KR101557832B1 - (ｒ)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르의 안정한 결정성 염 - Google Patents

(ｒ)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르의 안정한 결정성 염 Download PDF

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라보라토리오스 살바트, 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 (R)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르의 안정한 결정성 염 및 그의 약제로서의 이용, 특히 요실금 또는 비뇨생식기 질환들을 포함하는 기타 질병들의 치료를 위한 약제로서의 이용에 관한 것이다.

Description

(Ｒ)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르의 안정한 결정성 염{STABLE CRYSTALLINE SALT OF (R)-3-FLUOROPHENY-3,4,5-TRIFLUOROBENZYLCARBAMIC ACID 1-AZABICYCLO[2.2.2]OCT-3-YL ESTER}
본 발명은 (R)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르의 안정한 결정성 염 및 상기 염의 약학 제제들, 특히 요실금 충동 또는 비뇨생식기 질환들을 포함하는 기타 질병들의 치료를 포함하는 의약 용도를 위한 약학 제제들에 관한 것이다.
WO0200652호는 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 I((R)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르)을 개시한다.
[화학식 (I)]
Figure 112010040498538-pct00001
화합물 I은 WO2004000840호에도 개시되어 있다. 한편, 화합물 I은 WO2003053966에서 다른 화합물들의 합성에서의 중간체로서, 염산염으로서 예시되어 있다. 그러나, 선행기술에서 알려진 이 산 부가염은 그 물리화학적 안정성이 좋지않다는 단점을 갖는다. 상기 알려진 염의 저장 또는 제조시, 진행성 분해 및 그에 따른 불순물들의 양 및 수에서의 증가가 관찰되었다. 명백히, 이러한 문제점은 빛, 열, 습기 또는 산성과 같은 어려운 환경 조건들 하에서 더욱 악화된다.
(R)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르의 안정한 결정성 형태들을 찾는 것은 특히 어려운 일이었다. 화합물 I의 염산염은 흡습성이 높다는 단점을 갖고 있으며, 정제된 경우 초기의 백색 폼(foam)이 습기 흡수로 인해 빠르게 끈적거리는 검(gum)이 된다. 따라서, 바람직한 형태학을 갖고, 물 존재하에서 그리고 높은 상대 습도(85% 이상) 조건 하에서 안정하고, 대규모로 쉽게 제조될 수 있는 결정형 고체를 형성하는 (R)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르 염이 여전히 요구된다.
상기 언급된 문제가 화합물 I의 D-타르트레이트 염을 이용하여 해결될 수 있다는 것이 이제 발견되었다. 상기 D-타르트레이트 염은 실온, 상승된 온도 및 상대적으로 높은 습도 및 수성 매질 중에서 염산염보다 더 안정하다. 또한, 이러한 D-타르트레이트 염의 결정 형태도 안정하고, 물에 용해성이 높으며, 취급 또는 가공하기가 용이한 것으로 발견되었다.
따라서, 본 발명의 제 1 측면은, 실질적으로 1:1의 화합물 I 대 D-타르타르산의 화학량론을 갖고, 결정성 다형체 I의 형태이며, 도 1에 나타낸 것과 같이 °2θ에서 피크들을 갖는 X-선 분말 회절도 패턴에 의해 특징되는, 하기 화학식 (II)의, 화합물 I의 D-타르트레이트 염((R)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르)에 관한 것이다:
[화학식 (II)]
Figure 112010040498538-pct00002
본 발명의 제 2의 측면은 상기 기재된 것과 같은 화학식 I의 D-타르트레이트 염을 포함하고, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 갖는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제 3의 측면은 상기 기재된 것과 같은 화학식 I의 D-타르트레이트 염의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 상기 기재된 것과 같은 화학식 I의 D-타르트레이트 염의, 비뇨생식기 장애들을 포함하는 질환 또는 상태의 치료, 특히 요실금의 치료, 및 보다 특히 과민성 방광의 치료를 위한 약제 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 상기 기재된 것과 같은 화합물 I의 D-타르트레이트 염의 치료유효량을, 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 비뇨생식기 장애들을 포함하는 질환 또는 상태의 치료방법, 특히 요실금의 치료방법, 및 보다 구체적으로 과민성 방광의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명은 결정성이고, 비교적 비-흡습성이며, 일반적으로 상기 화합물의 다른 염들보다 더욱 양호한 물성들을 갖는, 본 명세서에 개시된 D-타르트레이트 염을 이용하여 이러한 문제들을 해결하였다. 또한, 여기 기재된 것과 같은 화합물 I의 D-타르트레이트 염의 침전에 의해 불순물들의 최종 함량이 현저히 감소될 수 있다는 것도 발견하였다.
