EA001881B1 - Форма d дигидрата оланзапина - Google Patents

Форма d дигидрата оланзапина Download PDF

Info

Publication number
EA001881B1
EA001881B1 EA199900325A EA199900325A EA001881B1 EA 001881 B1 EA001881 B1 EA 001881B1 EA 199900325 A EA199900325 A EA 199900325A EA 199900325 A EA199900325 A EA 199900325A EA 001881 B1 EA001881 B1 EA 001881B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dihydrate
formulation
less
active ingredient
dehydrate
Prior art date
Application number
EA199900325A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900325A1 (ru
Inventor
Сэмюель Д. Ларсен
Джон Р. Николс
Сюзн М. Рётзель
Грегори А. Стефенсон
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21832112&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA001881(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA199900325A1 publication Critical patent/EA199900325A1/ru
Publication of EA001881B1 publication Critical patent/EA001881B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings

Abstract

В настоящем изобретении предлагается новая форма Дигидрат D 2-метил-тиенобензодиазепина и содержащий ее состав.

Description

Настоящее изобретение относится к кристаллическому дигидрату Ό 2-метил-4-(4-метил1 -пиперазинил)- 10Н-тиено [2,3-Ь][1,5]бензодиазепина (который далее в настоящем описании именуется оланзапин). Более конкретно, изобретение относится к новой кристаллической форме, которая является особенно полезной для приготовления водного состава, содержащего оланзапин.
Стабильный кристаллический дигидрат Ό является особенно важным для коммерческой разработки новых составов, содержащих фармацевтически активный оланзапин. Оланзапин пригоден для лечения пациентов, страдающих психозами. Часто является желательным водный состав или состав, который приготовлен с использованием смешивания в водной среде. Заявители открыли, что Форма II оланзапина является наиболее стабильной безводной формой оланзапина, которая обеспечивает стабильный безводный состав с фармацевтически желательными свойствами. Однако для того, чтобы обеспечить фармацевтически высококачественные водные составы, является желательным стабильный дигидрат.
В настоящее время синтезирована и описана новая дигидратная кристаллическая форма оланзапина, которая обладает явными преимуществами перед ранее известными формами, то есть перед веществами, полученными с использованием способов, описанных в Патенте США № 5,229,382 (далее именуемом Патент '382), в том случае, когда являются желательными водные составы или стабильный водный промежуточный продукт. Эта новая дигидратная кристаллическая форма является четко отличимой от других форм посредством рентгеновской порошковой дифрактометрии. Патент США № 5,229,382 во всей его полноте включен в описание в качестве ссылки.
Заявители открыли, что оланзапин в форме дигидрата Ό является существенно важным для того, чтобы обеспечить фармацевтически высококачественный водный состав. Заявители установили, что оланзапин образует дигидрат В; однако оказывается, что эта форма является совершенно нестабильной по сравнению с дигидратом Ό. При получении дигидрата Ό требуются контролируемые условия, чтобы получить практически чистый дигидрат Ό; однако после того, как он уже приготовлен, дигидрат Ό является неожиданно устойчивым и стабильным. Следовательно, оланзапин в форме дигидрата Ό является наиболее желательным и, как представляется, является существенно важным для использования в приготовлении стабильных, промышленно выпускаемых фармацевтически высококачественных водных составов, содержащих оланзапин, а также для фармацевтически высококачественных составов, получаемых с использованием продолжительного перемешивания в водной среде.
В настоящем изобретении предлагается стабильная кристаллическая полиморфная модификация оланзапина дигидрат Ό (именуемая в описании дигидрат Ό), имеющая типичную порошковую рентгенограмму, представленную следующими межплоскостными расстояниями (б), указанными в таблице 1
Таблица 1 б
9,4511
7,7098
7,4482
6,9807
6,5252
5,7076
5,5539
5,223
4,9803
4,8908
4,784
4,6947
4,4271
4,3956
4,3492
4,2834
4,1156
3,7837
3,7118
3,5757
3,482
3,3758
3,3274
3,2413
3,1879
3,135
3,0979
3,016
2,9637
2,907
2,8256
2,7914
2,7317
2,6732
2,5863
Представленные здесь порошковые рентгенограммы были получены с использованием меди к с длиной волны λ=1,541 А. Межплоскостные расстояния в колонке, обозначенной б, даны в ангстремах. Детектор представлял собой кремний-литиевый твердофазный детектор Кеуех.
В настоящем изобретении предлагается, кроме того, водный состав, содержащий дигидрат Ό в качестве активного ингредиента, совместно с одним или несколькими носителями или разбавителями.
Заявители открыли, что 2-метил-4-(4метил-1 -пиперазинил) -10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепин, который представляет собой соединение формулы I:
Г·
