DE10018783A1 - Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt - Google Patents
Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem SäuregehaltInfo
- Publication number
- DE10018783A1 DE10018783A1 DE10018783A DE10018783A DE10018783A1 DE 10018783 A1 DE10018783 A1 DE 10018783A1 DE 10018783 A DE10018783 A DE 10018783A DE 10018783 A DE10018783 A DE 10018783A DE 10018783 A1 DE10018783 A1 DE 10018783A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- active ingredient
- acid
- infusion solutions
- infusion
- mol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
Offenbart werden lagerstabile Infusionslösungen der 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3- DOLLAR A carbonsäure (Ciprofloxacin), enthaltend 0,015 bis 0,5 g des Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung und Schwefelsäure in einer zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge von weniger als 0,9 Mol pro 1 Mol Wirkstoff, Verfahren zur Herstellung der Infusionslösungen sowie deren Verwendung. Die erfindungsgemäßen Infusionslösungen erlauben eine Reduktion des Säuregehaltes, sind bei gleichem Säuregehalt lagerstabiler als andere bekannte Lösungen und ermöglichen die Tolerierung eines größeren Nebenkomponentenanteils im Wirkstoff.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft lagerstabile Infusionslösungen der
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-
carbonsäure, enthaltend 0,015 bis 0,5 g des genannten Wirkstoffs auf 100 ml
wässrige Lösung und eine zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der
Lösung ausreichende Menge einer physiologisch verträglichen Säure. Des
weiteren bezieht sich die Erfindung auf das Verfahren zur Herstellung und auf die
Verwendung von solchen Infusionslösungen.
Insbesondere beschreibt die Erfindung sowohl gebrauchsfertige Infusionslösungen
wie auch sonstige Darreichungsformen, die vor der Applikation in solche
Infusionslösungen geführt werden, wobei der Wirkstoff 1-Cyclopropyl-6-fluor-
1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure als Ciprofloxacin
bekannt ist.
Die EP-A-0049 355 schützt u. a. Arzneimittel mit einem Gehalt an 7-Amino-1-
cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydronaphtyridin-3-carbonsäure. Die EP-A-0 078 362
stellt 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-
carbonsäuren unter Schutz. Die aus den beiden EP'en bekannten Wirkstoffe haben
hohe antibakterielle Wirkungen und eignen sich als Arzneimittel zur Bekämpfung
von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tieren.
Die bekannten Verbindungen sind jedoch nicht oder nur sehr wenig geeignet zum
Herstellen von Infusions- und/oder Injektionslösungen, weil z. B. der pH-Wert
und/oder die Löslichkeit und/oder die Haltbarkeit, insbesondere bezüglich
Ausscheidungen, der gebrauchsfertigen Infusions- und/oder Injektionslösungen
nicht den an solche Lösungen zu stellenden pharmazeutischen Anforderungen
entsprechen.
Die DE 33 33 719 A1 offenbart Lösungen der milchsauren Salze von Piperazinyl
chinolon- und/oder -azachinoloncarbonsäuren, die außer den genannten
milchsauren Salzen und gegebenenfalls üblichen Hilfsstoffen zusätzlich
mindestens eine nicht zu Fällungen führende Säure enthalten. Zu den nicht zu
Fällungen führenden Säuren gehören gemäß DE 33 33 719 A1 Milchsäure,
Methansulfonsäure, Propionsäure oder Bernsteinsäure, wobei allerdings
Milchsäure bei weitem bevorzugt ist. Der Milchsäuregehalt der Infusionslösungen
gemäß der DE 33 33 719 A1 kann 0,1 bis 90% tragen. Der Milchsäuregehalt der
zu applizierenden Lösung kann 0,1 bis 10% betragen. Allerdings hat sich in der
Praxis herausgestellt, daß Lösungen, die neben Ciprofloxacinlactat eine
Konzentration an freier Milchsäure von 0,1 bis 90% aufweisen, physiologisch nur
mäßig verträglich sind. So treten Verhärtungen, Schwellungen und Rötungen der
Injektionsstelle auf, Plasma-, Harnstoff und Kreatinwerte sind erhöht und es
resultieren tubuläre Nierenveränderungen.