상기 D-타르트레이트 염은 실온, 상승된 온도 및 상대적으로 높은 습도 및 수성 매질 중에서 염산염보다 더 안정하다. 또한, 이러한 D-타르트레이트 염의 결정 형태도 안정하고, 물에 용해성이 높으며, 취급 또는 가공하기가 용이한 것으로 발견되었다.
도 1은: 화합물 I의 결정성 D-타르트레이트 염인, 실시예 2에서 제조된 (구리 Kα 방사선을 사용하여 수득된) I형 다형체의 X-선 분말 회절도(XRPD)를 보여준다.
도 2는: 화합물 I의 결정성 D-타르트레이트 염인, 실시예 3에서 제조된 ( 구리 Kα 방사선을 사용하여 수득된) II형 다형체의 X-선 분말 회절도(XRPD)를 보여준다.
도 3은: 실시예 2에서 제조된 화합물 I의 결정성 D-타르트레이트 염의 DSC를 보여준다.
도 4는: 실시예 3에서 제조된 화합물 I의 결정성 D-타르트레이트 염의 DSC를 보여준다.
도 5는: 실시예 4에서 제조된 화합물 I의 결정성 D-타르트레이트 염의 DSC를 보여준다.
도 6은: 실시예 5에서 제조된 화합물 I의 결정성 D-타르트레이트 염의 DSC를 보여준다.
도 7은: 실시예 1에서 제조된 화합물 I의 결정성 D-타르트레이트 염의 DVS(동적 증기 흡수: Dynamic vapour Sorption)를 보여준다.
도 8은: 실시예 1에서 제조된 화합물 I의 결정성 D-타르트레이트 염의 FT-라만을 보여준다.
도 9는: 실시예 3에서 제조된 화합물 I의 결정성 D-타르트레이트 염의 FT-라만을 보여준다.
도 10은: 실시예 4에서 제조된 화합물 I의 결정성 D-타르트레이트 염의 FT-라만을 보여준다.
도 11은: 다른 다형체들(도 8, 9 및 10) 간의 FT-라만 차이를 나타낸다.
도면에 대한 상세한 설명은 하기 실시예들에서 나타내었다.
본 발명은 화합물 I의 D-타르트레이트 염에 관한 것이다. D-타르트레이트는 그의 안정성으로 인하여, 제형에 대한 최적의 성질을 제공하며, 하기 화학식 II를 갖는다:
[화학식 (II)]
Figure 112010040498538-pct00003
.
약제로서 더욱 개발하기 위한 후보물질로 고려되기 위해서는, 화합물은 바람직한 생물학적 성질들 뿐 아니라 약학 조성물 제조에서 그의 이용을 가능하게 하는 물성들도 가져야만 한다. 특히, 그러한 화합물은 쉽게 제조되고 제형화될 수 있는, 안정하고, 바람직하게는 결정성인 고체를 형성하여야 한다.
염 형성 연구들은 그의 화학적 구조는 변경시키지 않으면서, 약물의 물리화학적 특성들 및 결과의 생물학적 특성들을 변경시키는 수단을 제공한다. 염 형태는 그 약물의 성질에 극적인 영향을 미칠 수 있다. 적당한 염의 선택은 부분적으로는 결정성 구조의 수율, 속도 및 양에 의해 지배받는다. 부가적으로, 그 염 형태의 흡습성, 안정성, 용해도 및 공정 프로파일(profile)은 중요한 고려사항들이다. 염 형태의 용해도는 약물로서의 이용에 대한 그의 적합성에 영향을 미칠 수 있다. 수용해도가 낮은 경우, 즉 10mg/ml 미만인 경우, 생체내 투여에서 용해 속도는 흡수 과정을 제한하는 속도일 수 있어서, 생체이용성을 좋지않게 할 수 있다. 흡습성도 중요한 특성이다. 낮은 흡습성을 갖는 화합물들은 보다 양호한 안정성 및 보다 용이한 가공성을 갖는 경향이 있다. 낮은 상대습도 및 높은 상대습도에서의 안정성은 광범위한 다양한 환경들에서 사용되거나 또는 판매되는 제품에서 바람직하다.
본 발명자들은 약제에 적당한 화합물 I의 염을 수득하는 것이 어렵다는 것을 발견하였다. 본 발명은 결정성이고, 비교적 비-흡습성이며, 일반적으로 상기 화합물의 다른 염들보다 더욱 양호한 물성들을 갖는, 본 명세서에 개시된 D-타르트레이트 염을 이용하여 이러한 문제들을 해결하였다. 또한, 여기 기재된 것과 같은 화합물 I의 D-타르트레이트 염의 침전에 의해 불순물들의 최종 함량이 현저히 감소될 수 있다는 것도 발견하였다.