существует в виде двух различных дигидратных форм, которые различаются при помощи рентгеновской порошковой дифрактометрии. Менее стабильный и, следовательно, менее желательный дигидрат был обозначен как Дигидрат В. Заявители открыли, что стабильный дигидрат является необходимым для приготовления постоянно стабильного фармацевтически высококачественного водного состава. Обе дигидратные формы являются четко отличимыми от полиморфной модификации, описанной в Патенте '382.
Полиморфная модификация, которая может быть получена при помощи способа, изложенного в Патенте '382, представляет собой безводную форму, которая не является настолько стабильной, насколько это желательно, и не очень подходит для фармацевтических составов. Безводная форма, которая может быть получена при помощи способа, описанного в патенте '382, будет обозначена как Форма I и имеет типичную порошковую рентгенограмму, в существенной степени такую, как показанная ниже рентгенограмма, полученная с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра 81етеп5 Ό5000, где б обозначает межплоскостное расстояние:
б
9,9463 8,5579 8,2445 6,8862 6,3787 6,2439 5,5895 5,3055 4,9815 4,8333 4,7255 4,6286 4,533 4,4624 4,2915 4,2346 4,0855 3,8254 3,7489 3,6983 3,5817 3,5064 3,3392 3,2806 3,2138 3,1118 3,0507 2,948
2,8172
2,7589
2,6597 2,6336 2,5956
Типичный пример рентгенограммы для Формы I приведен ниже, где б обозначает межплоскостное расстояние, а 1/11 обозначает типичные значения относительной интенсивности:
б Ι/Ι1
9,9463 100,00
8,557915,18
8,24451,96
6,886214,73
6,37874,25
6,24395,21
5,58951,10
5,30550,95
4,98156,14
4,833368,37
4,725521,88
4, 62863,82
4,53317,83
4,46245,02
4,29159,19
4,234618,88
4,085517,29
3,82546,49
3,748910,64
3,698314,65
3,58173,04
3,50649,23
3,33924,67
3,28061,96
3,21382,52
3,11184,81
3,05071,96
2,9482,40
2,81722,89
2,75892,27
2,65971,86
2,63361,10
2,59561,73
Представленные здесь рентгенограммы были получены с использованием меди К, с длиной волны λ=1,541 А. Межплоскостные расстояния в колонке, обозначенной б, даны в ангстремах. Типичные значения относительной интенсивности даны в колонке, обозначенной Ι/Ι1.
Типичный пример рентгенограммы для безводной полиморфной модификации Формы II (см. ЕР 733,635) приведен ниже, где б обозначает межплоскостное расстояние, а Ι/Ι1 обозначает типичные значения относительной интенсивности:
б
10,2689 100,00
8,577 7,96
7,4721 1,41
7,125 6,50
6,1459
6,071
5,4849
5,2181
5,1251
4,9874
4,7665
4,7158
4,4787
4,3307
4,2294
4,141
3,9873
3,7206
3,5645
3,5366
3,3828
3,2516
3,134
3,0848
3,0638
3,0111
2,8739
2,8102
2,7217
2,6432
2,6007
3.12
5.12 0,52 6,86
2.47
7,41 4,03
6,80 14,72
1.48 23,19 11,28 9,01 14,04
2,27
4,85
3.47
1.25 0,81
0,45
1,34 3,51 0,79
1.47 0,20
1.26 0,77
Термин чистый по существу, как он используется в настоящем описании, относится к дигидрату Ό, содержащему менее, чем около 20% дигидрата В, предпочтительно менее, чем около 5% дигидрата В и предпочтительно может быть менее, чем около 2% дигидрата В. Кроме того, чистый по существу дигидрат Ό может содержать менее, чем около 0,5% сопутствующих веществ, где термин сопутствующие вещества относится к нежелательным химическим примесям или к остаточному органическому растворителю.
В благоприятном случае новая полиморфная модификация согласно настоящему изобретению может быть свободна от химических сольватов, например, существовать в виде чистого по существу дигидрата Ό.
Фармацевтические составы, содержащие дигидрат Ό, должны содержать менее чем около 20% полиморфной модификации дигидрат В, более предпочтительно менее чем около 10% дигидрата В.
Оланзапин обладает полезной активностью в отношении центральной нервной системы. Эта активность была продемонстрирована с использованием хорошо разработанных методик, например, как описано в Патенте '382. Оказывается, что дигидрат Ό, предлагаемый в настоящем изобретении, имеет тот же профиль рецепторной активности и те же терапевтические применения, что и оланзапин, описанный в Патенте '382. Следовательно, дигидрат Ό полезен для лечения шизофрении, расстройств в шизофренической форме, психоза, состояний тревоги в легкой степени и функциональных расстройств пищеварительного тракта.
Дигидрат Ό эффективен в широком интервале дозировок, причем фактическая вводимая доза зависит от состояния, которое подвергается лечению. Например, при лечении взрослых людей могут использоваться дозировки от около 0,25 до 50 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг и наиболее предпочтительно от 1 до 25 мг в день. Обычно является достаточной дозировка для приема один раз в день, хотя могут вводиться и раздельные дозы. Для лечения расстройств центральной нервной системы является подходящим диапазон доз от 1 до 30 мг, предпочтительно от 2,5 до 20 мг в день.
Типичный пример рентгенограммы для дигидрата Ό приведен ниже, где 6 обозначает межплоскостное расстояние, а Ι/Ι| обозначает типичные значения относительной интенсивности:
Ι/Ι1
9,4511 100,00
7,709814,23
7,448222,43
6,98075,73
6,52525,45