Die gemäß der DE 33 33 719 A1 (entspricht EP-A 0 138 018) auftretenden
Probleme versucht die EP-A-0 219 784 dadurch zu umgehen, daß
Infusionslösungen des Ciprofloxacins bereitgestellt werden, welche 0,015 bis
0,5 g des Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung und je nach
Wirkstoffkonzentration 0,9 bis 5,0 Mol, bezogen auf 1 Mol Wirkstoff, einer oder
mehrerer physiologisch verträglicher Säuren aufweisen. Die Infusionslösungen
gemäß der EP-A 0 219 784 enthalten neben dem Wirkstoff, Wasser und weiteren
üblichen Formulierungshilfsmitteln eine zur Lösung des Wirkstoffs und
Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge einer oder mehrerer Säuren aus
der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Methansulfonsäure, Propionsäure,
Bernsteinsäure, Glutarsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure,
Glutaminsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Galacturonsäure, Ascorbinsäure,
Phosphorsäure, Adipinsäure, Hydroxyessigsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure,
Essigsäure, Äpfelsäure, L-Asparaginsäure und Milchsäure. Auf die in der
EP A 0 219 784 offenbarte Art und Weise gelingt es zwar Infusionslösungen mit
geringerer Toxizität bereitzustellen, da bei Einhaltung einer
Ciprofloxacinkonzentration von weniger als 0,5% g/V die zur Stabilisierung
notwendige Säurenmenge unter den Wert von 0,1% gesenkt werden kann, welche
in der DE 33 33 719 A1 als Mindestmenge angegeben ist, allerdings sind die
Infusionslösungen gemäß der EP A 0219784 hinsichtlich ihrer Lagerstabilität
ebenso immer noch verbesserungsbedürftig wie auch im Hinblick auf die
Reduktion der Menge an eingesetzten Säurehilfsstoffen.
Hierbei ist vor allem bei vergleichbarer Stabilität von Infusionslösungen die
Verringerung der zur Stabilisierung einzusetzenden Säurenmenge von
grundsätzlichem Interesse.
Die EP-A-0 287 926 betrifft parenteral verabreichbare Lösungen von
Chinoloncarbonsäuren, u. a. Ciprofloxacin, wobei zur Verbesserung der
Lagerstabilität vorgeschlagen wird, besonders reine Hauptwirkstoffkomponenten
einzusetzen. Insbesondere betrifft die EP-A-0 287 926 solche parenteral
verabreichbaren Lösungen, in denen nicht mehr als 1 bis 10 ppm bezogen auf die
Hauptwirkstoffkomponente (Ciprofloxacin) der Lösung an Nebenkomponenten
("Verunreinigungen" des Wirkstoffs) enthalten sind. Durch die Verringerung der
von Anfang an in der Infusionslösung durch den Hauptwirkstoff eingeschleppten
Nebenkomponenten gelingt es gemäß der EP-A-0 287 926 die Ausscheidungen
aus den Infusionslösungen (Trübungen während der Lagerung) zu reduzieren.
Allerdings ist die Verringerung der Nebenkomponenten ein relativ aufwendiger
Arbeitsvorgang.
Selbst wenn sehr reine Wirkstoffe zur Herstellung der Infusionslösungen des
Ciprofloxacins eingesetzt werden, finden sich trotz Filtration der Lösungen nach
ihrer Herstellung - im allgemeinen durch Filter mit 0,2 µm Porenweite - nach der
Sterilisation und bei der Lagerung eine gewisse Anzahl der Partikel.
Gemäß EP-A-0 287 926 können diese Partikel aus der Lösung, insbesondere
durch Ausfällung des Wirkstoffs oder von Polykondensationsprodukten entstehen.
Des weiteren offenbart die Druckschrift DE 197 03 023 A, daß die Anzahl der
nachweisbaren Partikel durch die Verwendung von Glasflaschen verringern, die
auf der inneren Oberfläche eine Siliconbeschichtung aufweisen. Hierdurch kann
die Lagerfähigkeit von hochreinen Infusionslösungen weiter verbessert werden. Es
kann daher angenommen werden, daß die Bildung von Ausfällungen auf die
Anzahl der Partikel zurückzuführen ist, die immanent vorhanden sind. Je mehr
Partikel vorhanden sind, desto mehr Partikel werden neu gebildet. Hierdurch
kommt es mit der Zeit zu einer Beschleunigung der Bildung von Partikeln.
Sowohl das in EP-A-0 287 926 beschriebene Verfahren zur Herstellung von
hochreinen Infusionslösungen als auch die Verwendung von speziellen
Glasflaschen sind mit einem hohen Aufwand verbunden. Hierbei ist zu bedenken,
daß nur eine Kombination beider Varianten zu einem sinnvollen Ergebnis führt.
Es wäre mithin auch von Vorteil, Infusionslösungen bereitzustellen, bei denen
auch weniger reine Hauptwirkstoffe erfolgreich eingesetzt werden können. Die
Reinheit der Wirkstoffe soll dabei immer noch im medizinisch akzeptablen
Bereich liegen, allerdings soll eine möglichst große Menge in diesem akzeptablen
Bereich an Nebenstoffen tolerabel sein, ohne zu Infusionlösungen zu führen, die
nicht lagerstabil sind. Unter Lagerstabilität wird dabei das Ausbleiben von
Ausscheidungen oder Ausfällungen bei praxistauglichen und somit entsprechend
langen Lagerzeiten verstanden.
Gelöst werden die vorgenannten Aufgaben sowie weitere Aufgaben, die nicht
explizit genannt sind, sich jedoch aus der einleitenden Diskussion des Standes der
Technik ohne weiteres ableiten lassen oder automatisch ergeben durch
Infusionslösungen mit allen Merkmalen des unabhängigen Produktanspruches.
Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Infusionslösungen sind
Gegenstand der auf Anspruch 1 rückbezogenen Ansprüche.
Infusionslösungen der 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-
piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure (Ciprofloxacin), enthaltend 0,015 bis 0,5 g
des Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung und Schwefelsäure in einer zur
Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge
von weniger als 0,9 Mol bezogen auf 1 Mol Wirkstoff, sind überraschend
lagerstabil, gestatten die Verringerung des Säuregehaltes in den Infusionslösungen
des Ciprofloxacins auf unterstöchiometrische Werte und erlauben den Einsatz von
Ciprofloxacin-Wirkstoffen mit deutlich höheren Nebenkomponentenanteilen von
mehr als 10 ppm, ohne daß es zu Ausscheidungen aus den oder zu Trübungen der
Infusionslösungen des Ciprofloxacins kommt.
Dabei war es als besonders überraschend anzusehen, daß diese Ergebnis gerade
mit Schwefelsäure als Säurehilfsstoff erhalten werden konnte. Nachdem die EP-
A-0 219 784 unter anderem Milchsäure, Phosphorsäure, Adipinsäure,
Hydroxyessigsäure und Schwefelsäure als mögliche Hilfsstoffe in einer Menge
von 0,9 bis 5 Mol pro 1 Mol Wirkstoff aufzählt, fehlen diese Alternativen in der
EP 0 219 784 B1 vollständig, wobei die Menge an Säure(n) gemäß der EP 0 219 784 B
zwischen 1,04 und 2,2 Mol pro 1 Mol sein soll. Hydroxyessigsäure und
Phosphorsäure liefern in unterstöchiometrischen Mengen keine brauchbaren
Ergebnisse. Insofern war die erfolgreiche Anwendung von Schwefelsäure nicht
naheliegend, zumindest nicht in der erfindungsgemäß essentiellen Menge von
weniger als 0,9 Mol pro 1 Mol Wirkstoff.
Gemäß der vorliegenden Erfindung sind solche Infusionslösungen von
besonderem Interesse, die sich dadurch auszeichnen, daß der Gesamtgehalt an
Schwefelsäure geringer als 0,8 Mol bezogen auf 1 Mol Ciprofloxacin (Wirkstoff)
ist. Weiterhin ganz besonders bevorzugt sind Infusionslösungen worin der
Gesamtgehalt an Schwefelsäure kleiner als 0,6 Mol pro 1 Mol Wirkstoff ist.
Ganz unerwartet hat sich auch noch herausgestellt, daß der Einsatz von
Schwefelsäure zusammen mit bestimmten zusätzlichen Säuren Infusionslösungen
des Ciprofloxacins ermöglicht, in denen die Stabilisierung überadditiv, quasi
synergistisch, ist. Besondere Infusionslösungen sind insofern dadurch
gekennzeichnet, daß sie als zusätzliche Säure, neben Schwefelsäure, einen Mono-
oder Diester der Orthophosphorsäure mit Glycerin oder einem höherwertigen
physiologisch verträglichen Zucker wie Glucose, Saccharose, Fructose oder
Zuckeralkohol wie Sorbit, Mannit oder Xylit aufweist, wobei der Gesamtgehalt an
Schwefelsäure und zusätzlicher Säure kleiner als 1,04 Mol pro 1 Mol Wirkstoff
ist. Hierdurch wird es möglich, noch lagerstabilere Infusionslösungen
bereitzustellen, die zugleich weniger zu Ausscheidungen oder Trübungen neigen,
selbst wenn der Gehalt an Nebenkomponenten aus dem Wirkstoff größer als
50 ppm ist.
Insbesondere bevorzugt handelt es sich bei der zur zusätzlichen Stabilisierung der
Infusionslösungen des Ciprofloxacins einzusetzenden Säure um Glycerinester der
Orthophosphorsäure. Besonders bevorzugt sind
Monoglycerinorthophosphorsäureester. Von allergrößtem Interesse sind
Infusionslösungen, in welchen neben Schwefelsäure die Säure(n) Glycerin-1-
phosphat, Glycerin-2-phosphat oder eine Mischung der
Glycerinphosphorsäuremonoester ist bzw. sind. Darüber hinaus sind auch
Diphosphate besonders geeignete Säuren. Hierzu gehören insbesondere
Glucosediphosphat und Fructose-1,6-diphosphat. Die genannten Säuren sind etwa
so stark wie Phosphorsäure. Allerdings übertreffen Zusätze an Glycerin-1-
phosphat, Glycerin-2-phosphat, Glucosediphosphat und/oder Fructose-1,6-
diphosphat die Phosphorsäure hinsichtlich der Verbesserung der Lagerstabilität
deutlich.