화합물 I의 가장 적당한 염을 선택하고 염산염의 바람직하지 않은 흡습성 성질을 최소화하기 위하여, 몇 가지 산들을 실험하였다. 화합물 I의 자유 염기를 뜨거운 에탄올에 용해시키고, 그 후 뜨거운 에탄올 중의 산 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반 및 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 증발시켜 제거하였다. 시험된 산들은 아세트산, L-아스코르브산, 벤젠술폰산, (RS)-10-캄포르술폰산, (S)-10-캄포르술폰산, 시트르산, 엠본산(embonic), 푸마르산, DL-락트산, L-락트산, 말레산, D-말산, L-말산, DL-말산, 말론산, 만델산, D-만델산, L-만델산, 메탄술폰산, 오로트산(orotic), 옥살산, 프로피온산, 소르브산, 숙신산, DL-타르타르산, L-타르타르산 및 D-타르타르산을 포함하였다. 수득된 염들에 대한 결과들은 표 1에 나타낸 바와 같다.
Figure 112013105343352-pct00028
표 1에 나타낸 것과 같이, 시험된 산들의 대부분은 오일 또는 흡습성 폼들을 생성한 반면, D-타르타르산을 이용하여 수득된 염만이 이러한 조건들 하에서 비-흡습성인 고체 결정을 생성하였다.
D-타르타르산은 이카르복시산이며, 따라서 수소타르트레이트 및 타르트레이트 염들을 모두 형성할 수 있다. 본 발명은 화합물 I 대 타르타르산의 몰비가 약 1:1(즉, 수소타르트레이트)인 염과, 화합물 I 대 타르타르산의 몰비가 약 2:1(즉, 타르트레이트)인 염 모두, 및 예로서 알칼리금속 또는 암모늄 양이온을 갖는 혼합 염들에 관한 것이다. 아래에서 논의된 화합물 I의 D-타르트레이트의 결정성 다형체들(즉, I형, II형, III형 및 IV형)은 수소타르트레이트 염들, 즉 화합물 I 대 타르타르산의 몰비가 약 1:1이다.
본 발명의 염들은 결정성일 수 있으며, 하나 이상의 다형체로서 존재할 수 있다. 상기 염의 수화물 및 무수물 형태들도 본 발명에 포함된다. 특히, 화합물 I의 D-타르트레이트 염의 무수물 형태가 바람직하다. 본 발명의 한 구체예에서, 상기 염은 실질적으로 무수 결정성 염이다.
D-타르타르산 염들은 화학양론적 양의 산을 화합물 I의 자유 염기와 접촉시킴에 의해 형성될 수 있다. 다르게는, 상기 산은 과량으로, 대개 1.25당량 이하의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기 및/또는 산은 용액 중에 존재하며, 보다 바람직하게는 이들 모두가 용액 중에 존재한다.
대체로, 본 발명의 결정성 염들은 용매, 즉 적당한 단일 용매 중, 또는 용매들의 적당한 혼합물 중의 반응물의 용액을, 바람직하게는 실온에서 또는 상승된 온도에서 혼합함에 의해, 또는 반응물의 용액을 다른 고체 형태의 반응물에 첨가하고, 이어서 결정성 화합물 I 염의 침전에 의해 제조될 수 있다. 여기 사용된 것과 같은 "용매"라는 용어는 단일 용매 또는 상이한 용매들의 혼합물을 모두 포함한다. 용매는 경우에 따라 다를 수 있지만 예로서 약 0~20%의 물을 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. D-타르트레이트 염의 침전 및 재결정화와 관련하여 여기 사용된 것과 같은 적당한 용매라는 표현은 화합물 I이 용해가능한 임의의 저급 알칸올, 물 또는 케톤 용매로 정의되며, 1 내지 6개의 탄소 원자들의 일차, 이차 및 삼차 알코올들 및 상응하는 케톤들을 포함한다. 적당한 저급 알칸올 용매들은 이에 제한되지는 않지만, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 1,1-디메틸에탄올 및 시클로헥산올을 포함한다.
용매의 일부 또는 전부를 증발시킴에 의해, 또는 상승된 온도에서의 결정화에 이어 바람직하게는 단계별로, 조절된 냉각에 의해 향상된 수율이 수득될 수 있다. 침전 온도의 신중한 조절 및 씨딩(seeding)을 이용하여 생산 공정의 재현성 및 그 생성물의 입자크기분포 및 형태를 향상시킬 수 있다. EtOH를 용매로서 사용하여 특히 양호한 수율이 수득되었다. 편의량의 (R)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르 및 1당량의 D-타르타르산을 뜨거운 EtOH에 용해시킨다. 소량의 미리 제조된 결정을 이용한 씨딩은 결정화의 개시를 도울 수 있다.