5,70764,24
5,55391,60
5,22362,98
4,980322,21
4,890815,03
4,78427,81
4,69475,15
4,427113,00
4,395616,63
4,349234,43
4,283451,38
4,115618,32
3,78375,30
3,71181,56
3,57570,71
3,4829,39
3,375824,87
3,327413,49
3,24135,97
3,18791,04
3,1353,18
3,09791,43
3,0161,95
2,96370,48
2,9072,42
2,82567,46
2,79143,61
2,73171,47
2,67325,19
2,586310,62
Представленные здесь рентгенограммы были получены с использованием меди К, с длиной волны λ=1,541 А. Межплоскостные расстояния в колонке, обозначенной 6, даны в ангстремах. Типичные значения относительной интенсивности даны в колонке, обозначенной Ι/Ι1.
Типичный пример рентгенограммы для менее стабильной полиморфной модификации дигидрат В приведен ниже, где 6 обозначает межплоскостное расстояние, а Ι/Ι1 обозначает типичные значения относительной интенсивно сти:
6 I/I1
9,9045 100,00
6,9985 0,39
6,763 0,17
6,4079 0,13
6,1548 0,85
6,0611 0,99
5,8933 0,35
5,6987 0,12
5,4395 1,30
5,1983 0,67
5,0843 0,24
4,9478 0,34
4,7941 6,53
4, 696 1,26
4,5272 2,65
4,4351 2,18
4,3474 1,85
4,2657 0,49
4,1954 0,69
4,0555 0,42
3,9903 0,89
3,9244 1,52
3,8561 0,99
3,8137 1,44
3,7671 0,92
3,6989 1,78
3,6527 0,60
3,5665 0,34
3,4879 1,41
3,3911 0,27
3,3289 0,20
3,2316 0,31
3,1982 0,19
3,1393 0,35
3,0824 0,18
2,9899 0,26
2,9484 0,38
2,9081 0,29
2,8551 0,37
2,8324 0,49
2,751 0,37
2,7323 0,64
2,6787 0,23
2,6424 0,38
2,5937 0,21
Термин млекопитающее, как он используется в настоящем описании, будет относиться к классу млекопитающих высших позвоночных. Термин млекопитающее включает человека, но не ограничивается им. Термин лечение, как он используется в настоящем описании, включает профилактику названного состояния или улучшение в состоянии либо устранение этого состояния после того, как оно установлено.
Соединения и способы согласно настоящему изобретению пригодны для получения соединений, имеющих благотворное воздействие на центральную нервную систему. Предпочтительными являются определенные соединения и состояния в рамках данного изобретения. Нижеследующие условия, варианты реализации изобретения и характеристики соединений, перечисленные в табличной форме, могут независимо сочетаться с получением множества предпочтительных соединений и условий процесса. Нижеследующий перечень вариантов реализации настоящего изобретения никаким образом не ограничивает его объем.
Некоторые предпочтительные признаки настоящего изобретения включают следующие:
A) Соединение, которое представляет собой полиморфную модификацию дигидрат Ό 2метил-4-(4-метил-1 -пиперазинил)- 10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина (полиморфная модификация дигидрат Ό);
B) Соединение, которое представляет собой практически чистую полиморфную модификацию дигидрат Ό;
C) Состав в виде водной суспензии, содержащий дигидрат Ό;
Ό) Состав в виде таблетки, содержащий практически чистый Дигидрат Ό, который упакован во влажной среде в блистерную упаковку,
Е) Постоянно стабильный фармацевтически высококачественный водный состав, содержащий практически чистый дигидрат Ό;
Е) Практически чистый дигидрат Ό приготовлен в виде стандартной лекарственной формы,
С) Практически чистый дигидрат Ό приготовлен для быстрого растворения;
H) Чистый по существу дигидрат Ό используется для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из психоза, шизофрении, расстройства в шизофренической форме, состояния страха в легкой степени и синдрома Ганзера;
Ι) Состав в виде водной суспензии, содержащий дигидрат Ό в качестве активного ингредиента, причем такой состав является пригодным для инъекции.
I) Состав в виде таблетки, содержащий чистый по существу дигидрат Ό, который упакован в устойчивую к воздуху упаковку.
В зависимости от способа введения композиции для лечения состояний центральной нервной системы могут быть приготовлены в виде таблеток, капсул, геля или суспензии для чрескожной доставки лекарственного средства, суспензий или эликсиров для перорального применения или суппозиториев. Если такой состав представляет собой таблетку или капсулу, тогда такой состав наиболее предпочтительно упаковывают во влажной среде в непроницае9 мые для воздуха саше или блистерную упаковку. Предпочтительно, композиции готовят в виде стандартной лекарственной формы, причем каждая форма содержит от 0,25 до 100 мг, обычно от 1 до 30 мг активного ингредиента. Когда является желательным состав с замедленным выделением, стандартная лекарственная форма может содержать от 0,25 до 200 мг активного ингредиента. Предпочтительный состав согласно настоящему изобретению представляет собой водную суспензию, содержащую от 0,25 до 75 мг или от 1 до 30 мг активного ингредиента совместно с фармацевтически приемлемым носителем для него.
Исходные вещества для настоящего изобретения могут быть приготовлены при помощи ряда методик, хорошо известных специалистам в данной области. Вещество, которое будет применяться в качестве исходного вещества в способе согласно настоящему изобретению, может быть получено согласно общей методике, изложенной в Патенте США № 5,229,382 (СйактаЬатй), который во всей его полноте указан в описании в качестве ссылки.
