MXPA01012328A - Polimorfos de un citrato de (2-benzhidril- 1-azabiciclo(2.2.2) oct-3-il- (5-iso- propil-2- metoxibencil) -amina como antagonistas del receptor de nk-1. - Google Patents
Polimorfos de un citrato de (2-benzhidril- 1-azabiciclo(2.2.2) oct-3-il- (5-iso- propil-2- metoxibencil) -amina como antagonistas del receptor de nk-1.Info
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Abstract
Dos formas polimarficas cristalinas de citrato de (2-benzhidril-1-azo-biciclo[2.2.2]oct-3-il)- 5-(5-isorpopil-2-metoxi bencil)amina monohidrato (los monohidratos) son la forma A y la forma B; la composicion farmaceutica que contiene al menos uno de estos polimorfos tiene una estabilidad ventajosa para la formulacion para el tratamiento de emesis aguda en pacientes que reciben quimioterapia, la administracion de esta composicion farmaceutica es convencionalmente oral, mediante preferiblemente comprimidos o capsulas, e intravenosa; se describe tambien un procedimiento de obtencion de las formas A y B.
Description
POLIMORFOS DE UN CITRATO DE (2-BENZH1DRIL-1- AZABICICL?r2.2.21OCT-3-IL-(5-ISO-PROPIL-2-METOXIBENCIL)-AMINA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE NK-1
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a ciertos polimorfos y formas del citrato de (2-benzhidril-1-azo-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-(5-isopropil-2-metoxibencil)amina (en adelante sal citrato) cristalino y a sus composiciones farmacéuticas. La sal citrato es un antagonista del receptor NK-1 activo del sistema nervioso central y esta invención se refiere a procedimientos de tratamiento de afecciones causadas o favorecidas por una disminución de la neurotransmisión mediada por la sustancia P. Esta invención se refiere también a un antagonista de la sustancia Pf en el que se evalúa la eficacia antiemética aguda y retardada en un mamífero, incluyendo humanos, que recibe quimioterapia. El tratamiento se define en la presente memoria como prevención y tratamier
*-*-""- *r - i? i , t,i^m- í^-MhmtÉi Í?^?i tí ?^Íibk La patente estadounidense número 5.393.762 y el documento US número de serie 08/816.016, incorporados ambos como referencia, describen composiciones farmacéuticas y el tratamiento de la emesis utilizando antagonistas del receptor NK-1. La sal citrato anhidra cristalina es no higroscópica y exhibe un patrón de rayos X de polvo definido y un inicio de fusión a 159.9°C. El citrato anhidro se convirtió en el monohidrato en agua.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al citrato anhidro de 2- benzhidril-1-azo-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-(5-isopropil-2-metoxibencil)amina, al citrato monohidrato y a sus dos polimorfos. En una realización de la invención, el citrato anhidro es una forma simple no higroscópica estable y cristalina. El hábito cristalino del citrato anhidro son escamas microcristalinas y se caracterizan por el patrón de difracción de rayos X de polvo siguiente.
CITRATO ANHIDRO
En otras dos realizaciones el citrato monohidrato está en las formas cristalinas A o B. La forma A se caracteriza por el siguiente patrón de difracción de rayos X.
CITRATO MONOHIDRATO FORMA A
El hábito cristalino de la forma A son agujas birrefringentes que experimentan volatilización a alrededor de 84°C, recristalizan en un hábito de tablas y funden a alrededor de 162.6°C. El hábito cristalino de la forma B son láminas birrefringentes que experimentan volatilización a 102°C recristalizan en forma de cristales menos birrefringentes caracterizados por un inicio de fusión a alrededor de 120°C, y recristalizan en forma de microcristales con inicio de fusión a alrededor de 149°C con degradación. La forma B se caracteriza por el siguiente patrón de difracción de rayos X.