본 발명은 화합물 I의 D-타르트레이트의 4가지 결정성 다형성 형태들도 제공한다(이하에서 I형, II형, III형 및 IV형으로 각각 언급됨).
본 발명의 약학 조성물은 화합물 I의 D-타르트레이트의 I형, II형, III형 또는 IV형을, 상기 약학 조성물 중의 화합물 I의 D-타르트레이트의 100% 총 중량(또는 약학 조성물 중의 화합물 I의 결정성 D-타르트레이트의 총 중량)을 기초로 하여, 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9 또는 100중량%로 포함할 수 있다.
화합물 I의 D-타르트레이트의 결정성 다형체 I형은 실온에서 안정하다. I형은 실온에서 물리적으로 안정하지만, II형과 가역변환적으로(enantiontropcially) 관련되어 있으며, 이는 실온에서 I형(용융점이 보다 낮은 다형체)이 보다 안정한 것이고, 보다 높은 온도에서 용융점이 보다 높은 다형체(II형)가 더욱 안정한 것이라는 것을 의미한다. 시차 주사 열량계(DSC)에 의하면, I형은 약 139℃ 및 약 145℃(도 3)에서 이중의 흡열을 갖는다(도 3).
I형은 화합물 I의 자유 염기로부터 다음과 같이 제조될 수 있다. 화합물 I의 자유 염기 및 D-타르타르산을 뜨거운 에탄올 중에 용해시킨다. 용액을 그 후 서서히(예로서, 3시간 또는 그 이상) 냉각시켜 화합물 I의 D-타르트레이트의 I형을 산출한다. I형의 결정들을 당 기술분야에서 알려진 임의의 방법에 의해 회수할 수 있다.
I형은 II형, III형 또는 IV형, 또는 그의 혼합물을 함유하는 슬러리를 EtOH와 함께 실온에서 제조함으로써 제조될 수도 있다.
상기 언급된 방법들에 의해 제조된 임의의 결정들은, 예로서 여과와 같이, 당 기술분야에 알려진 기술들에 의해 회수될 수 있다.
화합물 I의 D-타르트레이트의 결정성 II형 다형체를 제어된 온도 조건 하에서 수득하였으며, DSC에 따르면 이는 약 149℃에서 흡열을 갖는다(도 4 참조).
화합물 I의 D-타르트레이트의 결정성 III형 다형체를 수중에서 평형에 의해 수득하였으며, DSC에 따르면 이는 약 110℃에서 넓은 흡열을 갖는다(도 5 참조).
화합물 I의 D-타르트레이트의 결정성 IV형 다형체를 뜨거운 에탄올(60℃) 중에서 평형에 의해 수득하였으며, DSC에 따르면 이는 약 162℃에서 흡열을 갖는다(도 6 참조).
여기 사용된 것과 같은, "도 1에 나타난 X-선 분말 회절도에 의해 특징되는 화합물 I의 특정 염의 결정 형태"와 같은 표현은 도 1과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 갖는, 즉 실질적으로 상기 도에서 예시되고 여기 기재된 것에 필적할만한 조건 하에서 측정된 또는 임의의 필적하는 방법에 의해 측정된 것과 같은 X-선 분말 회절도 패턴을 나타내는, 대상 화합물 I의 염의 결정 형태를 의미한다. 일반적으로, 여기에서 모든 데이타는 근사치이고, 예로서 사용된 장치 및 피크 위치 및 피크 강도에 영향을 주는 기타 파라미터들에 따라 달라지는 정규 측정 오차에 따르는 것으로 이해되어야 한다.
Figure 112010040498538-pct00005
(R)-3-퀴누클리디놀과 카르보닐디이미다졸(CDI)의 디클로로메탄 중 0℃에서 4시간 동안의 반응은, 상응하는 이미다졸리드 카르바메이트(중간체 2)를 제공한다.
중간체 1은 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드 및 3-플루오로아닐린(딘-스타크 (Dean-Stark)계 내)간의 이민 형성 및 이후 에탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드와의 환원에 의해 수득되었다.
상기 주(key) 커플링 반응은 -10℃에서 헥실 리튬을 이용하여 아민(중간체 1)을 탈양성자화하고, 이어서 -10℃에서 THF 중에서 2시간 동안 교반하면서 이미다졸리드(중간체 2)를 첨가함으로써 실시되었다.
최종적으로, D-타르타르산 1당량을 화합물 I에 첨가하여 뜨거운 에탄올 중에서 결정화함으로써 화합물 I의 D-타르트레이트를 수득하였다.