Дигидрат Ό получают посредством продолжительного перемешивания оланзапина технической чистоты, который может быть получен, как описано в разделе Получение I, в водной среде. Термин водная среда относится к водному растворителю, который может быть либо водой, либо смесью растворителей, содержащей воду, и органическому растворителю, который смешивается с водой в достаточной степени для того, чтобы дать возможность присутствовать в смеси растворителей требуемого стехиометрического количества воды. Если используется смесь растворителей, то органический растворитель должен быть удален, так чтобы осталась вода, и/или замещен водой. Термин продолжительное перемешивание предполагает перемешивание от около одного (1) ч до около шести (6) дней; однако для квалифицированного специалиста очевидно, что время будет изменяться в зависимости от условий реакции, таких как температура, давление и растворитель. Может быть предпочтительным проводить перемешивание, по меньшей мере, в продолжение около четырех (4) ч. Является предпочтительным, чтобы водная среда включала водный растворитель. Однако следует заметить, что для образования именно полиморфной модификации Ό, а не других дигидратных полиморфных модификаций, требуется более продолжительное перемешивание и/или встряхивание, предпочтительно свыше 12 ч, более предпочтительно свыше 24 ч. Кроме того, в водную смесь может добавляться увлажняющее средство, чтобы ускорить образование стабильного дигидрата Ό.
Дигидрат Ό может быть высушен на воздухе или высушен с использованием других стандартных методик, которые являются доста точно щадящими, чтобы избежать десольватации дигидрата Ό.
За завершением реакции можно следить с использованием рентгеновской порошковой дифрактометрии других подобных методов, известных квалифицированным специалистам. Некоторые такие методики описаны ниже.
Способы исследования соединений включают, например, рентгеноструктурный анализ порошков, термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) , тетраметрический анализ на воду и анализ 1Н-ЯМР на содержание растворителя.
Соответственно, могут быть приготовлены фармацевтические композиции, содержащие дигидрат Ό в качестве активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. При приготовлении композиций согласно настоящему изобретению могут использоваться стандартные методики приготовления фармацевтических композиций. Например, активный ингредиент обычно может смешиваться с носителем или разбавляться носителем, или содержаться в носителе, который может иметь вид капсулы, саше, бумаги или другой упаковки. В том случае, когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое выступает в качестве наполнителя, эксципиента или среды для активного ингредиента. Активный ингредиент может быть абсорбирован в гранулированной твердой упаковке, например, в саше. Некоторыми примерами подходящих носителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлоза, метил-и пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния или минеральное масло. Композиции согласно настоящему изобретению могут, если это желательно, быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное выделение активного ингредиента после введения пациенту. Например, один такой состав быстрого выделения описан в Патентах США №№ 4,305,502 и 4,371,516, включенных в описание в качестве ссылки.
Обычно является предпочтительным, чтобы такой состав включал фармацевтически приемлемую вкусовую добавку или сочетание таких добавок, включая естественные и синтетические вкусовые добавки, такие как ΑΠΡΑΚΤΑΝΕ®, и улучшающие вкус добавки, такие как промышленно выпускаемый продукт УЕЬТОЬ® (ΡΓί/сг): кроме того, являются предпочтительными консерванты, такие как метилпарабен, пропилпарабен и их сочетания.
Другой предпочтительный вариант настоящего изобретения состоит в способах получения составов, описанных в Патенте США №
4,758,598, который во всей его полноте включен в качестве ссылки.
Особенно предпочтительный способ лечения пациента, страдающего от состояния психоза или восприимчивого к такому состоянию, включает введение водного перорального состава в виде суспензии, содержащего оланзапин в форме дигидрата Ό и фармацевтически приемлемые носители и/или эксципиенты.
Следующие примеры представлены в иллюстративных целях и не могут быть истолкованы как ограничивающие объем патентуемого изобретения.
Получение 1. Оланзапин технической чистоты
Интермедиат 1
В подходящую трехгорлую колбу добавляли следующие реагенты:
Диметилсульфоксид (аналитической чистоты)
Промежуточное соединение 1 Ν-Метилпиперазин (химической чистоты) объемов г
эквивалентов
Промежуточное соединение 1 может быть получено с использованием способов, известных квалифицированным специалистам. Например, получение Интермедиата 1 изложено в патенте '382.
Присоединяли линию подповерхностного барботажа азота для удаления аммиака, образующегося в ходе реакции. Реакционную смесь нагревали до 120°С и выдерживали при этой температуре в продолжение всей реакции. Проведение реакции сопровождалось последующим проведением жидкостной хроматографии высокого разрешения до тех пор, пока не оставалось <5% не вступившего в реакцию промежуточного соединения 1. После того, как реакция завершалась, смеси давали медленно остыть до 20°С (около 2 ч). Затем реакционную смесь переносили в подходящую трехгорлую круглодонную колбу и помещали на водяную баню. К этому раствору добавляли при взбалтывании 10 объемов метанола химической чистоты и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин. Три объема воды медленно добавляли в продолжение около 30 мин. Реакционную взвесь охлаждали до температуры в интервале от нуля до 5°С и перемешивали в течение 30 мин. Продукт фильтровали и сырой осадок на фильтре промывали охлажденным метанолом. Осадок сушили в вакууме при 45°С в продолжение ночи. Продукт был идентифицирован как оланзапин технической чистоты.
Выход: 76,7%. Содержание действующего вещества: 98,1%.
Пример 1. Дигидрат Ό.
100 г образца оланзапина технической чистоты (см. получение 1) суспендировали в воде (500 мл). Смесь перемешивали при температуре около 25°С в продолжение около 5 дней. Продукт выделяли с использованием фильтрования под вакуумом. Продукт был идентифицирован как дигидрат Ό оланзапина с использованием рентгеноструктурного анализа порошка. Выход: 100 г. Потеря массы при ТГА составила 10,2%.
Пример 2.
Образец порошка желатина (1 г) смешивали с мальтодекстраном (2 г), желатином А (0,5 г); сахарозой (2 г) и добавкой Α8ΡΑΚΤΑΝΕ® (1 г). К смеси добавляли дистиллированную воду до общего объема около 100 мл. Смесь перемешивали и нагревали до около 60°С. Смесь следовало нагревать до тех пор, пока она не становилась прозрачным раствором. Смесь охлаждали до около 37°С. Формы блистерных упаковок готовили посредством промывания их раствором лецитина (около 10%) в этиловом спирте пробы приблизительно 190. Приготовленные таким образом формы сушили при комнатной температуре. В каждый отсек формы добавляли аликвоту охлажденной смеси. Форму, содержащую смесь, охлаждали до температуры около -10°С или ниже в продолжение около 40 мин. Форму, содержащую смесь, удаляли из среды с температурой < -10°С, и к поверхности каждой таблетки внутри формы добавляли около 20 мг безводного оланзапина. Форму следовало защищать от размораживания. Форму, содержащую смесь и оланзапин, затем снова охлаждали до около -10°С в продолжение около 40 мин.
Форму удаляли из среды, охлажденной до около -1 0°С, и добавляли дополнительную аликвоту смеси на основе желатина (к которой не был добавлен оланзапин) к поверхности каждого отсека формы, приготовленной, как указано выше. Затем форму снова охлаждали до температуры около -1 0°С в течение около 40 мин.
Таблетки удаляли из формы в пластиковый мешочек с ячейками. Мешочек и его содержимое герметично изолировали в емкости с безводным этиловым спиртом и выдерживали при температуре -20°С. Таблетки выдерживали в герметично изолированном мешочке до тех пор, пока таблетки не дегидратировались полностью. Дегидратация продолжалась до тех пор, пока на таблетках уже нельзя было обнаружить запаха или других следов спирта. Состав исследовали с использованием методик рентгеновской порошковой дифрактометрии, чтобы убедиться, что он представляет собой чистый по существу дигидрат Ό.
Пример 3.
Суспензии, содержащие каждая 5 мг лекарственного средства на дозу объемом 5 мл, имели следующий состав:
На 5 мл суспензии Дигидрат Б 5 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50 мг Сироп 1,25 мл
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Вкусовая добавка ς.ν.
Краситель ς.ν.
Вода до 5 мл
Лекарственное средство просеивали через сито № 45 меш США и смешивали с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом для образования однородной тестообразной массы. Раствор бензойной кислоты, вкусовую добавку и краситель разбавляли частью воды и добавляли при перемешивании к полученной массе. Затем добавляли воду в количестве, достаточном для получения требуемого объема.
Пример 4.
Суспензии, содержащие каждая 20 мг лекарственного средства на дозу объемом 5 мл, имели следующий состав:
На 5 мл суспензии
Дигидрат Б 20 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50 мг
Сироп 1,26 мл
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Вкусовая добавка ς.ν.
Краситель ς.ν.
Вода до 5 мл
Лекарственное средство просеивали через сито № 45 меш США и смешивали с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием однородной тестообразной массы. Раствор бензойной кислоты, вкусовую добавку и краситель разбавляли частью воды и добавляли при перемешивании к полученной массе. Затем добавляли воду в количестве, достаточном для получения требуемого объема.

Claims (17)

1. Полиморфная модификация оланзапина дигидрат Б, имеющая типичную порошковую рентгенограмму, представленную следующими межплоскостными расстояниями (б), указанными в таблице 1.
Таблица 1 б
9,4511
7,7098
7,4482
6,9807
6,5252
5,7076
5,5539
5,223
4,9803
4,8908
4,784
4,6947
4,4271
4,3956
4,3492
4,2834
4,1156
3,7837
3,7118
3,5757
3,482
3,3758
3,3274
3,2413
3,1879
3,135
3,0979
3, 016
2,9637
2, 907
2,8256
2,7914
2,7317
2,6732
2,5863
2. Полиморфная модификация дигидрат Б по п. 1, отличающаяся, по существу, следующей порошковой рентгенограммой, где б обозначает межплоскостное расстояние, а Ι/φ обозначает типичные значения относительной интенсивности:
б Ι/Ι1 9,4511 100,00 7,7098 14,23 7,4482 22,43 6,9807 5,73 6,5252 5,45 5,7076 4,24 5,5539 1,60 5,223 62,98 4,9803 22,21 4,8908 15,03 4,784 27,81 4,6947 5,15 4,4271 13,00 4,3956 16,63 4,3492 34,43 4,2834 51,38 4,1156 18,32 3,7837 5,30 3,7118 1,56 3,5757 0,71 3,482 9,39 3,3758 24,87 3,3274 13,49 3,2413 5,97 3,1879 1,04 3,135 3,18 3,0979 1,43 3,016 1,95 2,9637 0,48 2,907 2,42 2,8256 7,46 2,7914 3,61
2,73171,47
2,67325,19
2,586310,62
3. Дигидрат Ό по п.1, отличающийся тем, что дигидрат Ό содержит менее чем около 20% дигидрата В и менее, чем около 0,5% сопутствующих веществ.
4. Дигидрат Ό по п.2, отличающийся тем, что дигидрат Ό содержит менее чем около 20% дигидрата В и менее чем 0,5% сопутствующих веществ.
5. Дигидрат Ό по п.3, отличающийся тем, что содержит менее чем около 5% дигидрата В.
6. Дигидрат Ό по п.4, отличающийся тем, что содержит менее чем около 5% дигидрата В.
7. Дигидрат Ό по п.6, отличающийся тем, что содержит дигидрата В менее чем в 2%, и дигидрат В имеет типичную порошковую рентгенограмму, представленную следующими ежплоскостными расстояниями (б), указанными в таблице 2
Таблица 2
б Ι/Ι1 9,9045 100,00 6,9985 0,39 6,763 0,17 6,4079 0,13 6,1548 0,85 6,0611 0,99 5,8933 0,35 5,6987 0,12 5,4395 1,30 5,1983 0,67 5,0843 0,24 4,9478 0,34 4,7941 6,53 4,696 1,26 4,5272 2,65 4,4351 2,18 4,3474 1,85 4,2657 0,49 4,1954 0,69 4,0555 0,42 3,9903 0,89 3,9244 1,52 3,8561 0,99 3,8137 1,44 3,7671 0,92 3,6989 1,78 3,6527 0,60 3,5665 0,34 3,4379 1,41 3,3911 0,27 3,3289 0,20 3,2316 0,31 3,1982 0,19
3,1393 0,35 3,0824 0,18 2,9899 0,26 2,9484 0,38 2,9081 0,29 2,8551 0,37 2,8324 0,49 2,751 0,37 2,7323 0,64 2,6787 0,23 2,6424 0,38 2,5937 0,21
8. Дигидрат Ό по п. 1, отличающийся тем, что дигидрат Ό представляет собой стабильную кристаллическую фармацевтически высококачественную полиморфную модификацию.
9. Дигидрат Ό по п.2, отличающийся тем, что дигидрат представляет собой стабильную кристаллическую фармацевтически высококачественную полиморфную модификацию.
10. Препаративная форма, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по п.1 , в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами для него.
11. Препаративная форма, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по п.2, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами для него.
12. Препаративная форма по п.10, отличающаяся тем, что представляет водную суспензию.
13. Препаративная форма по п.10, отличающаяся тем, что представляет таблетку.
14. Препаративная форма, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по п.3, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами для него.
15. Препаративная форма по п.14, отличающаяся тем, что представляет водную суспензию.
16. Способ лечения состояния психоза у млекопитающего, включающий введение эффективного количества соединения по п. 1.
17. Способ лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из патологического состояния тревоги, шизофрении, расстройства в шизофренической форме, функционального расстройства пищеварительного тракта и психоза, у млекопитающего, включающий введение эффективного количества соединения по п. 1.
EA199900325A 1996-09-23 1997-09-18 Форма d дигидрата оланзапина EA001881B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2648696P 1996-09-23 1996-09-23
PCT/US1997/016586 WO1998011893A1 (en) 1996-09-23 1997-09-18 Olanzapine dihydrate d