CITRATO MONOHIDRATO FORMA B
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica con actividad farmacéutica que comprende al menos una de las formas polimórficas A y B del citrato monohidrato y el citrato anhidro en el tratamiento de la emesis. Un procedimiento de tratamiento de la emesis comprende la administración a un Sujeto necesitado de tratamiento de una
cantidad antiemética eficaz de las formas A o B polimórficas o del citrato anhidro. La forma polimórfica A del citrato de (2-benzhidril-1-azobiciclo[2.2.2]oct-3-il)-(5-isopropil-2-metoxibencilamina monohidrato comprende la disolución del citrato anhidro en alcohol isopropílico y agua y la agitación de la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. La sal citrato monohidrato se cristaliza y se recoge la forma A por filtración. La forma A se seca entonces a una temperatura de alrededor de 2O°C a 80°C al vacío. Se lleva a cabo la síntesis durante alrededor de 1.5 a 72 horas en condiciones ambientales. Se produce el crecimiento de cristales grandes de forma A con hábito de lámina en una disolución de éter/agua y con forma de aguja en acetona/éter diisopropílico/agua. Un procedimiento de obtención de la forma polimórfica B del citrato monohidrato comprende la concentración de una disolución del citrato monohidrato en metanol a temperatura ambiente durante alrededor de 48 a 72 horas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La síntesis del citrato anhidro se llevó a cabo por adición de 1.1 equivalentes de ácido cítrico a una suspensión agitada de la base libre en isopropanol (15 volúmenes) a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó y monitorizó mediante calorimetría diferencial (DSC) de barrido y después de que toda la base libre hubiera reaccionado (18 horas) se obtuvo A* ' a sal citrato anhidra como un sólido blanco cristalino mediante filtración y secado a vacío controlado a 45°C con purga de nitrógeno (rendimiento del
83%). La difracción de rayos X de polvo y PLM revelaron que la sal era cristalina. Los hábitos cristalinos encontrados frecuentemente son escamas microcristalinas. Las reflexiones más intensas, espacios d, observadas por difracción de rayos X de polvo fueron 17.608, 10.953, 8.782, 7.956, 7.371 ,
6.802, 6.571 , 5.866, 5.462, 4.907, 4.415, 4.188, 3.635 y 3.512 A. Los cristales exhibieron un inicio de fusión a 159.8°C con descomposición. Las medidas de higroscopicidad demostraron que se absorbía un 1.11 % p/p de agua a una humedad relativa del 90%. Un procedimiento de obtención de citrato monohidrato cristalino, forma polimórfica A, comprende la adición de una disolución de 13.9 kg de ácido cítrico (anhidro, 99.5+%) en acetona (125 I) a una disolución de 50 kg de base libre en alcohol isopropílíco (250 I). La disolución transparente se filtró, se agitó y se eliminó la acetona por destilación. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que empezó la cristalización y después se granuló durante 16 horas más. El citrato anhidro cristalino blanco que se formó se recogió por filtración y se secó a 25°C al vacío (rendimiento del 80%). Se disolvió citrato anhidro (26.4 kg) en alcohol isopropílico (264
1 ), se añadió agua (13.2 I) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La sal citrato monohidrato cristalizó, se recogió por
filtración y se secó a 25°C al vacío. Se obtuvieron 24.9 kg de producto (rendimiento del 91.8%). La sal citrato monohidrato resultante, forma A, se comparó con una muestra auténtica y se caracterizó por PLM, difracción en polvo de rayos X de polvo, RMN de protón, Karl Fisher, DSC y análisis elemental. La difracción de rayos x de polvo y PLM revelaron que era cristalina. Los dos hábitos cristalinos con refractogramas similares encontrados fueron láminas y agujas. El hábito de aguja era el resultado de una diferente velocidad de crecimiento de las caras del cristal en agua, mientras que en isopropanol/agua un crecimiento más igualado de las caras del cristal producía láminas. Las reflexiones más intensas, espacios d, observadas por difracción de rayos del polvo x fueron 17.736, 10.928, 9.651 , 8.253, 6.707, 5.981 , 5.666, 5.450, 4.833, 4.488 y 3.646 A. Los cristales exhibieron volatilización a 84°C y un inicio de fusión a 159.9°C con descomposición. Las medidas de higroscopicidad demostraron que se absorbía el 2.44% p/p de agua a una humedad relativa del 90%. El análisis de Karl Fisher mostró la presencia de un 2.7% de agua (2.66% teórico), verificando que se había sintetizado el monohidrato. El análisis elemental confirmó la pureza de la sal sintetizada. La preparación de la forma B de sal citrato monohidrato se consiguió por suspensión en metanol en condiciones ambientales durante alrededor de 1.5 a 72 horas. El producto se recogió por filtración. El reflujo de la sal citrato monohidrato durante 18 horas dio los mismos resultados.
La forma E es un Polimorfo del citrato monohidrato. En el aislamiento, las formas cristalinas definidas de la forma B son láminas birrefringentes. La forma B puede convertirse en la forma A en acetato de etilo a temperatura ambiente. La forma B, mediante calorimetría diferencial de barrido, experimenta una pérdida de agua a 76°C, una ligera recristalización a 120°C, un inicio de fusión a 138.8°C, una recristalización y un inicio de fusión final a 159.9°C. Al disolver la forma A en metanol se convirtió en la forma E, que se secó fácilmente dando un polimorfo bastante estable. La unión con puentes de los polimorfos en acetato de etilo proporcionó la forma A. La unión con puentes es un término común utilizado en microscopía química y en cristalografía para transformaciones de fase en disolución, un procedimiento experimental utilizado a menudo para determinar la forma cristalina de menor energía (más estable) . Normalmente las formas cristalinas se cargan juntas en una serie de disolventes previamente saturados (saturados con el compuesto que proporciona las formas cristalinas). Después de la suspensión durante un periodo adecuado de tiempo, se recogen los cristales y se examinan para determinar qué forma ha prevalecido. Esa forma cristalina será la forma de menor energía en las condiciones experimentales. La unión con puentes de la forma A con la forma B proporcionó la forma A en acetato de etilo y en acetona, y proporcionó la mezcla original de formas a partir de los siguientes disolventes: tetrahidrofurano, acetato de etilo, ciciohexano, hexanos, acetonitrilo y metiletilcetona.
La agitación de la forma menos estable, por ejemplo la forma B, en acetato de etilo en condiciones ambientales, da como resultado la conversión a la forma A. La suspensión de la forma anhidra o de una mezcla de formas en agua proporciona el monohidrato cristalino que no pierde su agua en condiciones de secado, por ejemplo, a 45°C al vacío. Las formas A y E del citrato monohidrato poseen propiedades valiosas no evidentes. Puesto que la forma A del citrato monohidrato es higroscópicamente estable, se alivian los problemas de formulación debidos a los cambios de peso del ingrediente activo durante las operaciones de formación de comprimidos o cápsulas. La forma B tiene ventajas similares por debajo de alrededor del 85% de humedad relativa. Las formas A y B y el citrato anhidro pueden administrarse también por vía intravenosa. La dosificación eficaz de la composición farmacéutica del citrato monohidrato depende de la vía de administración prevista, del indicador, de la indicación a tratar y de otros factores tales como la edad y el peso del sujeto. En los siguientes intervalos de dosificación el término "mg de A" se refiere a miligramos de monohidrato. Un intervalo recomendado de dosificación oral es de 5 a 300 mg de A/día, preferiblemente de 40 a 200 mg de A/día, en dosis únicas o divididas. Un intervalo recomendado para administración oral en formas orales como pildoras o comprimidos es de 2.5 mg de Alóla a 160 mg de A/día y preferiblemente de 5 a 80 mg de A/día. La estabilidad de la forma A, respecto a la de todas las demás formas, se
• iliit l iiÉrrtlI^ltorítÉMiiftftWmrii'"*"-^-1*'^-^" -- -"-*» • -*•»--" -"•"—-- -***• ^-*>-<^->< --* -<•—- .^Á??A, ^demuestra por su falta de higroscopicidad y su menor energía de unión con puentes y conversiones térmicas. Los siguientes ejemplos ilustran los procedimientos y compuestos de la presente invención. Se comprenderá, sin embargo, que la invención no está limitada a los ejemplos específicos.
EJEMPLO I Preparación del citrato monohidrato cristalino, forma A
Adición de una disolución de 13.9 kg de ácido cítrico (anhidro,
99.5+%) en acetona (125 I) a una disolución de 50 kg de base libre, en alcohol isopropílico (250 I). La disolución transparente se filtró, se agitó y se eliminó la acetona por destilación. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que empezó la cristalización y después se granuló durante 16 horas mas. El citrato anhidro cristalino blanco formado se recogió por filtración y se secó a 25°C al vacío (rendimiento del 80%).
EJEMPLO II Preparación del citrato monohidrato cristalino, forma B
Se disolvió una muestra de la forma A del monohidrato en metanol. Se agitó la disolución a temperatura ambiente y se permitió la
iiáJ É, *?..a?É*** *?H* l&éi** *,.J -"-tamil ! t ? li irtrr 1 1 ir - * concentración por evaporación del disolvente. La forma B resultante se recogió por filtración. Se obtuvieron los análisis de configuración de rayos X, H-RMN y combustión, confirmando que el compuesto es la forma B del monohidrato. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes
lii^^i*wJüiafcifc^H***,fefaA -a*s^rtri htlT^r 1^y?,tM>?rtri?-M ip -.^^ * ^.^ ***-«*- «-A-»-- ««** .» &**. . .^,^«^t *£Á? Í
Claims (19)
1.- Las formas cristalinas de citrato de (2-benzhidril-1-azo- biciclo[2.2.2]oct-3-il) - (5-isopropil-2-metoxibencil)amina de fórmula en la que la citada forma cristalina se selecciona entre el grupo consistente en (a) una forma de citrato anhidra no higroscópica que exhibe el patrón de difracción de rayos X de polvo. (b) un citrato monohidrato, forma polimórfica A, que exhibe el patrón de difracción de polvo de rayos X y (c) un citrato monohidrato, forma polimórfica B, que exhibe el patrón de difracción de rayos X de polvo
2.- La forma polimógica del monohidrato según la reivindicación 1 , en el que el hábito cristalino de la forma A es o bien agujas aciculares o bien láminas.
3.- La forma polimórfica B del monohidrato, según la reivindicación 1 , en el que el hábito cristalino de la forma B son láminas cristalinas.
4.- La forma polimórfica B del monohidrato, según la reivindicación 1 , obtenido por concentración de una disolución de citrato monohidrato en metanol.
5.- La sal citrato anhidra, según la reivindicación 1 , con un inicio de fusión a alrededor de 159.9°C.
6.- El citrato anhidro, según la reivindicación 1 , que se convierte en el monohidrato en agua.
7.- El citrato anhidro, según la reivindicación 1 , en el que las medidas de higroscopicidad demuestran que absorbe alrededor del 1.11 % p¡? en agua a alrededor del 90% de humedad relativa.
8.- El citrato anhidro según la reivindicación 1 , en el que el hábito cristalino son escamas microcristalinas.
9.- La forma polimórfica A del monohidrato, según la reivindicación 1 , que se caracteriza por un inicio de fusión a alrededor de 162.6°C.
10.- La forma polimórfica B del monohidrato, según la reivindicación 1 , que se caracteriza por un inicio de fusión a alrededor de 149°C con degradación.
11.- Una composición farmacéutica con actividad antagonista de la sustancia P, que comprende al menos uno de las formas polimórficas A o B según la reivindicación 1 , en una cantidad eficaz para el tratamiento de la emesis y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12.- El uso de la forma polimórfica A del compuesto como se reclama en la reivindicación 1 para la elaboración de una composición farmacéutica para tratar emesis en un sujeto.
13.- El uso de la forma polimórfica B del compuesto como se reclama en la reivindicación 1 para la elaboración de una composición farmacéutica para tratar emesis en un sujeto.
14.- Una composición farmacéutica que tiene actividad antagonista de la sustancia P, que comprende el citrato anhidro según la reivindicación 1 , en una cantidad eficaz en el tratamiento de la emesis, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15.- El uso del citrato anhidro del compuesto como se reclama en la reivindicación 1 para la elaboración de una composición farmacéutica para tratar emesis en un sujeto.
16.- Un procedimiento de obtención de la forma cristalina polimórfica A del citrato de (2-benzhidril-1-azo-biciclo-[2.2.2]oct-3-il) - (5-isopropil-2-metoxibencil)amina monohidrato que comprende: la disolución del citrato anhidro en alcohol ¡sopropílico y agua, la agitación de la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, la cristalización de la sal citrato monohídrato y la recogida de la forma A por filtración, y el secado a alrededor de 20 a 80°C al vacío.
17.- El procedimiento de la reivindicación 16, en el que la síntesis se lleva a cabo en condiciones ambientales durante alrededor de 1.5 a 72 horas.
18.- El procedimiento de la reivindicación 16, en el que se produce el crecimiento de grandes cristales de la forma A con un hábito similar a láminas en una disolución de isopropanol/agua y el crecimiento con un hábito similar a agujas en acetona/éter diisopropílico/agua.
19.- Un procedimiento de obtención de la forma cristalina polimórfica 13 del citrato de (2-benzhidril-1-azo-biciclo-[2.2.2]oct-3-il)-(5-¡sopropil-2-metoxibencil)amina monohidrato que comprende: la concentración de una disolución del citrato monohidrato en metanol a temperatura ambiente durante alrededor de 48 a 72 horas.
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