본 발명의 한 목적은 활성 약학 성분(화합물 I의 D-타르트레이트) 또는 활성 약학 성분과 다른 활성 약학 성분들 및/또는 약학적으로 허용가능한 담체들 또는 부형제들의 혼합물을 포함하는 약학 조성물이다.
이러한 약학 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 마름모형정제(lozenges), 다중미립자들(multiparticulates), 동결건조 형태, 용액 또는 현탁액, 경피성 패치들 또는 구강(buccal) 패치들, 에멀션 또는 미세에멀션의 형태로, 즉시-방출 또는 변경된-방출 적용(서방성, 지연성 또는 펄스-방출(pulse-release) 적용)을 위해, 경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 약학 조성물은, 상기 기재된 것과 같이, 직접 섭취에 의해 투여될 수 있거나, 또는 용해성, 분산성, 구강내분산성(orodispersible), 저작성(chewable), 거품형성성(effervescent) 또는 생체부착성(bioadhesive) 투약 형태들로서, 또는 피부를 통해 투여될 수 있다.
분말들 및 과립들은 그 성분들의 직접 혼합 또는 연속적인 혼합에 의해, 또는 수성 또는 유기용매로, 건식 또는 습식 과립화에 의해 수득될 수 있다. 분말들 및 과립들은 희석제들, 결합제들, 붕괴제들, 습윤제들, 유동화제들(glidants), 윤활제들, 가소화제들(plastificants), 흡수제들 또는 흡착제들, 즉시-방출 중합체들 또는 변경된-방출 중합체들, 감미제들 또는 풍미제들, 착색 물질 또는 염료들, 또는 보존제들과 같은 부형제들을 포함할 수 있으며, 일회투여성 또는 다회투여성 약학 형태들로서 투여량 조절될 수 있다(dosified).
상기 언급된 정제들은 분말들, 과립들, 기타 정제들 또는 마름모형 정제들 또는 이들의 임의의 조합으로부터 수득될 수 있다. 이들 정제들은 임의의 통상적인, 다층성, 거품형성성, 분산성, 용해성, 구강내분산성, 위-내성, 변형된 방출, 생체부착성, 저작성, 구강성 또는 매트릭스성 투약형태일 수 있다. 이들 정제들은, 활성 약학 성분을 보호하거나 또는 그의 방출을 변경하기 위하여 하나 이상의 기능성 층들로 코팅될 수도 있다. 어떤 층은 활성 약학 성분을 단독으로, 또는 하나 이상의 변경된-방출 중합체들과 함께 포함할 수 있다. 상기 기재된 정제들은 희석제들, 결합제들, 붕괴제들, 습윤제들, 유동화제들, 윤활제들, 가소화제들, 흡수제들 또는 흡착제들, 즉시-방출 중합체들 또는 변경된-방출 중합체들, 감미제들 또는 풍미제들, 착색 물질 또는 염료들, 또는 보존제들과 같은 부형제들을 포함할 수 있다.
상기 언급된 캡슐은 젤라틴, HPMC, 셀룰로오스성 유도체들 또는 다당류 유도체들, 밀가루 씨리얼(flour cereals) 또는 그의 조합으로부터 제조될 수 있으며, 연질 또는 경질 캡슐일 수 있다. 캡슐들은 분말들, 과립들, 다중미립자 약제 형태들, 정제들, 마름모형 정제들, 액체들 또는 반고체들 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 이들 캡슐들은 활성 약학 성분을 보호하거나 또는 그의 방출을 변경하기 위하여 하나 이상의 기능성 층들로 코팅될 수도 있다. 어떤 층은 활성 약학 성분을 단독으로, 또는 하나 이상의 변경된-방출 중합체들과 함께 포함할 수 있다. 상기 기재된 캡슐들은 희석제들, 결합제들, 붕괴제들, 습윤제들, 유동화제들, 윤활제들, 가소화제들, 흡수제들 또는 흡착제들, 즉시-방출 중합체들 또는 변경된-방출 중합체들, 감미제들 또는 풍미제들, 착색 물질 또는 염료들 또는 보존제들과 같은 부형제들을 포함할 수 있다..