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900325A1 EA199900325A1 (ru) 1999-08-26
EA001881B1 true EA001881B1 (ru) 2001-10-22

Family

ID=21832112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900325A EA001881B1 (ru) 1996-09-23 1997-09-18 Форма d дигидрата оланзапина

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6251895B1 (ru)
EP (1) EP0831097B1 (ru)
JP (1) JP2001500878A (ru)
KR (1) KR100516088B1 (ru)
CN (1) CN1146567C (ru)
AR (1) AR009801A1 (ru)
AT (1) ATE221074T1 (ru)
AU (1) AU720366B2 (ru)
BR (1) BR9711541A (ru)
CA (1) CA2266444C (ru)
CO (1) CO4900057A1 (ru)
CZ (1) CZ299247B6 (ru)
DE (1) DE69714165T2 (ru)
DK (1) DK0831097T3 (ru)
EA (1) EA001881B1 (ru)
EG (1) EG23815A (ru)
ES (1) ES2180899T3 (ru)
HK (1) HK1009809A1 (ru)
HU (1) HU226167B1 (ru)
ID (1) ID21924A (ru)
IL (1) IL128956A0 (ru)
MY (1) MY125467A (ru)
NO (1) NO323979B1 (ru)
NZ (1) NZ334346A (ru)
PE (1) PE110298A1 (ru)
PL (1) PL194074B1 (ru)
PT (1) PT831097E (ru)
RS (1) RS49597B (ru)
SI (1) SI0831097T1 (ru)
SV (1) SV1997000079A (ru)
TR (1) TR199900639T2 (ru)
TW (1) TW518335B (ru)
UA (1) UA56184C2 (ru)
WO (1) WO1998011893A1 (ru)
ZA (1) ZA978512B (ru)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA978515B (en) * 1996-09-23 1999-03-23 Lilly Co Eli Intermediates and process for preparing olanzapine
US6617321B2 (en) 1997-09-30 2003-09-09 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
DK1119359T3 (da) * 1998-09-30 2004-08-16 Lilly Co Eli 2-methyl-thieno-benzodiazepinformulering
US7022698B2 (en) 1999-12-28 2006-04-04 U & I Pharmaceuticals, Ltd. Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof
CA2395774C (en) * 1999-12-28 2009-09-15 Cipla Limited New polymorphic forms of olanzapine
CZ2003566A3 (cs) * 2000-08-31 2004-01-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Způsob přípravy hydrátů olanzapinu a jejich konverze na krystalické formy olanzapinu
US6740753B2 (en) 2001-01-04 2004-05-25 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Olanzapine crystal modification
WO2003037903A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Olanzapine dihydrate-ii a process for its preparation and use thereof
US7297789B2 (en) 2002-05-31 2007-11-20 Sandoz, Inc. Process of preparation of olanzapine form I
SI21270A (sl) 2002-07-15 2004-02-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP1575962A1 (en) * 2002-12-24 2005-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Limited Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms
US6861422B2 (en) 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
EP1684734A2 (en) * 2003-11-18 2006-08-02 3M Innovative Properties Company Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions
AR047459A1 (es) 2004-01-27 2006-01-18 Synthon Bv Sales estables de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10h-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (olanzapina)
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
US20080009481A1 (en) * 2004-07-14 2008-01-10 Shasun Chemicals And Drugs Limited Process For Making Form I Of Olanzapine
US7728134B2 (en) 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US7759485B2 (en) 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US20060035903A1 (en) 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
EP1630163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7829700B2 (en) 2004-09-06 2010-11-09 Shasun Chemicals And Drugs Limited Process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form I of Olanzapine
JP5215666B2 (ja) 2004-09-29 2013-06-19 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト Ｂａｙ４３−９００６トシレートの熱力学的に安定な形態
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
CA2587710C (en) * 2004-11-16 2014-10-21 Elan Pharma International Ltd. Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
DE102004058337A1 (de) 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
PL1838716T3 (pl) 2005-01-05 2011-09-30 Lilly Co Eli Dihydrat embonianu olanzapiny
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2007067714A2 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 The Mclean Hospital Corporation Treatment of sequelae of psychiatric disorders
US7834176B2 (en) * 2006-01-26 2010-11-16 Sandoz Ag Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E
US7439358B2 (en) 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
AR062927A1 (es) 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
US7718649B1 (en) 2006-11-10 2010-05-18 Pisgah Labs, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US8039461B1 (en) 2006-11-10 2011-10-18 Pisgah Laboratories, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
WO2009019205A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of a dihydropteridione derivative
US8883863B1 (en) 2008-04-03 2014-11-11 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of psuedoephedrine drug products
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
US8173637B2 (en) * 2008-07-24 2012-05-08 Handa Pharmaceuticals, Llc Stabilized atypical antipsychotic formulation
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EP2344195A2 (en) 2008-09-10 2011-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
ES2760917T3 (es) 2009-11-27 2020-05-18 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
EA201991014A1 (ru) 2010-06-24 2019-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение диабета
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
MX366629B (es) 2011-07-15 2019-07-17 Boehringer Ingelheim Int Quinazolinas sustituidas, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas.
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
JP2016027003A (ja) * 2012-11-20 2016-02-18 大蔵製薬株式会社 長期間安定なオランザピンの水性医薬製剤
WO2015011236A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of myelodysplastic syndrome
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5302716A (en) * 1986-01-16 1994-04-12 Schering Corporation Fused benzazepines
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
NO305125B1 (no) * 1992-05-29 1999-04-06 Lilly Industries Ltd Farmas°ytiske forbindelser
WO1996000688A1 (en) 1994-06-28 1996-01-11 W.R. Grace & Co.-Conn. Bag having protective patches
EG24221A (en) * 1995-03-24 2008-11-10 Lilly Co Eli Process for preparing olanzapine
US5631250A (en) * 1995-03-24 1997-05-20 Eli Lilly And Company Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine
EP0733368A1 (en) * 1995-03-24 1996-09-25 Eli Lilly And Company Granule fomulation for olanzapine
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine

Also Published As

Publication number Publication date
HK1009809A1 (en) 1999-06-11
US6251895B1 (en) 2001-06-26
KR100516088B1 (ko) 2005-09-22
KR20000048519A (ko) 2000-07-25
NZ334346A (en) 2000-05-26
CZ299247B6 (cs) 2008-05-28
BR9711541A (pt) 1999-08-24
ID21924A (id) 1999-08-12
PL332541A1 (en) 1999-09-13
AU720366B2 (en) 2000-06-01
HUP0000065A3 (en) 2000-11-28
SV1997000079A (es) 1999-01-13
PT831097E (pt) 2002-10-31
PL194074B1 (pl) 2007-04-30
DE69714165T2 (de) 2003-01-23
UA56184C2 (ru) 2003-05-15
TR199900639T2 (xx) 1999-06-21
EP0831097A2 (en) 1998-03-25
CN1234738A (zh) 1999-11-10
EP0831097A3 (en) 1998-04-29
HUP0000065A2 (hu) 2000-06-28
DK0831097T3 (da) 2002-09-02
DE69714165D1 (de) 2002-08-29
YU15499A (sh) 2000-03-21
ATE221074T1 (de) 2002-08-15
EA199900325A1 (ru) 1999-08-26
NO991339L (no) 1999-03-19
EP0831097B1 (en) 2002-07-24
AR009801A1 (es) 2000-05-03
CO4900057A1 (es) 2000-03-27
EG23815A (en) 2007-08-19
SI0831097T1 (en) 2003-02-28
RS49597B (sr) 2007-06-04
AU4424197A (en) 1998-04-14
ZA978512B (en) 1999-03-23
CA2266444A1 (en) 1998-03-26
MY125467A (en) 2006-08-30
CN1146567C (zh) 2004-04-21
WO1998011893A1 (en) 1998-03-26
HU226167B1 (hu) 2008-05-28
JP2001500878A (ja) 2001-01-23
ES2180899T3 (es) 2003-02-16
PE110298A1 (es) 1999-01-18
CZ98999A3 (cs) 1999-08-11
TW518335B (en) 2003-01-21
NO991339D0 (no) 1999-03-19
NO323979B1 (no) 2007-07-30
IL128956A0 (en) 2000-02-17
CA2266444C (en) 2007-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001881B1 (ru) Форма d дигидрата оланзапина
EA000149B1 (ru) Способ получения 2-метил-тиенобензодиазепина и его кристаллические формы
US5703232A (en) Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine
EP3331889B1 (en) Cyclic compounds useful as modulators of tnf alpha
IL85277A (en) Al-Mimi sodium salt, crystals of 5-chloro-3-) 2-methanol (-2-oxaindole-1 and its preparation
KR20150046369A (ko) 데페라시록스 (ｉｃｌ６７０ａ)의 다형체 형태
CN111372579A (zh) 取代的苯基磺酰基苯基三唑硫酮和其用途
JP2000506860A (ja) 自閉症の処置方法
EP0828494A1 (en) Method for treating cognitive dysfunction
EP0928784B1 (en) Sertraline polymorph having improved water solubility
US6506746B2 (en) Method for treating cognitive dysfunction
AU2001100436A4 (en) Amlodipine hemimaleate
JP2000506858A (ja) 過剰攻撃性の処置方法
MXPA98001705A (en) Form of alternate glass of the tazofel

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU