 억제제로서 유용한 피롤로트리아진 유도체의 염 |
MA53010A (fr) | 2018-06-29 | 2021-05-05 | Incyte Corp | Formulations d'un inhibiteur de axl/mer |
CN110511226B (zh) * | 2019-09-06 | 2021-07-09 | 西南交通大学 | 化合物或其盐或溶剂合物、其应用和药物组合物 |
US20240140962A1 (en) * | 2021-02-08 | 2024-05-02 | Medshine Discovery Inc. | 5,6-dihydrothieno[3,4-h]quinazoline compound |
CN115322209B (zh) * | 2022-07-19 | 2023-06-20 | 湖北理工学院 | 作为dna-pk抑制剂的三并环化合物 |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005501904A (ja) * | 2001-09-04 | 2005-01-20 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 新規なジヒドロプテリジノン、その製造方法及びその医薬組成物としての使用 |
JP2008505157A (ja) * | 2004-07-09 | 2008-02-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規ピリドジヒドロピラジノン、その製造方法及びその薬物としての使用 |
JP2008509953A (ja) * | 2004-08-14 | 2008-04-03 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 4−[[(7r)−8−シクロペンチル−7−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5−メチル−4−6−オキソ−2−ピペリジニル]アミノ]−3−メトキシ−n−(1−メチル−4−ピペリジニル)ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 |
JP2008515798A (ja) * | 2004-10-04 | 2008-05-15 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼインヒビターとして有用なラクタム化合物 |
JP2009501130A (ja) * | 2005-07-14 | 2009-01-15 | アステラス製薬株式会社 | ヘテロ環ヤヌスキナーゼ3阻害剤 |
JP2009514881A (ja) * | 2005-11-03 | 2009-04-09 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン |
WO2009067547A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Polo-like kinase inhibitors |
JP2009526849A (ja) * | 2006-02-14 | 2009-07-23 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼとして有用なジヒドロジアゼピン |
JP2009536155A (ja) * | 2006-04-12 | 2009-10-08 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 増殖性疾患の処置のためのタンパク質キナーゼplk1の阻害剤として有用な4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン |
JP2009542613A (ja) * | 2006-07-06 | 2009-12-03 | アストラゼネカ アクチボラグ | 新規化合物 |
JP2010521514A (ja) * | 2007-03-22 | 2010-06-24 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Plk1阻害剤として有用な置換ピリミドジアゼピン |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US8563542B2 (en) | 2007-09-28 | 2013-10-22 | Cyclacel Limited | Pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors |
NZ590266A (en) | 2008-06-23 | 2012-08-31 | Vertex Pharma | Protein kinase inhibitors based on dihydro-5h-pyrimido[4,5-b]diazepin or dihydropteridin |
JP5634990B2 (ja) | 2008-06-23 | 2014-12-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | タンパク質キナーゼ阻害剤 |
-
2008
- 2008-08-15 CA CA2695753A patent/CA2695753A1/en not_active Abandoned
- 2008-08-15 US US12/673,287 patent/US8461149B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-15 WO PCT/US2008/009786 patent/WO2009023269A2/en active Application Filing
- 2008-08-15 JP JP2010521047A patent/JP5380447B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-15 MX MX2010001677A patent/MX2010001677A/es active IP Right Grant
- 2008-08-15 AU AU2008287339A patent/AU2008287339A1/en not_active Abandoned
- 2008-08-15 NZ NZ583061A patent/NZ583061A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-08-15 EP EP08795370.9A patent/EP2190849B1/en not_active Not-in-force
- 2008-08-15 CN CN2008801115486A patent/CN101952291A/zh active Pending
-
2013
- 2013-04-26 US US13/871,174 patent/US20140018352A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005501904A (ja) * | 2001-09-04 | 2005-01-20 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 新規なジヒドロプテリジノン、その製造方法及びその医薬組成物としての使用 |
JP2008505157A (ja) * | 2004-07-09 | 2008-02-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規ピリドジヒドロピラジノン、その製造方法及びその薬物としての使用 |
JP2008509953A (ja) * | 2004-08-14 | 2008-04-03 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 4−[[(7r)−8−シクロペンチル−7−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5−メチル−4−6−オキソ−2−ピペリジニル]アミノ]−3−メトキシ−n−(1−メチル−4−ピペリジニル)ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 |
JP2008515798A (ja) * | 2004-10-04 | 2008-05-15 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼインヒビターとして有用なラクタム化合物 |
JP2009501130A (ja) * | 2005-07-14 | 2009-01-15 | アステラス製薬株式会社 | ヘテロ環ヤヌスキナーゼ3阻害剤 |
JP2009514881A (ja) * | 2005-11-03 | 2009-04-09 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン |
JP2009526849A (ja) * | 2006-02-14 | 2009-07-23 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼとして有用なジヒドロジアゼピン |
JP2009536155A (ja) * | 2006-04-12 | 2009-10-08 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 増殖性疾患の処置のためのタンパク質キナーゼplk1の阻害剤として有用な4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン |
JP2009542613A (ja) * | 2006-07-06 | 2009-12-03 | アストラゼネカ アクチボラグ | 新規化合物 |
JP2010521514A (ja) * | 2007-03-22 | 2010-06-24 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Plk1阻害剤として有用な置換ピリミドジアゼピン |
WO2009067547A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Polo-like kinase inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2190849B1 (en) | 2013-11-20 |
WO2009023269A2 (en) | 2009-02-19 |
JP5380447B2 (ja) | 2014-01-08 |
NZ583061A (en) | 2012-06-29 |
CA2695753A1 (en) | 2009-02-19 |
EP2190849A2 (en) | 2010-06-02 |
US8461149B2 (en) | 2013-06-11 |
US20140018352A1 (en) | 2014-01-16 |
US20110263575A1 (en) | 2011-10-27 |
CN101952291A (zh) | 2011-01-19 |
AU2008287339A1 (en) | 2009-02-19 |
WO2009023269A3 (en) | 2009-04-02 |
MX2010001677A (es) | 2010-03-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5380447B2 (ja) | 増殖性疾患の処置のための、ヒトタンパク質キナーゼplk1ないしplk4の阻害剤としての4−(9−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5h−ピリミド[4,5−b[1,4]ジアゼパン−2−イルアミノ]−3−メトキシベンザミド誘導体 | |
JP5634990B2 (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤 | |
JP5313875B2 (ja) | 増殖性疾患の処置のためのタンパク質キナーゼplk1の阻害剤として有用な4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン | |
JP5869338B2 (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤 | |
US8637666B2 (en) | Methods for preparing pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors | |
JP5406725B2 (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な化合物 | |
CA2773742C (en) | Methods for preparing pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110811 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130521 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130802 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130903 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130930 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |