MX2014005362A - Forma iv del clorhidrato de ivabradina. - Google Patents

Forma iv del clorhidrato de ivabradina.

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Abstract

Clorhidrato de ivabradina Forma IV, su composición farmacéutica, procedimiento para su preparación y su uso como ingrediente terapéuticamente activo.

Description

FORMA IV DEL CLORHIDRATO DE IVABRADINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a clorhidrato de ivabradina Forma IV, un procedimiento para su preparación, su uso como ingrediente terapéuticamente activo, y a composiciones farmacéuticas que lo contienen.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La ivabradina, (+)-3-[3-[N-[4,5-Dimetoxibenzociclobutan-1 (S)-ilmetil]-N-metilamino]propil]- 7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-2-ona, se representa por la fórmula estructural (I): La ivabradina y sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, y más especialmente su clorhidrato, tienen propiedades farmacológicas y terapéuticas de gran valor, en especial propiedades bradicárdicas, haciendo estos compuestos útiles en el tratamiento o la prevención de varias situaciones clínicas de isquemia miocárdica como angina de pecho, infarto de miocardio y alteraciones del ritmo cardiaco asociadas, y también en varías patologías que implican alteraciones del ritmo, especialmente las alteraciones del ritmo supraventricular, y en la insuficiencia cardíaca.
La ivabradina está actualmente comercializada con el nombre comercial Corlentor® y Procolaran® para el tratamiento de angina de pecho crónica estable en pacientes con enfermedad arterial coronaria con ritmo sinusal normal.
La preparación y el uso terapéutico de la ivabradina y sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, y más especialmente su clorhidrato, se han descrito en la memoria descriptiva de la patente europea EP0534859.
El documento EP0534859 describe un procedimiento de síntesis de ivabradina y de su sal de clorhidrato. Se da a conocer un producto recristalizado en acetonitrilo con su punto de fusión Pf: 135-140 °C.
El documento EP1589005 describe la forma cristalina a de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por DRXP, y un procedimiento para su preparación.
El documento EP1695965 describe la forma cristalina ß, una forma tetrahidrato de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por DRXP, y un procedimiento para su preparación El documento EP1695710 describe la forma cristalina pd de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por DRXP, y un procedimiento para su preparación.
El documento EP1707562 describe la forma cristalina ? una forma monohidrato de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por DRXP, y un procedimiento para su preparación.
El documento EP1695709 describe la forma cristalina yd de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por DRXP, y un procedimiento para su preparación.
El documento EP1775288 describe la forma cristalina d, una forma hidratada de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por DRXP, y un procedimiento para su preparación.
El documento EP1775287 describe la forma cristalina 8d de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por DRXP, y un procedimiento para su preparación.
El documento WO2008/125006 describe una forma cristalina de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por DRXP, y un procedimiento para su preparación.
El documento CN101768117 describe una forma cristalina de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por DRXP, y un procedimiento para su preparación.
El documento CN101805289 describe la forma cristalina ? de clorhidrato de ivabradina, caracterizada por DRXP, y un procedimiento para su preparación.
El documento WO2011/098582 describe tres formas cristalinas de clorhidrato de ivabradina, caracterizadas por procedimiento, y un procedimiento para su preparación.
Los documentos WO2008/146308, CN101463008, CN101597261 y CN102050784 describen la forma amorfa de clorhidrato de ivabradina y un procedimiento para su preparación.
El comportamiento polimórfico de los fármacos puede ser de crucial importancia en farmacia y farmacología. El polimorfismo es la capacidad de una sustancia de cristalizar en diferentes modificaciones cristalinas, que cada una de ellas tiene la misma estructura química pero diferentes disposiciones o conformaciones de las moléculas en la red cristalina. Las diferencias en las propiedades físicas exhibidas por los polimorfos afectan a los parámetros farmacéuticos tales como la estabilidad en el almacenamiento, la compresibilidad y la densidad (importante en la formulación y fabricación de productos), y las velocidades de disolución (un factor importante en la determinación de la biodisponibilidad). Las diferencias en estabilidad pueden producir cambios en la reactividad química o cambios mecánicos, o ambos. Por ejemplo, una forma farmacéutica procedente de un polimorfo puede decolorar con mayor rapidez de un compuesto a otro con un polimorfo diferente. O los comprimidos podrían desmenuzarse en el almacenamiento ya que un polimorfo favorecido cinéticamente se convierte de forma espontánea en una forma polimórfica termodinámicamente más estable. Como resultado de las diferencias de solubilidad / disolución, en el caso extremo, algunas transiciones polimórficas pueden producir falta de actividad o, en el otro extremo toxicidad. Además, las propiedades físicas del cristal pueden ser importantes en el procesado: por ejemplo, un polimorfo puede ser más propenso a formar solvatos o puede ser difícil de filtrar y lavar libre de impurezas.
La propiedad más importante del estado sólido de una sustancia farmacéutica es su velocidad de disolución en fluido acuoso. La velocidad de disolución de un principio activo en el jugo gástrico de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas ya que impone un límite superior a la velocidad a la que un principio activo administrado por vía oral alcanza el torrente sanguíneo. La forma de estado sólido polimórfica de un compuesto también puede afectar a su comportamiento en la compactación y su estabilidad en el almacenamiento.
En estas características físicas prácticas influyen la conformación y orientación de las moléculas en la celda unidad, que define una forma polimórfica particular de una sustancia. La forma polimórfica puede dar lugar a diferente comportamiento térmico respecto al material amorfo (u) otra forma polimórfica.
El descubrimiento de nuevas formas polimórficas de un compuesto farmacéuticamente útil ofrece una nueva oportunidad para mejorar las características de comportamiento de un producto farmacéutico. Esto amplía el repertorio de materiales que un científico de formulación tiene para diseñar, por ejemplo, una forma farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación dirigida u otra característica deseada.
Por lo general, la forma polimórfica más estable es la preferida en una formulación comercializada, ya que cualquier otro polimorfo es metaestable y por lo tanto, puede transformarse en la forma más estable. No tener en cuenta el polimorfo más estable puede producir el fracaso de un producto comercializado por transformación de fase durante el almacenamiento. Un polimorfo estable de aparición tardía puede tener un gran impacto sobre los plazos de desarrollo. Aunque las formas metaestables pueden sobrevivir años si tiene que ser superada una barrera de energía de activación considerable en la transición desde el estado metaestable al estado estable, esta barrera de energía de activación puede ser reducida por la humedad, catalizadores, impurezas, excipientes o temperatura y la transformación en la forma estable ocurre de forma espontánea. Núcleos de la forma estable también pueden acelerar las transformaciones. Por lo tanto, el uso de una modificación termodinámicamente inestable en la producción de comprimidos a veces es la razón por la cual tienen lugar los cambios no deseados en tales formulaciones después de un tiempo de almacenamiento. Por lo tanto, hay necesidad de una forma polimórfica termodinámicamente estable de clorhidrato de ivabradina y los métodos de su preparación.
Se puede usar un procedimiento descrito por Haleblian McCrone para determinar el polimorfo más estable a temperatura ambiente. Este procedimiento utiliza el hecho de que el polimorfo más estable será también el menos soluble a una temperatura y presión determinadas. Si los cristales de ambos polimorfos están presentes en una solución saturada, la forma más estable crecerá a expensas de la menos estable. Este procedimiento se llama la transformación de fase en solución o transformación mediada por disolvente.
Por lo tanto, hay una demanda de formas puras y cristalinas alternativas de clorhidrato de ivabradina que sean adecuadas para su uso en la industria farmacéutica y, en particular, que permitan una fácil producción de preparados de ivabradina en forma sólida cumpliendo estrictos estándares farmacéuticos, tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos masticables, polvos, etc., para la administración oral.
Para preparar composiciones farmacéuticas que contienen clorhidrato de ivabradina Forma IV para la administración a mamíferos de acuerdo con exigentes requisitos de registro sanitario de los EE.UU. y las autoridades internacionales de registro de salud, por ejemplo, los requisitos de Buenas Prácticas de Fabricación ("GMP")de la FDA, hay una necesidad para producir clorhidrato de ivabradina en Forma IV como una forma tan pura como sea posible, sobre todo una forma con propiedades físicas constantes.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN Los solicitantes han descubierto ahora que la sustancia activa clorhidrato de ivabradina existe en una forma polimórfica termodinámicamente estable bajo ciertas condiciones experimentales de aislamiento o purificación (clorhidrato de ivabradina Forma IV). Esta forma cristalina es estable y fácil de manejar. Las características físicas mejoradas de dicha forma cristalina en comparación con el clorhidrato de ivabradina descrito en el estado de la técnica, implican una mayor capacidad de fabricación y el suministro de un compuesto adecuado para su uso en la preparación de formulaciones farmacéuticas.
Los solicitantes han descubierto que el clorhidrato de ivabradina existe como un polimorfo termodinámicamente menos estable o una mezcla de polimorfos. Esa mezcla podría dar lugar a la producción de un producto de clorhidrato de ivabradina Forma IV, que existiría como una mezcla variable de composición variable (es decir, cantidades porcentuales variables de los polimorfos), con propiedades físicas variables, una situación inaceptable en vista de los estrictos requisitos de GMP.
Los solicitantes sorprendente e inesperadamente han obtenido una nueva forma cristalina termodinámicamente estable y pura de clorhidrato de ivabradina (clorhidrato de ivabradina Forma IV), que tiene propiedades físicas constantes El clorhidrato de ivabradina Forma IV de la presente invención se obtiene con altos rendimientos y riqueza elevada. Además, las condiciones de secado utilizadas no afectan a la estabilidad del procedimiento, su procedimiento de preparación es consistentemente reproducible y robusto, y, por tanto, fácilmente, industrializare.. Además, los disolventes usados durante el procedimiento de obtención, tales como el tolueno pueden ser eliminados sin observar cambios en la forma cristalina resultante (Forma IV) u otras propiedades.
Además, los solicitantes han descubierto que el clorhidrato de ivabradina Forma IV muestra un perfil de disolución adecuado. El clorhidrato de ivabradina Forma IV es particularmente adecuado para obtener comprimidos de liberación inmediata. Estos comprimidos se pueden preparar por procedimientos conocidos y convencionales, incluyendo la compresión directa, granulación en seco y/o granulación en húmedo. El procedimiento de granulación en húmedo se lleva a cabo usando disolventes orgánicos, acetona o alcoholes (tales como etanol, metanol y alcohol ¡sopropílico) o la combinación de los mismos.
Además, estos comprimidos pueden estar recubiertos por diferentes excipientes convencionales. Los agentes de recubrimiento usados habitualmente son derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) e hidroxipropilcelulosa (HPC), derivados de poli(metacrilato de metilo) (PMMA) tales como Eudragit®, poli(alcohol vinílico) (PVA) y derivados de poli(alcohol vinílico).
Por lo tanto, un aspecto de la presente invención se refiere al clorhidrato de ivabradina Forma IV.
En otra realización, la invención se refiere al clorhidrato de ivabradina Forma IV según la definición anterior, con una difracción de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos 2 theta (± 0,2): 8,74, 15,55, 17,17, 19,89 y 24,29, donde la difracción de rayos X se mide utilizando radiación CuKa En otra realización, la invención se refiere al clorhidrato de ivabradina Forma IV según la definición anterior, con una difracción de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos 2 theta (± 0,2): 8,11 , 8,74, 15,55, 17,17, 19,18, 19,89, 21 ,82, 22,49, 24,29 y 24,53, donde la difracción de rayos X se mide utilizando radiación CuKa.
En otra realización, la invención se refiere al clorhidrato de ivabradina Forma IV según la definición anterior, con una difracción de rayos X en polvo esencialmente como se representa en la figura 1.
En otra realización, la invención se refiere al clorhidrato de ivabradina Forma IV según la definición anterior, con un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra un pico endotérmico de 153 °C a 157 °C.
En otra realización, la invención se refiere al clorhidrato de ivabradina Forma IV según la definición anterior, que tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido esencialmente como se representa en la figura 2.
En otra realización, la invención se refiere al clorhidrato de ivabradina Forma IV según la definición anterior, con un tamaño de partícula medio de 0,1 a 600 µ?t?, preferentemente de 10 a 100 µ??, determinado por difracción láser utilizando un instrumento Malvern Mastersizer 2000 de difracción láser.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a la forma clorhidrato de ivabradina, que es esencialmente la forma cristalina que se ha descrito anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de clorhidrato de ivabradina Forma IV según la definición anterior, que comprende la etapa de: a) formar una suspensión de clorhidrato de ivabradina en un sistema disolvente, donde el sistema disolvente comprende tolueno, etanol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo y sus mezclas.
En otra realización, la invención se refiere al procedimiento como se define anteriormente, donde el sistema disolvente comprende al menos dos disolventes.
En otra realización, la invención se refiere al procedimiento como se define anteriormente, donde el sistema disolvente comprende tolueno y un segundo disolvente seleccionado de etanol, acetona y acetato de etilo.
En otra realización, la invención se refiere al procedimiento como se definió anteriormente, en el que la temperatura de la etapa (a) es inferior a 60 °C, preferiblemente entre 10 °C y 60 °C, preferiblemente es inferior a 40 °C, más preferiblemente de 10 °C a 30 °C e incluso más preferiblemente de 20 °C a 25 °C.
En otra realización, la invención se refiere al procedimiento como se definió anteriormente, en la que el tiempo de reacción para realizar el paso (a) es inferior a 48 h, preferiblemente inferior a 24 h.
En otra realización, la invención se refiere al procedimiento tal como se define anteriormente, en que la proporción en el paso (a) de litros del sistema disolvente frente a kilogramos de clorhidrato de ivabradina Forma IV es de 5 a 50, preferiblemente de 8 a 12.
En otra realización, la invención se refiere al procedimiento como se define anteriormente, en que el sistema disolvente en el paso (a) es esencialmente el tolueno.
En otra realización, la invención se refiere al procedimiento como se definió anteriormente, que comprende además después de realizar el paso (a), el paso de: b) aislar el clorhidrato de ivabradina Forma IV.
En otra realización, la invención se refiere al procedimiento como se definió anteriormente, que comprende además después de realizar el paso b, el paso de: c) secar el clorhidrato de ivabradina Forma IV aislado bajo presión de vacío, preferiblemente a una presión de 25 mm Hg a, pero sin incluir, 760 mm Hg, y más preferiblemente de 50 mm Hg a 200 mm Hg y una temperatura entre 45 °C y 70 °C.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de clorhidrato de ivabradina Forma IV según la definición anterior, que comprende las etapas de: a) formar una suspensión clorhidrato de ivabradina en un sistema disolvente, en la que el sistema disolvente comprende tolueno, etanol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo y sus mezclas. b) aislar el clorhidrato de ivabradina Forma IV, y c) secar el clorhidrato de ivabradina Forma IV aislado bajo presión de vacío, preferiblemente a una presión de 25 mm Hg a, pero sin incluir, 760 mm Hg, y más preferiblemente de 50 mm Hg a 200 mm Hg y una temperatura entre 45 °C y 70 °C.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de clorhidrato de ivabradina Forma IV según la definición anterior, que comprende las etapas de: i) agitar una disolución de ivabradina base libre en un sistema disolvente, en la que el sistema disolvente comprende tolueno, etanol, acetona, metil etil cetona, metil ísobutil cetona, acetato de etilo, acetato de ¡sopropilo y sus mezclas; ii) mantener la disolución a una temperatura inferior a 60 °C, preferiblemente entre 10 °C y 60 °C, más preferiblemente inferior a 40 °C; y más preferiblemente entre 10 °C y 40 °C. iii) añadir una solución de ácido clorhídrico para obtener clorhidrato de ivabradina. iv) sembrar con el clorhidrato de ivabradina Forma IV; v) aislar el clorhidrato de ivabradina Forma IV; y vi) secar el clorhidrato de ivabradina Forma IV aislado bajo presión de vacío, preferiblemente a una presión de 25 mm Hg a, pero sin incluir, 760 mm Hg, y más preferiblemente de 50 mm Hg a 200 mm Hg y una temperatura entre 45 °C y70 °C. En otra realización, la invención se refiere al procedimiento como se define anteriormente, en que el sistema disolvente del paso (i), es el tolueno.
En otra realización, la invención se refiere al procedimiento como se define anteriormente, en que la solución de ácido clorhídrico del paso (ii), es una solución de ácido clorhídrico en etanol.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de clorhidrato de ivabradina Forma IV como se define anteriormente, que comprende las etapas de: i') agitar una solución de ivabradina base libre en un sistema disolvente, en que el sistema disolvente comprende tolueno, etanol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo y sus mezclas; ii') mantener la solución a una temperatura inferior a 60 °C, preferiblemente entre 10 °C y 60 °C, más preferiblemente inferior a 40 °C; y más preferiblemente entre 10 °C y 40 °C. iii') sembrar con clorhidrato de ivabradina Forma IV; iv') añadir una solución de ácido clorhídrico para obtener clorhidrato de ivabradina; ?') aislar el clorhidrato de ivabradina Forma IV; y vi') secar el clorhidrato de ivabradina Forma IV aislado bajo presión de vacío, preferiblemente a una presión de 25 mm Hg a, pero sin incluir, 760 mm Hg, y más preferiblemente de 50 mm Hg a 200 mm Hg y una temperatura entre 45 °C y70 °C.
En otra realización, la invención se refiere al procedimiento como se define anteriormente, en que el sistema disolvente del paso (i'), es el tolueno.
En otra realización, la invención se refiere al procedimiento como se define anteriormente, en que la solución de ácido clorhídrico del paso (iv'), es una solución de ácido clorhídrico en etanol.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene clorhidrato de ivabradina Forma IV según la definición anterior, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la invención se refiere a la composición farmacéutica según la definición anterior, para la administración oral.
En otra realización, la invención se refiere a la composición farmacéutica como se define anteriormente, en forma de comprimidos.
En otra realización, la invención se refiere a la composición farmacéutica como se define anteriormente, en forma de comprimidos recubiertos con película.
En otra realización, la invención se refiere a los agentes de recubrimiento, preferiblemente los agentes son derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) e hidroxipropilcelulosa (HPC), derivados de poli(metacrilato de metilo) (PMMA) tales como Eudragit®, poli(alcohol vinílico) (PVA) y derivados de poli(alcohol vinílico).
En otra realización, la invención se refiere a la composición farmacéutica como se define anteriormente, que contiene de 5 a 9 mg de clorhidrato de ivabradina Forma IV.
En otra realización, la invención se refiere a un comprimido recubierto con película que contiene 5 mg de ivabradina en forma de base libre (equivalente a 5,390 mg de clorhidrato de ivabradina Forma IV).
En otra realización, la invención se refiere a un comprimido recubierto con película que contiene aproximadamente 7,5 mg de ivabradina como base libre (equivalente a 8,085 mg de clorhidrato de ivabradina Forma IV).
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de la composición farmacéutica según la definición anterior, caracterizada por el uso de la compresión directa, técnicas de granulación en seco y/o granulación húmeda.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de granulación en húmedo caracterizado porque dicho procedimiento comprende disolventes orgánicos, preferiblemente acetona o alcoholes (tales como etanol, metanol o alcohol isopropílico) o combinaciones de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al clorhidrato de ivabradina Forma IV según la definición anterior o la composición farmacéutica según la definición anterior, para su uso en terapia.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al clorhidrato ivabradina Forma IV según la definición anterior o la composición farmacéutica según la definición anterior, para su uso en el tratamiento de la bradicardia, isquemia miocárdica, alteraciones del ritmo supraventricular, angina de pecho crónica estable en adultos con enfermedad arterial coronaria con ritmo sinusal normal, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca y alteraciones del ritmo cardiaco asociadas En las definiciones anteriores, el término "bajo vacío" se refiere a las condiciones en que la presión del aire (gas) que rodea el sustrato ha sido reducida por debajo de la presión atmosférica. Preferiblemente bajo vacío se refiere a una presión de 25 mm Hg a 760 mm Hg (con la salvedad de que 760 mm Hg no está incluido), y más preferiblemente de 50 mm Hg a 200 mm Hg.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una realización de la invención abarca una forma polimórfica termodinámicamente estable del clorhidrato de ivabradina. Esta forma puede caracterizarse por un diagrama de difracción de rayos-X, medido con una fuente de rayos X de cobre, que muestra los siguientes picos característicos (grados 2 theta) a aproximadamente: y además, por un pico de una endotermia a 155 °C medido por calorimetría de barrido diferencial (siglas en inglés: DSC).
La invención también abarca un proceso para preparar la forma cristalina reivindicada del clorhidrato de ivabradina, que consta de un paso de formación de suspensión del clorhidrato de ivabradina en un disolvente seleccionado de tolueno, etanol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo y mezclas de los mismos. El tolueno es el disolvente preferido para la suspensión y se puede usar solo o con un segundo disolvente seleccionado de etanol, acetona y acetato de etilo La presente invención también da a conocer un procedimiento para preparar la forma cristalina reivindicada del clorhidrato de ivabradina, que consta además de una etapa de secado del clorhidrato de ivabradina aislado en la etapa de suspensión, secado efectuado a una presión inferior a 760 mm Hg y a una temperatura aproximadamente de 65 °C.
El procedimiento para preparar la forma cristalina reivindicada del clorhidrato de ivabradina dado a conocer en la presente invención, opcionalmente, puede incluir la etapa de sembrado con la nueva forma cristalina del clorhidrato de ivabradina dada a conocer en la presente invención.
Los análisis de calorimetría de barrido diferencial (siglas en inglés: DSC) se realizaron con un calorímetro Mettler-Toledo DSC-822e. Condiciones experimentales: crisoles de aluminio de 40 µL· de volumen, atmósfera de nitrógeno seco con 50 mL/min de caudal, velocidad de calentamiento de 10 °C/min. El calorímetro se calibró con indio del 99,99% de pureza. Según el aparato podría obtenerse un termograma diferente.
La presente invención se caracteriza por un conjunto de valores del termograma obtenidos usando este aparato de DSC del mismo modo que valores de termogramas equivalentes obtenidos usando otro tipo de aparatos de DSC.
Los análisis termogravimétricos (siglas en inglés: TGA) se realizaron en una termobalanza Mettler-Toledo TGA-851e. Condiciones experimentales: crisoles de aluminio de 70 mL de volumen, atmósfera de nitrógeno seco con 50 mL/min de caudal, velocidad de calentamiento de 10 °C/min.
Análisis por difracción de rayos X en polvo (DRXP) de la Forma IV del clorhidrato de ivabradina: Las muestras en polvo se apretaron entre films de poliester de 20 micrometros de grosor y se analizaron con un difractómetro para polvo PANalytical X'Pert PRO MPD T/T de 240 milímetros de radio, en una configuración de haz convergente con un espejo focalizador y una geometría de transmisión plana de la muestra, con las siguientes condiciones experimentales: Cu K a radiación (I = 1 ,5418 Á); Potencia de trabajo: 45 kV and 40 mA; Abertura del haz incidente definiendo una altura de haz de 0,4 milímetros; Haz incidente y difractado 0,02 radianes abertura Soller; PIXcel detector: longitud activa = 3.347 Á°; 2T/T barridos de 2 a 40 °2T con un tamaño por paso de 0,026 °2T y un tiempo de medida de 75 segundos por paso.
El término "aproximadamente" usado en el contexto de la presente invención se refiere a ±10% de la cantidad especificada. Referido a esta invención, para los patrones de difracción de rayos-X, dependiendo de la calibración, muestra o instrumentación, los picos en 2q pueden desplazarse ±0,2 grados (error). En una realización, todos los picos en un patrón de rayos-X se desplazan +0,2 grados o hasta -0,2 grados. Un patrón de difracción de rayos-X o picos dentro de ese error se consideran lo mismo o substancialmente similares.
Los espectros de IR por transformada de Fourier - Reflexión total atenuada (siglas en inglés: FT-IR-ATR) se registraron en un espectrómetro Perkin Elmer Spectrum One/100 FT- IR con un accesorio de muestras de reflexión total atenuada universal (siglas en inglés: ATR) (SPECTRUM100 con UATR1 BOUNCE). La muestra se coloca en la placa ATR y la medida se realiza en el intervalo de 650-4000 cm"1 Los términos "IR o espectro/espectros IR" cuando se usan en el contexto de esta invención se refieren a las condiciones arriba mencionadas.
El término "MiBK" cuando se usa en el contexto de esta invención se refiere a metil isobutil cetona.
El término "MEK" cuando se usa en el contexto de esta invención se refiere metil etil cetona.
Para el propósito de la invención, cualquier intervalo dado incluye tanto los datos del extremo superior como inferior del intervalo.
Las siguientes figuras y ejemplos ilustran el alcance de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1 : muestra un difractograma de rayos-X de la nueva forma cristalina del clorhidrato de ivabradina.
Figura 2: muestra un termograma de DSC de la nueva forma cristalina del clorhidrato de ivabradina.
Figura 3: muestra un IR de la nueva forma cristalina del clorhidrato de ivabradina.
Figura 4: muestra un análisis TGA de la nueva forma cristalina del clorhidrato de ivabradina.
EJEMPLOS Ejemplo de preparación 1.
Clorhidrato de ivabradina cristalino.
Se obtuvo clorhidrato de ivabradina cristalino según el proceso descrito en la patente EP0534859.
Ejemplo de preparación 2.
Forma a de clorhidrato de ivabradina.
Se obtuvo forma a de clorhidrato de ivabradina según el proceso descrito en la patente EP1589005.
Ejemplo de preparación 3.
Forma d de clorhidrato de ivabradina.
Se obtuvo forma d según el proceso descrito en la patente EP1956005.
Ejemplo de preparación 4.
Forma d? de clorhidrato de ivabradina.
Se obtuvo forma 5d según el proceso descrito en la patente EP1775287.
Ejemplo de preparación 5.
Ivabradina.
Se obtuvo ivabradina según el proceso descrito en la patente EP0534859.
Ejemplo 1.
Forma IV de clorhidrato de ivabradina.
Se suspendieron 15,0 g of clorhidrato de ivabradina cristalino del ejemplo de preparación 1 con un valor de Karl Fischer de 1 ,6%, en 750 mi de tolueno a una temperatura de 20- 25 °C durante 4 días. El producto sólido se aisló y se secó al vacío a una temperatura de 45 °C. El producto cristalino obtenido se caracterizó por DRXP confirmando su estructura (pureza por HPLC: 99,8%, rendimiento: 86%).
Ejemplos 2-7.
Forma IV de clorhidrato de ivabradina.
Los ejemplos 2 al 7 se llevaron a cabo según el proceso descrito en el Ejemplo 1. En todos los casos la obtención de Forma IV se confirmó por DRXP.
Ejemplo 8.
Forma IV de clorhidrato de ivabradina.
Se suspendieron 15,0 g de clorhidrato de ivabradina en 750 mi of tolueno a T: 20-25 °C durante 1 día. El producto sólido se aisló y se secó al vacío a una temperatura de 45 °C. El producto cristalino obtenido se caracterizó por DRXP confirmando su estructura (rendimiento: 85%).
Ejemplo 9.
Forma IV de clorhidrato de ivabradina.
Se agitaron 0.5 g clorhidrato de ivabradina con 25 mi de acetato de etilo a una temperatura de 20-25 °C. Después de sembrar con el producto obtenido en el ejemplo 1 , la suspensión se dejó en suspensión 4 días. El producto sólido se aisló y se secó al vacío a una temperatura de 45 °C. El producto cristalino obtenido se caracterizó por DRXP confirmando su estructura (rendimiento: 88%).
Ejemplos 10-20.
Forma IV de clorhidrato de ivabradina.
Se suspendió ivabradina HCI, preparado según su ejemplo de preparación, en el disolvente a temperatura ambiente. La suspensión se formó a una temperatura de 20-25 °C. El sólido se filtró, se secó al vacío y se analizó por DRXP.
Ejemplo 21.
Forma IV de clorhidrato de ivabradina. 1 1.2 mg of ivabradina HCI Forma a y 10.0 mg de la Forma IV preparada según el Ejemplo 1 se suspendieron en MiBK a temperatura ambiente. La suspensión se dejó en suspensión durante 3 días a una temperatura de 20-25 °C. El sólido se filtró, se secó al vacío. El análisis por DRXP confirmó que el clorhidrato de ivabradina cristalino aislado lo era en la nueva forma cristalina.
Ejemplos 22-24.
Forma IV de clorhidrato de ivabradina.
Ejemplos 22 al 24 se llevaron a cabo según el proceso descrito en el Ejemplo 21. En todos los casos la obtención de la nueva forma cristalina se confirmó por DRXP.
Ejemplo Forma a Forma IV (mg) Disolvente Lixiviación Resultado (mg) (mi) (días) PXRD 22 10,6 10,5 MiBK (1 ,5) 2 Forma IV 23 10,0 10,6 tolueno (1 ,5) 2 Forma IV 24 11 ,0 10,5 MEK (1 ,5) 2 Forma IV Ejemplo 25.
Forma IV de clorhidrato de ivabradina.
Una solución compuesta por 6,9 g de ivabradina en 90 mi de tolueno se agitó manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 40 °C. Se adicionaron 16 mi de una solución de ácido clorhídrico en etanol 1 ,75 M. Se sembró la solución con el producto obtenido en el Ejemplo 1. El crecimiento de los cristales fue promovido por agitación durante 20 horas manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 40 °C. El producto sólido formado se aisló y se secó al vacío a una temperatura de 65 °C.
El producto cristalino obtenido se caracterizó por PXRD confirmando su estructura (pureza por HPLC: 99.17%, rendimiento: 68%).
Ejemplo 26 Comprimidos de la Forma IV de clorhidrato de ivabradina.
Los comprimidos de clorhidrato de ivabradina Forma IV se prepararon usando los ingredientes listados en la siguiente tabla.
Estearato de magnesio 0,50 Se mezclaron todos los componentes, excepto el estearato de magnesio y la sílice coloidal anhidra. Finalmente, se añadieron el estearato de magnesio y la sílice coloidal anhidra y se mezclaron. La mezcla se comprimió en una máquina de formación de comprimidos excéntrica. Se confirmó la ausencia de cualquier transformación de la Forma IV cristalina del clorhidrato de ivabradina.
Ejemplo 27 Comprimidos recubiertos con película de la Forma IV de clorhidrato de ivabradina.
Se hicieron comprimidos con las proporciones indicadas de los ingredientes mencionados en la siguiente tabla.
* El etanol se evapora durante el procedimiento de secado.
Se mezclaron todos los componentes, excepto el estearato de magnesio y la sílice coloidal anhidra, y se granularon usando etanol como un disolvente de granulación. Después se llevó a cabo una calibración en húmedo de los gránulos formados. Los gránulos obtenidos se secaron, seguido de calibración en seco de los gránulos. Después, se añadieron la sílice coloidal anhidra y el estearato de magnesio y se mezclaron. El granulado lubricado se comprimió en una máquina de formación de comprimidos excéntrica.
Finalmente, los comprimidos se recubrieron usando agentes de recubrimiento convencionales hasta un aumento de peso de aproximadamente 3%.
Se confirmó la ausencia de cualquier transformación de la Forma IV cristalina del clorhidrato de ivabradina.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Clorhidrato de ivabradina Forma IV. Clorhidrato de ivabradina Forma IV de acuerdo con la reivindicación 1 , con una difracción de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos 2 theta (± 0,2): 8,74, 15,55, 17,17, 19,89 y 24,29, donde la difracción de rayos X se mide utilizando radiación CuKa . Clorhidrato de ivabradina Forma IV de acuerdo con la reivindicación 1 , con una difracción de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos 2 theta (± 0,2): 8,1 1 , 8,74, 15,55, 17,17, 19,18, 19,89, 21 ,82, 22,49, 24,29 y 24,53, donde la difracción de rayos X se mide utilizando radiación CuKa . Clorhidrato de ivabradina Forma IV de acuerdo con la reivindicación 1 , con una difracción de rayos X en polvo esencialmente como se representa en la figura 1. Clorhidrato de ivabradina Forma IV de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, con un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra un pico endotérmico de 153 0 C a 157 0 C. Clorhidrato de ivabradina Forma IV de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido esencialmente como se representa en la figura 2. Procedimiento para la preparación de clorhidrato de ivabradina Forma IV de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende la etapa de: formar una suspensión de clorhidrato de ivabradina en un sistema disolvente, donde el sistema disolvente comprende tolueno, etanol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo y sus mezclas. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, donde el sistema disolvente de la etapa (a) comprende al menos 2 disolventes. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, donde el sistema disolvente de la etapa (a) comprende tolueno y un segundo disolvente seleccionado de etanol, acetona y acetato de etilo. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, donde el sistema disolvente de la etapa (a) es tolueno. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, donde la temperatura de la etapa (a) es inferior a 60 0 C, preferiblemente entre 10 °C y 60 °C. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11 , donde la temperatura de la etapa (a) es entre 10 °C y 30 °C. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, donde la temperatura de la etapa (a) es entre 20 °C y 25 °C. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, donde el tiempo de reacción para llevar a cabo la etapa (a) es inferior a 48 h. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, donde el tiempo de reacción para llevar a cabo la etapa (a) es inferior a 24 h. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 15, en que la proporción en la etapa (a) de litros del sistema disolvente frente a kilogramos de clorhidrato de ivabradina Forma IV es de 5 a 50. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en que la proporción en la etapa (a) de litros del sistema disolvente frente a kilogramos de clorhidrato de ivabradina Forma IV es de 8 a 12. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 17, que comprende además la etapa de: aislar el clorhidrato de ivabradina Forma IV. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, que además comprende la etapa de secar el clorhidrato de ivabradina Forma IV aislado bajo presión de vacío y a una temperatura entre 45 °C y 70 °C. El procedimiento para la preparación de clorhidrato de ivabradina Forma IV de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 19, que comprende las etapas de: agitar una disolución de clorhidrato de ivabradina en un sistema disolvente, en la que el sistema disolvente comprende tolueno, etanol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo y sus mezclas; mantener la disolución a una temperatura inferior a 60 0 C, preferiblemente entre 10 °C y 60 °C, más preferiblemente inferior a 40 °C y más preferiblemente entre 10 °C y 40 °C; añadir una solución de ácido clorhídrico para obtener clorhidrato de ivabradina; sembrar con el clorhidrato de ivabradina Forma IV; aislar el clorhidrato de ivabradina Forma IV; y secar el clorhidrato de ivabradina Forma IV aislado bajo presión de vacío y a una temperatura entre 45 °C y 70 °C. Un procedimiento para la preparación de clorhidrato de ivabradina Forma IV de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 19, que comprende las etapas de: agitar una solución de ivabradina base libre en un sistema disolvente, en que el sistema disolvente comprende tolueno, etanol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo y sus mezclas; ?') mantener la solución a una temperatura inferior a 60 °C, preferiblemente entre 10 °C y 60 °C, más preferiblemente inferior a 40 °C; y más preferiblemente entre 10 °C y 40 °C. iii') sembrar con clorhidrato de ivabradina Forma IV; iv') añadir una solución de ácido clorhídrico para obtener clorhidrato de ivabradina; v') aislar el clorhidrato de ivabradina Forma IV; y vi') secar el clorhidrato de ivabradina Forma IV aislado bajo presión de vacío y a una temperatura entre 45 °C y 70 °C. 22. Una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de ivabradina Forma IV de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 23. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 22 para la administración oral. 24. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 ó 23, en la que dicha composición está en forma de un comprimido. 25. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, en la que dicha composición está en forma de un comprimido recubierto con película. 26. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, en la que el agente de recubrimiento se selecciona de derivados de celulosa, derivados de poli(metacrilato de metilo), poli(alcohol vinílico) y derivados de poli(alcohol vinílico). 27. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26, en la que el agente de recubrimiento es hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. 28. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, en el que dicha composición contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 9 mg de clorhidrato de ivabradina Forma IV. 29. La composición de acuerdo con la reivindicación 28, en la que dicha composición contiene aproximadamente 5,390 mg de clorhidrato de ivabradina Forma IV. 30. La composición de acuerdo con la reivindicación 28, en la que dicha composición contiene aproximadamente 8,085 mg de clorhidrato de ivabradina Forma IV. 31. Un procedimiento de fabricación de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 30, caracterizado porque dicho procedimiento comprende usar compresión directa, técnicas de granulación en seco y/o granulación en húmedo. 32. El procedimiento, de acuerdo con la reivindicación 31 , caracterizado porque el procedimiento de granulación en húmedo comprende usar disolventes orgánicos, preferiblemente acetona, alcoholes o la combinación de los mismos. 33. Uso del clorhidrato de ivabradina Forma IV de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o la composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 22 a 28, para la fabricación de un medicamento para terapia. 34. Uso del clorhidrato de ivabradina Forma IV de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6 o la composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 22 a 28, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la bradicardia, isquemia miocárdica, alteraciones del ritmo supraventricular, angina de pecho crónica estable en adultos con enfermedad arterial coronaria con ritmo sinusal normal, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca y alteraciones del ritmo cardiaco asociadas.
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