다중미립자 약학 형태들은 단일투여 또는 다회투여 방식 하에 투여될 수 있다. 이들 약학 형태들은 캡슐들, 정제들, 봉지들(sachets) 또는 스트립들(strips), 현탁액들, 용액들, 바이알들(vials), 플라스크들 또는 병들 또는 임의의 기타 장치들로서 투여될 수 있다. 이러한 다중미립자 약제 형태들은 즉시-방출 또는 변경된-방출 적용들을 위해 사용될 수 있고, 활성 약학 성분을 함유하는 비활성 또는 활성 코어로부터 선택될 수 있다. 코어들은 활성 약학 성분을 보호하거나 또는 그의 방출을 변경하기 위하여 하나 이상의 기능성 층들로 코팅될 수도 있다. 이러한 성분은 하나 이상의 층들에, 단독으로 또는 하나 이상의 변경된-방출 중합체들과 함께 포함될 수 있다. 보호제들 또는 변경된-방출 중합체들을 포함하는 추가 층들은, 상기 활성 약학 성분을 포함하는 층에 인접하는 다른 외부 층 내에 포함될 수 있다. 이러한 다중미립자 약학 형태들은 희석제들, 결합제들, 붕괴제들, 습윤제들, 유동화제들, 윤활제들, 가소화제들, 흡수제들 또는 흡착제들, 즉시-방출 중합체들 또는 변경된-방출 중합체들, 감미제들 또는 풍미제들, 착색 물질 또는 염료들 또는 보존제들과 같은 부형제들을 포함할 수 있다.
용액들, 현탁액들, 겔들, 에멀션들, 미세-에멀션들 및 기타 형태들로서, 액체 및 반-고체 약학 형태들은, 가용성 형태, 분산 또는 다중미립자 형태의 활성 성분, 및 적절한 부형제들을 포함한다. 이들은 즉석제조될 수 있는 단일투여 또는 다회투여 형태로 조제될 수 있다. 이는 유화제들, 용해 증진제들, 분산제들, 습윤제들, 보조-유화제들, 연화제들, 점도 증가제들, 비히클들(vehicles), 보존제들, pH 조절제들, 풍미제들 또는 감미료와 같은 부형제들을 포함할 수 있다. 이들 성분들은 수성, 지질성 또는 유기성 성질의 액체일 수 있다.
상기 활성 약학 성분은 피부, 또는 입 안에서 발견되는 것과 같은 점막들을 포함하는, 임의의 적당한 외부 표면을 통해 방출될 수 있다. 경피성 또는 구강 패치들은 그 장치 내에 약물을 포함할 수 있으며, 매트릭스 내, 접착제 내 또는 저장물(reservoir) 내에 포함될 수 있다. 제제들은 습윤제들, 즉시-방출 중합체들 또는 변경된-방출 중합체들, 증진제들, 유화제들, 분산제들, 보조-유화제들, 용해도 증진제들, 접착제들, 습윤제들, 연화제들, 점도 증가제들, 비히클들, 보존제들 또는 pH 조절제들을 포함할 수 있다. 이들 성분들은 반고체들 또는 액체들일 수 있으며, 수성, 지질성 또는 유기성 성질일 수 있다. 매트릭스는 하나 이상의 층들의 고체 또는 반고체일 수 있다. 패치들은 하나의 면 상에 투과성 막, 및 그 패치가 환자의 피부 상에서 제 위치를 유지하기 위한 어떤 형태의 접착제를 포함하고, 약물이 패치 저장소에서 나와, 피부를 통해 피부 내로 확산될 수 있도록 상기 막은 피부와 접촉된다. 패치의 바깥쪽 면은 비투과성 물질의 층으로 형성되고, 상기 막 면과 바깥쪽 면은 패치의 주변을 둘러싸면서 결합되어, 두 층들 사이에 약물 및 담체를 위한 저장소를 형성한다.
실시예들
분석 방법들
1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트럼들을 Bruker ARX 400 기기 상에서, 각각 400MHz 및 100.61MHz에서 기록하였다. 디메틸 술폭사이드(99.8%D)를 용매로서 사용하고, 테트라메틸실란(TMS)을 내부 참조 표준으로서 사용하였다.
화합물 I의 D-타르트레이트의 순도를 Gemini 5u C18 110A, 50×4.6mm 컬럼을 25℃에서 사용하여 HPLC/MS로 측정하였다. 이동상은 용액 A(pH 3.0~3.1의, 트리에틸아민을 갖는 0.025M 오르토포스포린산) 70% 및 용액 B(아세토니트릴/메탄올(9:1)) 30%로, 유속은 1.4ml/분이었다. 가동 시간은 20분이었다. 검출은 200nm에서 UV 검출기를 사용하여 수행하였다. 화합물 I의 D-타르트레이트는 약 6.5분의 체류시간을 나타내었다.
화합물 I의 거울상이성질체(enantiomeric)의 과량을, 25℃에서 Quirabiotic V-2 컬럼, 25×0.46cm L을 이용하여 결정하였다. 이동상은 수산화암모늄을 이용하여 pH를 약 6.5로 조절한 메탄올 중의 0.1%(중량/부피) 트리플루오로아세트산이었으며, 유속은 0.5ml/분, 가동 시간은 25분이었다. 검출은 UV 검출기를 230nm에서 사용하여 수행하였다. 화합물 I의 D-타르트레이트는 약 16분의 체류시간을 가졌으며, 그의 거울상이성질체는 약 17분의 체류시간을 가졌다.
시차주사열량계(DSC)를 사용하여 녹는점들을 측정하였다. 장비는 각종 도가니들(금, 알루미나, 개방형, 폐쇄형, 마이크로홀(microhole))이 있고, 가열속도 변화 및 범위 변화가 가능한, Perkin Elmer DSC 7 또는 Perkin Elmer Pyris 1 이었다.
X-선 분말 회절도들을, Cu kα 조사를 사용하여 Philips X'Pert PW 3040 또는 Philips PW 1710에서 측정하였다. 샘플들을 2?-범위 2~50°내에서 반사 모드에서 측정하였다.
FT-라만 분광을 Bruker RFS100 장치 상에서 기록하였다. Nd:YAG 1064nm 여기, 100mW 레이저 출력, Ge-검출기, 64회 스캔, 범위 25~3500cm-1, 2cm-1 해상도.
TG-FTIR: Bruker FT-IR Spectrometer Vector 22가 있는 Netzsch Thermo-Microbalance TG 209. Al-도가니(개방형 또는 마이크로홀을 갖는 것); N2 분위기, 가열 속도 10℃/분, 범위 25~250℃.
동적 증기 흡수(DVS). 장치는 Surface Measurement Systems Ltd.사의 DVS-1 수증기 흡수 분석기였다. 샘플을 미세저울 위에서 석영 또는 백금 홀더 상에 위치시키고, 미리-정의된 습도 프로그램을 시작하기 전에 그 샘플을 50% r.h.에서 평형상태가 되도록 하였다.
비회전(specific rotation) 측정을, Schmidt + Haensch으로부터의 편광계인, Polartronic-E(시리즈 번호 27586) 모델에, Techne사로부터의 온도조절 조인 TE-8J 모델을 설치 사용하여 수행하였다.
합성
실시예 1: (R)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르(화합물 I)의 합성.
중간체 2: ( R )-이미다졸-1 카르복시산 1 아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르
Figure 112010040498538-pct00006
30L의 디클로로메탄 중 1.86Kg의 (R)-3-퀴누클리디놀의 현탁액에, 2.92Kg의 DCI를 0℃에서 첨가하였다. 상기 용액을 비활성 분위기에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 23L의 물을 첨가하고 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류시켰다. 수득된 백색 고체를 이소프로필 아세테이트(IPAC)-헵탄을 이용하여 결정화시켜 표제의 화합물 24.1kg을 수득하였다. IR(KBr, cm-1): 1746;
Figure 112010040498538-pct00007
중간체 1: (3-플루오로페닐)-(3,4,5-트리플루오로벤질)아민
Figure 112010040498538-pct00008
딘-스타크 깔대기와 환류 응축기를 장착한 300L의 반응기에, 톨루엔(63L), 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드(2.1Kg) 및 3-플루오로아닐린(1.33Kg)을 10시간 동안 환류시켰다(112℃).
냉각 후, 결과의 용액을 농축시켜 이민을 오일로서 정량적 수율로(3.2kg) 수득하였다. 그 후, 에탄올(35L) 및 나트륨 보로하이드라이드(0.5Kg)를 첨가하였다. 결과의 현탁액을 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 42L의 물을 첨가하고, 에탄올을 증류시키고, 수성층을 디클로로메탄(2×40L)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 2.72kg의 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112010040498538-pct00009
화합물 I: ( R )-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르
-10℃에서 냉각된 17L의 THF 중의 2.72kg의 중간체 (1)의 용액에, 3kg의 헥실 리튬(헥산 중 33%)을 비활성 분위기 하에서 서서히(2시간) 첨가하고, 결과의 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, -10℃에서 23L의 THF 중의 2.41kg의 중간체 2를 서서히(75분) 첨가하였다. 결과의 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 실온으로 승온되도록 두고, 그 후 물을 첨가하고 용액을 메틸 터트부틸에테르로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 3.6kg의 표제의 화합물을 주황색 오일로서 수득하였다.
실시예 2: ( R )-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르(화합물 I) D-타르타레이트 염의 합성.
60℃의, 에탄올(3L) 중의 3Kg의 (R)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르(화합물 I)의 용액에, 60℃에서 가온된 30L 에탄올 중의 1.1Kg의 D-타르타르산을 첨가하고, 결과 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 실온 아래로 냉각시키고 1시간 동안 이 온도에서 유지하였다. 침전물을 여과하고, 여과박을 에탄올(8L)로 세척하였다. 여과박을 흡인시켜(sucked) 용매의 대부분을 제거하고, 그 생성물을 45℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 3.5kg의 표제 화합물을 백색의 결정성 고체로서 수득하였다.
Figure 112010040498538-pct00010
C25H26F4N2O8에 대한 원소 분석 계산치: C, 53.77; H, 4.69; N, 5.02. 실측치: C, 53.63; H, 4.73; N, 5.01
제조된 결정들에 대한 XRPD 패턴을 도 1에 나타내었다.
비회전을 결정하였다. 1.00g의 성분을 100mL 부피 플라스크 중에서 메탄올로 희석하였다. α(c = 1, MeOH) c = g/100 mL. 측정된 비회전은 -35.2°였다.
한편, 몇몇 용매들과 D-타르트레이트 염의 평형 용해도를 25℃에서 측정하였으며, 이는 표 2에 나타낸 것과 같았다(자유 염기로서 측정됨).
Figure 112013105343352-pct00029
흡습성 평가: 93% RH 이하의 조건에서 현저한 질량 증가 또는 질량 손실은 관찰되지 않았다. 현저한 물의 부가 문제가 97% RH에서는 관찰되었지만, 표준 공기 조건에 있어서의 흡습성 문제는 표 3에 나타낸 것과 같이 없는 것으로 예측된다.
Figure 112010040498538-pct00012
실시예 3: 화합물 I의 D-타르트레이트의 II형의 제조
I형(실시예 1)을 DSC에서 하기와 같이 처리하였다: 밀폐된 팬(STGF), 0.0295g, 25~143.5℃, 2℃/분, 스캔을 130℃까지 내리며 하였으며, 15분 동안 등온을 유지하고, 25℃로 냉각하였다.
실시예 4: 화합물 I의 D-타르트레이트의 III형의 제조
0.49g의 I형을 1mL의 물에 현탁시킨 후 20℃에서 10분 동안 진탕하였으며(용해될 때까지), 2시간 후 샘플은 농후하게 되었다.
실시예 5: 화합물 I의 D-타르트레이트의 IV형의 제조
0.522g의 I형을 1mL의 절대 EtOH 중에 현탁시킨 후 60℃에서 진탕하였다. 1일 후 현탁액은 사라졌으며, 신규의 백색 결정성 크러스트(crust)가 용기 벽 상에 붙어 용매 위에 형성되었다.

Claims (10)

1:1의 화합물 I 대 D-타르타르산에 대한 화학양론을 갖고, 결정성 다형체 I형의 형태이며, °2θ에서 4.6±0.2, 5.6±0.2, 9.2±0.2, 10.0±0.2, 10.8±0.2, 11.9±0.2, 14.0±0.2, 15.9±0.2, 16.4±0.2, 16.8±0.2, 18.9±0.2, 19.2±0.2, 19.6±0.2, 20.9±0.2, 21.8±0.2, 22.3±0.2, 23.0±0.2, 24.0±0.2 및 24.6±0.2 에서 피크들을 갖는 X선 분말 회절도 패턴에 의해 특징되는, 다음 화학식을 갖는 화합물 I((R)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르)의 D-타르트레이트 염:
Figure 112015048401478-pct00013
.
제 1항에 있어서, 무수 결정성 염인 것을 특징으로 하는 화합물 I의 D-타르트레이트 염.
제 1항 또는 제 2 항에 따른 염을, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 요실금 또는 과민성 방광의 치료용 약학 조성물.
약제 용도의 제 1항 또는 제 2항에 따른 염.
삭제
제 1항 또는 제 2항에 따른 염을 포함하는 요실금 치료용 약학 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 따른 염을 포함하는, 과민성 방광 치료용 약학 조성물.
삭제
삭제
삭제
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2441896A1 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040063950A1 (en) * 2000-06-27 2004-04-01 Carles Farrerons Gallemi Carbamates derivatived from arylakylamines

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE510305C2 (sv) * 1997-05-30 1999-05-10 Astra Ab Nytt salt
CA2441896A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
IL162596A0 (en) * 2001-12-20 2005-11-20 S A L V A T Lab Sa 1-Alkyl-1-azoniabicyclo Ä2.2.2Ü octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor ntagonists
ES2203327B1 (es) * 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2246170B1 (es) * 2004-07-29 2007-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevo procedimiento para preparar derivados de carbamato de quinuclidinio.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040063950A1 (en) * 2000-06-27 2004-04-01 Carles Farrerons Gallemi Carbamates derivatived from arylakylamines

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