Die pro Mol Wirkstoff zur Auflösung minimal notwendige Menge Säure hängt
selbstverständlich auch von der Wirkstoffkonzentration und der (den)
verwendeten Säure(n) ab und ist somit nicht konstant. Weiterhin ist zu beachten,
daß die Angaben in den Säuremengen sich nur auf die Mengen beziehen, die nach
allgemein bekannten chemischen Grundregeln nicht durch Zugabe von Basen in
das oder die entsprechende(n) Salz(e) umgesetzt werden. Eine Dissoziation der
Säuren wurde bei den Mengenangaben außer Betracht gelassen, so daß sie sich auf
die dissozierte und undissozierte Säuremenge beziehen.
Die erfindungsgemäßen Infusionslösungen können auch weitere
Formulierungsmittel wie Komplexierungsmittel, Antioxidantien,
Isotonisierungsmittel und/oder Mittel zur Einstellung des pH-Wertes enthalten.
Die Osmolalität der Infusionslösungen beträgt 0,20 bis 0,70 Osm/kg, bevorzugt
0,26 bis 0,39 Osm/kg und wird durch Isotonierungsmittel wie NaCl, Mannit,
Glucose, Saccharose und Glycerin oder Gemische solcher Substanzen eingestellt.
Gegebenenfalls können dazu auch Substanzen eingesetzt werden, die in gängigen,
im Handel erhältlichen Infusionsträgerlösungen enthalten sind.
Zu den üblichen Infusionsträgerlösungen gehören Infusionslösungen mit
Elektrolytzufuhr ohne Kohlehydrate wie Kochsalzlösung, Ringer-Lactatlösung
u. a. und solche mit Kohlehydraten sowie Lösungen zur Zufuhr von Aminosäuren,
jeweils mit und ohne Kohlehydratanteil. Beispiele für solche
Infusionsträgerlösungen sind in Rote Liste 1998, Verzeichnis von
Fertigarzneimitteln der Mitglieder des Bundesverbandes der Pharmazeutischen
Industrie e. V., Editio Cantor, Aulendorf/Württ. aufgeführt.
Bevorzugt sind Infusionslösungen, die außer Wasser, Wirkstoff und sonstigen
Formulierungshilfsmitteln eine derartige Menge Kochsalz oder andere zur
Isotonisierung übliche Hilfsstoffe enthalten, daß eine mit der Gewebeflüssigkeit
des menschlichen oder tierischen Körpers isotone oder geringfügig hypo- oder
hypertone Lösung vorliegt.
Die Infusionslösungen gemäß der Erfindung weisen einen pH-Wert von 3,0 bis
5,2 auf. pH-Werte von 3,6 bis 4,7 bzw. 3,9 bis 4,5 sind bevorzugt. Ganz besonders
bevorzugt sind pH-Werte im Bereich von 4,1 bis 4,3.
Die erfindungsgemäßen Infusionslösungen können in zur Infusion geeigneten
Dosierungseinheiten mit entnehmbaren Inhalten von 40 bis 600 ml, vorzugsweise
50 bis 120 ml vorliegen.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von
Infusionslösungen gemäß dem unabhängigen Anspruch betreffend die
Infusionslösungen, welches sich dadurch auszeichnet, daß man eine geeignete
Menge des Wirkstoffs, gegebenenfalls in Form eines Salzes wie Alkali- oder
Erdalkalisalzes oder Additionsalzes, eines Hydrates oder eines Hydrates des
Salzes oder in Form von Mischungen dieser Salze bzw. Hydrate, mit einer Menge
Schwefelsäure und gegebenenfalls eines physiologisch verträglichen Monoesters
oder Diesters der Orthophosphorsäure oder eines Gemisches mehrerer
physiologisch verträglicher Monoester- oder Diesterderivate der
Orthophosphorsäure versetzt, wobei die Säuremenge insgesamt kleiner als 0,9 Mol
pro 1 Mol Wirkstoff ist, gegebenenfalls Formulierungshilfsmittel hinzufügt
und mit Wasser oder einer üblichen Infusionsträgerlösung derart auffüllt, daß sich
eine Konzentrationsbereich von 0,015 bis 0,5 g für den Wirkstoff einstellt, wobei
beim Einsatz eines Alkali- oder Erdalkalisalzes des Wirkstoffs in den zur
Auflösung erforderlichen Säuremengen zusätzlich noch die Mengen enthalten
sind, die zur Neutralisation des Wirkstoffanions notwendig sind und beim Einsatz
eines Additionssalzes ein Teil der erforderlichen Säuremengen bereits im
einzusetzenden Wirkstoff enthalten ist.
Bei der Herstellung ist weiter zu beachten, daß die Lösungen den bereits
aufgeführten Eigenschaften hinsichtlich pH, Säuremengen und Osmolalitäten
entsprechen. Für den Fall der Verwendung des Wirkstoffs in Salzform kann
zweckmäßig eine Säure eingesetzt werden, deren Anion dem Anion des
Wirkstoffsalzes bzw. des -salz-hydrates entspricht.
Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Infusionslösungen läßt sich mit
(physiologisch) verträglichen Säuren und/oder Basen auf die oben genannten
Werte, d. h. 3,0 bis 5,2, insbesondere 3,6 bis 4,7 einstellen. Zur Beschleunigung
des Herstellverfahrens, insbesondere des Auflösens von festen Komponenten
können die Lösungen oder nur ein Teil davon geringfügig erwärmt werden.
vorzugsweise auf Temperaturen zwischen 20°C und 80°C.
Besonders wirtschaftlich können die erfindungsgemäßen Lösungen hergestellt
über konzentrierte Lösungen werden. Dazu wird die für einen Ansatz
erforderlichen Mengen an Wirkstoff mit der für den kompletten Ansatz
erforderlichen Hauptmenge an Säure (z. B. 95% bezogen auf Molbasis) in wenig
Wasser - gegebenenfalls unter Erwärmung - gelöst. Dieses Konzentrat wird dann
anschließend verdünnt. Nach Verdünnung werden die eventuellen sonstigen
Hilfsstoffe - wie z. B. Kochsalz zur Isotonisierung - zugegeben, und ebenso die
gegebenenfalls noch fehlende Säuremenge.
Nach dem Herstellen der Lösung wird diese im allgemeinen gefiltert, um einen
Großteil der Partikel abzutrennen. Geeignete Filtriermethoden sind an sich
bekannt, so daß auf den Stand der Technik verwiesen werden kann. Die
Partikelanzahl wird hierbei auf das medizinisch Notwendige und wirtschaftlich
Sinnvolle begrenzt. Diese Daten und geeignete Methoden sind aus Fachbüchern
bekannt.
Nach dem Filtrieren der Lösung kann diese in geeignete Behälter gefüllt werden.
Ohne daß hierdurch eine Beschränkung erfolgen soll, werden hierfür im
allgemeinen Glasflaschen oder Beutel aus Kunststoffolien eingesetzt, die für den
medizinischen Einsatz geeignet sind. Besonders bevorzugt sind PVC-freie Beutel
auf Basis von Polyolefinen. Zur Verbesserung der Lagerfähigkeit können diese
Beutel gegebenenfalls mit einer weiteren Umverpackung versehen werden.
Die erfindungsgemäßen Lösungen zeigen eine hohe Lagerstabilität, die nicht
durch die Anzahl von Partikeln begrenzt wird. Auf den Aufwand, wie dieser in
den Dokumenten EP 0 287 926 und DE-A-19 73 023 beschrieben ist, um die
Lösungen haltbar zu machen, kann verzichtet werden.
Die nachfolgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele dienen zur näheren
Erläuterung der Erfindung, ohne daß hierdurch eine Beschränkung erfolgen soll.
Zur Herstellung der Lösungen wurde Wasser für Infusionslösungen eingesetzt.
3 mmol (1 g) Ciprofloxacin wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Zu dieser
Suspension wurden 196,5 ml einer Schwefelsäurelösung gegeben, die durch
Verdünnen von 15,5 ml Schwefelsäure (c = 0,1 mol/l; Merck AG) mit 181 ml
Wasser erhalten wurde. Die Menge der insgesamt beigefügten Schwefelsäure
betrug 1,5 mmol. Die Zugabe erfolgte über einen Zeitraum vom 2 Stunden, wobei
der pH-Wert nicht unter 3,0 abfiel. Es wurde eine klare Lösung erhalten, die einen
pH-Wert von 4,5 aufwies. Diese Lösung wurde anschließend mit 50 ml einer
NaCl-Lösung versetzt, die 4,41 g NaCl enthielt, und nachfolgend mit Wasser auf
500 ml mit Wasser verdünnt.
Die so erhaltene Lösung wurde filtriert, in eine Glasflasche für medizinische
Zwecke gefüllt und anschließend bei 121°C sterilisiert. Die so erhaltene sterile
Lösung wurde über 6 Monaten bei Raumtemperatur gelagert und regelmäßig
visuell überprüft. Nach diesem Zeitraum wurden visuell keine Veränderungen
festgestellt.
Die subvisuellen Partikel, bestimmt über die übliche Methode des
Lichtblockverfahrens, waren niedrig und blieben ebenfalls unverändert. Sie
entsprachen den Spezifikationen, die in der Ph. Eur. für solche Lösungen fixiert
sind.
Das Beispiel 1 wurde im wesentlichen wiederholt. Allerdings wurde die erhaltene
Lösung nicht in eine Glasflasche sondern in einen Beutel auf Polyolefinbasis
gefüllt, der ebenfalls für medizinische Zwecke geeignet ist.
Nach einer Lagerung über einen Zeitraum von 6 Monaten wurden visuell keine
Veränderungen festgestellt.
Die subvisuellen Partikel, bestimmt über die übliche Methode des
Lichtblockverfahrens, waren niedrig und blieben ebenfalls unverändert. Sie
entsprachen den Spezifikationen, die in der Ph. Eur. für solche Lösungen fixiert
sind.
3 mmol (1 g) Ciprofloxacin wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Zu dieser
Suspension wurde langsam eine Lösung von 2,9 mmol (0,22 g)
Hydroxyessigsäure in 200 ml Wasser hinzugefügt. Die Suspension löste sich nicht
vollständig auf. Eine Überprüfung der Lagerfähigkeit war somit obsolet.
3 mmol (1 g) Ciprofloxacin wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Zu dieser
Suspension wurde langsam eine Lösung von 2,9 mmol (0,26 g) Milchsäure in
200 ml Wasser hinzugefügt. Die Suspension löste sich nicht vollständig auf. Eine
Überprüfung der Lagerfähigkeit war somit obsolet.
3 mmol (1 g) Ciprofloxacin wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Zu dieser
Suspension wurde langsam eine Lösung von 3 mmol Phosphorsäure in 200 ml
Wasser hinzugefügt. Die Zugabe erfolgte über einen Zeitraum vom 2 Stunden,
wobei der pH-Wert nicht unter 3,0 abfiel. Es wurde eine klare Lösung erhalten.
Diese Lösung wurde anschließend mit 50 ml einer NaCl-Lösung versetzt, die
4,41 g NaCl enthielt, und nachfolgend mit Wasser auf 500 ml verdünnt.
Die so erhaltene Lösung wurde gleich dem Beispiel 1 filtriert, in eine Glasflasche
für medizinische Zwecke gefüllt und anschließend bei 121°C sterilisiert. Die so
erhaltene sterile Lösung wurde über 2 Monaten bei Raumtemperatur gelagert und
regelmäßig visuell überprüft. Nach zwei Monaten trat eine visuell feststellbare
Kristallbildung auf. Der Versuch wurde daraufhin abgebrochen.
Die Versuche und Vergleichsversuche zeigen deutlich, daß Lösungen mit einem
unterstöchiometrischen Säure/Ciprofloxacin-Verhältnis nur unter Verwendung
von Schwefelsäure erhältlich sind. Die erfindungsgemäßen Lösungen können über
einen großen Zeitraum gelagert werden, ohne daß Probleme hinsichtlich der
Stabilität auftreten. Im Gegensatz hierzu bilden Infusionslösungen des Standes der
Technik Ausfällungen. Dies zeigt insbesondere der Vergleichsversuch 3 recht
deutlich. Zur Lösung dieses Problems wurden bisher hochreine
Ciprofloxacinlösungen verwendet, wie dies in den Dokumenten EP 0 287 926 und
DE-A-19 73 023 beschrieben ist. Bei Verwendung von Schwefelsäure kann auf
derartige Vorkehrungen verzichtet werden.
Zwar sind aus medizinischer Sicht grundsätzlich Lösungen zu bevorzugen, die
einen möglichst geringen Partikelgehalt aufweisen. Aus wirtschaftlichen Gründen
muß sich jedoch die Aufreinigung in Grenzen halten. Hierbei sollte berücksichtigt
werden, daß möglicherweise bei Applikation der Infusionslösung über Schläuche
usw. ebenfalls Partikel in die Lösung gelangen können. Daher besteht kein Grund
den Partikelgehalt unter eine bestimmte, auch von wirtschaftlichen Überlegungen
getragene Anzahl zu verringern, solange sie den Grenzwerten für die visuellen und
subvisuellen Partikel, wie sie in den entsprechenden Arzneibüchern fixiert sind,
entsprechen.
Es bleibt daher festzuhalten, daß die Partikel, die u. U. für eine begrenzte
Haltbarkeit der unter Verwendung von Milchsäure oder Phosphorsäure erhaltenen
Ciprofloxacin-Lösungen verantwortlich sein könnten, bei der Verwendung von
Schwefelsäure nicht zu einer Bildung von Niederschlag oder subvisuellen
Partikeln führen.
Festzuhalten bleibt, daß die erfindungsgemäßen Lösungen stabil bleiben.
Abscheidungen, wie diese für die Milchsäurelösungen in EP-A-0 287 926 als
Polykondensationsprodukte beschrieben sind, werden offensichtlich nicht
gebildet. Anstrengungen, wie diese in EP 0 287 926 oder DE-A-19 73 023
beschrieben sind, um stabile Lösungen zu erhalten, sind dementsprechend nicht
notwendig. Dieses unerwartete Ergebnis ermöglicht eine preisgünstige
Herstellungsmethode von langfristig haltbaren Ciprofloxacin-Lösungen.
Claims (15)
1. Lagerstabile Infusionslösungen der 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-
oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure (Ciprofloxacin), enthaltend
0,015 bis 0,5 g des Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung und
Schwefelsäure in einer zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der
Lösung ausreichenden Menge von weniger als 0,9 Mol pro 1 Mol Wirkstoff.
2. Infusionslösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Gesamtgehalt an Schwefelsäure geringer als 0,8 Mol bezogen auf 1 Mol
Wirkstoff ist.
3. Infusionslösungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Gesamtgehalt an Schwefelsäure kleiner als 0,6 Mol pro 1 Mol Wirkstoff ist.
4. Infusionslösungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als zusätzliche Säure einen Mono- oder Diester der
Orthophosphorsäure mit Glycerin oder einem höherwertigen physiologisch
verträglichen Zucker wie Glucose, Saccharose, Fructose oder Zuckeralkohol
wie Sorbit, Mannit oder Xylit aufweist, wobei der Gesamtgehalt an
Schwefelsäure und zusätzlicher Säure kleiner als 1,04 Mol pro 1 Mol
Wirkstoff ist.
5. Infusionslösungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die
zusätzliche Säure Glycerin-1-phosphat, Glycerin-2-phosphat,
Glucosediphosphat und/oder Fructose-1,6-diphosphat ist.
6. Infusionslösungen gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie Komplexierungsmittel,
Antioxidantien, Isotonisierungsmittel und/oder Mittel zur Einstellung des
pH-Wertes als Formulierungshilfsmittel enthalten.
7. Infusionslösungen gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Osmolalität von 0,20 bis
0,70 Osm/kg aufweisen und Isotonisierungsmittel wie NaCl, Sorbit, Mannit,
Glucose, Saccharose, Xylit, Fructose, Glycerin oder Gemische solcher
Substanzen enthalten und/oder gegebenenfalls Substanzen, die als
Bestandteile in üblichen Infusionsträgerlösungen enthalten sind.
8. Infusionslösungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,
daß sie einen pH-Wert im Bereich von 3,0 bis 5,2, vorzugsweise im Bereich
von 3,6 bis 4,7, bevorzugt im Bereich von 3,9 bis 4,5, besonders bevorzugt
im Bereich von 4,1 bis 4,3, aufweisen.
9. Infusionslösungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß sie außer Wirkstoff, Wasser und sonstigen
Formulierungshilfsmitteln eine derartige Menge Kochsalz oder andere zur
Isotonisierung übliche Hilfsstoffe enthalten, daß eine mit der
Gewebeflüssigkeit des menschlichen oder tierischen Körpers isotone oder
geringfügig hypo- oder hypertone Lösung vorliegt.
10. Infusionslösungen nach einem oder mehreren der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie außer Wirkstoff, Wasser und
sonstigen Formulierungshilfsmitteln 0,96 Mol eines Gemisches von
Glycerin-1-phosphat und Glycerin-2-phosphat (bezogen auf 1 Mol
Wirkstoff) und bezogen auf 100 ml Lösung 0,6 bis 2,2 Mol NaCl enthalten.
11. Infusionslösungen nach den Ansprüchen 1 bis 10, in zur Infusion geeigneten
Dosierungseinheiten, die sowohl aus Glas oder aus dazu geeigneten
Kunststoffen hergestellt sein können, mit entnehmbaren Inhalten von 40 bis
600 ml, vorzugsweise von 50 bis 120 ml.
12. Verfahren zur Herstellung von Infusionslösungen gemäß den Ansprüchen 1
bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine geeignete Menge des
Wirkstoffs, gegebenenfalls in Form eines Salzes wie Alkali oder
Erdalkalisalzes oder Additionssalzes, eines Hydrates oder eines Hydrates
des Salzes oder in Form von Mischungen dieser Salze beziehungsweise
Hydrate, mit einer Menge Schwefelsäure und gegebenenfalls eines
physiologisch verträglichen Monoesters oder Diesters der
Orthophosphorsäure oder eines Gemisches mehrerer physiologisch
verträglicher Monoester- oder Diesterderivate der Orthophosphorsäure
versetzt, wobei die gesamte Säuremenge kleiner als 0,9 Mol pro 1 Mol
Wirkstoff ist, gegebenenfalls Formulierungshilfsmittel hinzufügt und mit
Wasser oder einer üblichen Infusionsträgerlösung derart auffüllt, daß sich
ein Konzentrationsbereich von 0,015 bis 0,5 g für den Wirkstoff einstellt,
wobei beim Einsatz eines Alkali oder Erdalkalisalzes des Wirkstoffs in den
zur Auflösung erforderlichen Säuremengen zusätzlich noch die Mengen
enthalten sind, die zur Neutralisation des Wirkstoffanions notwendig sind
und beim Einsatz von Additionssalzen ein Teil der erforderlichen
Säuremengen bereits im einzusetzenden Wirkstoffsalz enthalten ist.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man mit
(physiologisch) verträglichen Puffersystemen den pH-Wert der
Fusionslösung auf 3,0 bis 5,2 einstellt.
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß die
Herstellung der Infusionslösungen durch Erwärmen erfolgt.
15. Verwendung von Infusionslösungen und/oder sonstigen
Darreichungsformen, die vor der Applikation in die Infusionslösungen nach
den Ansprüchen 1 bis 11 überführt werden, zur Herstellung von zur Infusion
geeigneten Dosierungseinheiten mit entnehmbaren Inhalten von 40 bis
600 ml.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10018783A DE10018783A1 (de) | 2000-04-15 | 2000-04-15 | Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt |
PCT/EP2001/004163 WO2001078732A1 (de) | 2000-04-15 | 2001-04-11 | Lagerstabile infusionslösung des ciprofloxacins |
AU2001273941A AU2001273941A1 (en) | 2000-04-15 | 2001-04-11 | Ciprofloxacin infusion solutions having a good storage stability |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10018783A DE10018783A1 (de) | 2000-04-15 | 2000-04-15 | Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE10018783A1 true DE10018783A1 (de) | 2001-10-25 |
Family
ID=7638903
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE10018783A Ceased DE10018783A1 (de) | 2000-04-15 | 2000-04-15 | Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
AU (1) | AU2001273941A1 (de) |
DE (1) | DE10018783A1 (de) |
WO (1) | WO2001078732A1 (de) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10048510A1 (de) * | 2000-09-29 | 2002-05-16 | Fresenius Kabi De Gmbh | Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt |
US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004005186B3 (de) * | 2004-02-02 | 2005-10-13 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Ciprofloxacin |
DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004033670A1 (de) | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
US20060074088A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
US7759485B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
US20060035903A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
US7728134B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
EP1630163A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004058337A1 (de) | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
US7439358B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
WO2009019205A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
WO2015011236A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of myelodysplastic syndrome |
US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0219784A2 (de) * | 1985-10-24 | 1987-04-29 | Bayer Ag | Infusionslösungen der 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolon-3-carbonsäure |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1990001933A1 (en) * | 1988-08-26 | 1990-03-08 | Alcon Laboratories, Inc. | Combination of quinolone antibiotics and steroids for topical ophthalmic use |
-
2000
- 2000-04-15 DE DE10018783A patent/DE10018783A1/de not_active Ceased
-
2001
- 2001-04-11 AU AU2001273941A patent/AU2001273941A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-11 WO PCT/EP2001/004163 patent/WO2001078732A1/de active Application Filing
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0219784A2 (de) * | 1985-10-24 | 1987-04-29 | Bayer Ag | Infusionslösungen der 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolon-3-carbonsäure |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2001273941A1 (en) | 2001-10-30 |
WO2001078732A1 (de) | 2001-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1206281B1 (de) | Formulierung enthaltend moxifloxacin und natriumchlorid | |
DE10018783A1 (de) | Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt | |
DE3240177C2 (de) | ||
DE3303860C2 (de) | ||
DE1617576C3 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Injektionspräparates auf Basis einer wäßrigen Lösung eines Oxytetracyclin-Magnesium-Komplexes | |
DE602005002495T2 (de) | Injizierbare Formulierung mit Natriumdiclofenac, Beta-Cyclodextrin und einem Polysorbat | |
DE60025627T2 (de) | Pharmazeutische lösung von levosimendan | |
DE3333719A1 (de) | Loesungen milchsaurer salze von piperazinylchinolon- und piperazinyl-azachinoloncarbonsaeuren | |
EP1255557B1 (de) | Stabile, nasal, oral oder sublingual anwendbare pharmazeutische zubereitung enthaltend desmopressin | |
EP1206244B1 (de) | Wässrige arzneimittelformulierung von moxifloxacin oder salzen davon | |
EP2854765B1 (de) | Pharmazeutische pemetrexed-lösung | |
DE4139017A1 (de) | Waessrige piroxicam-loesungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0806955A1 (de) | Enrofloxacin-injektions- oder infusionslösungen | |
DE10048510A1 (de) | Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt | |
DE3000743A1 (de) | Arzneipraeparat auf der basis eines salzes der acetylsalicylsaeure und einer basischen aminosaeure und verfahren zu seiner herstellung | |
EP0435826A1 (de) | Intravenöse Lösungen für Status Epilepticus | |
DE60101979T2 (de) | Lösung enthaltend N-[O-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl]glyzin Mononatriumsalz Tetrahydrat und diese Lösung enthaltendes Arzneimittel | |
DE10018781A1 (de) | Infusionslösungen des Ciprofloxacins mit verbesserter Lagerfähigkeit | |
DE2546474A1 (de) | Injizierbares pharmazeutisches thyroxinpraeparat und verfahren zu dessen herstellung | |
DE2723936A1 (de) | Ophthalmische loesung fuer die glaucom-behandlung | |
DE2461570C3 (de) | Arzneimittel für die Behandlung bakterieller Infektionen der Augen und/oder der Ohren und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0656777B1 (de) | Spritzfertige azosemid-injektionslösungen | |
DE2633943A1 (de) | Oral oder parenteral zu verabreichende loesung eines oxazepins | |
DE1668562C3 (de) | Cergluconat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Präparate | |
AT241028B (de) | Verfahren zur Herstellung eines eisenhaltigen Präparats für intramuskuläre Injektion |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
8131 | Rejection |